Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du tocilizumab est caractérisée par une élimination non linéaire combinant une clairance linéaire et l'élimination par cinétique de Michaelis-Menten. La partie non linéaire de l'élimination du tocilizumab entraîne une augmentation de l'exposition proportionnellement plus importante que la dose. Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. La clairance totale étant dépendante des concentrations sériques de tocilizumab, la demi-vie du tocilizumab est également dépendante des concentrations de tocilizumab et varie selon le niveau de concentration sérique. À ce jour, les analyses pharmacocinétiques de population n'ont pas montré de relation entre la clairance apparente et la présence d'anticorps anti-tocilizumab dans les populations de patients testées jusqu'à présent.
Polyarthrite rhumatoïde
Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les volontaires sains et chez les patients atteints de PR suggèrent que la pharmacocinétique est similaire dans les deux groupes.
Le tableau ci-dessous montre les prédictions du modèle pour les paramètres pharmacocinétiques secondaires pour chacun des deux schémas posologiques autorisés. Le modèle pharmacocinétique de population (popPC) a été développé à partir d'un ensemble de données d'analyse, composé des données de 1793 patients traités par voie i.v. dans les études WA17822, WA17824, WA18062 et WA18063 et des données de 1759 patients traités par voie i.v. et s.c. dans les études WA22762 et NA25220. Le tableau contient également des indications sur la Cmoyenne, car la concentration moyenne durant la période de traitement décrit mieux l'exposition comparative que la valeur intégrale ou l'ASCτ en cas de schémas posologiques comportant des intervalles différents.
Tableau 2: Paramètres PC calculés (valeur moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. en cas de PR

                                       i.v.
Paramètre PC du TCZ            4 mg/kg q4w  8 mg/kg q4w
Cmax (µg/ml)                   83,8 ± 23,1  182 ± 50,4
Cmin (µg/ml)                   0,5 ± 1,5    15,9 ± 13,1
Cmoyenne (µg/ml)               17,8 ± 6,1   56,6 ± 19,3
Accumulation Cmax              1,01         1,09
Accumulation Cmin              2,62         2,47
Accumulation Cmoyenne ou ASCτ  1,09         1,32

* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v.
Une demi-vie terminale d'environ 21,5 jours a été déduite des estimations des paramètres de population, lorsque la clairance totale du tocilizumab est dominée par la clairance linéaire à des concentrations sériques élevées.
Tandis qu'aux doses comprises entre 4 et 8 mg/kg administrées par voie i.v. toutes les 4 semaines, la concentration maximale (Cmax) augmentait de manière proportionnelle à la dose, l'augmentation de la concentration moyenne (Cmoyenne) et de la concentration minimale (Cmin) était plus que proportionnelle à la dose. À l'état d'équilibre, la Cmoyenne et la Cmin étaient respectivement 3,2 et 32 fois plus élevées après l'administration de 8 mg/kg qu'après l'administration de 4 mg/kg [74,88].
Les taux d'accumulation pour l'ASC et la Cmax sont faibles après plusieurs doses de 4 et 8 mg/kg administrées toutes les 4 semaines, mais ils sont plus élevés pour la Cmin (2,62 et 2,47).
En ce qui concerne la Cmax, plus de 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. En ce qui concerne l'ASCτ et la Cmoyenne, 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la première perfusion i.v. de 4 mg/kg et après la troisième perfusion i.v. de 8 mg/kg. En ce qui concerne la Cmin, environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre étaient atteints après la quatrième perfusion i.v.
Lors de l'analyse pharmacocinétique de population, le poids corporel a été identifié comme covariable significative influençant la pharmacocinétique du tocilizumab. Après administration intraveineuse, les personnes dont le poids corporel est ≥100 kg devraient donc présenter des concentrations moyennes à l'état d'équilibre (sur la base de mg/kg) supérieures aux valeurs moyennes de la population de patients. Il convient donc de ne pas administrer de doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion aux patients dont le poids est ≥100 kg (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Absorption
Non applicable.
Distribution
Chez les patients adultes atteints de PR, le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 6,4 l, de 4,01 l chez les patients AJIs et de 4,08 l chez les patients AJIp.
Métabolisme
Aucune information.
Élimination
La clairance dépend de la concentration et est composée d'une partie linéaire et non linéaire. La clairance non linéaire est saturée à des concentrations >50 µg/ml et c'est essentiellement la clairance linéaire qui détermine la clairance. La clairance linéaire estimée est de 12,5 ml/h chez les patients adultes avec PR et respectivement de 5,7 ml/h et 5,8 ml/h chez les patients pédiatriques avec AJIs et AJIp.
La clairance totale dépendant des concentrations sériques de tocilizumab, la t½ du tocilizumab dépend également de la concentration et ne peut être calculée que pour une concentration sérique donnée.
Chez les patients adultes avec PR, la t½ à l'état d'équilibre apparente du tocilizumab administré par voie intraveineuse est de 13 jours pour 8 mg/kg toutes les 4 semaines.
À l'état d'équilibre, pendant un intervalle entre les doses, la demi-vie efficace du tocilizumab administré par voie i.v. atteint jusqu'à 17 jours chez les enfants atteints d'AJIp et jusqu'à 23 jours chez les enfants atteints d'AJIs, dans les deux catégories de poids corporel (8 mg/kg pour un poids corporel ≥30 kg et 10 mg/kg pour un poids corporel inférieur à 30 kg).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tocilizumab n'a pas été étudiée chez les patients avec insuffisance rénale. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, la majorité des patients inclus dans les études portant sur la PR avaient une fonction rénale normale ou des troubles légers de la fonction rénale. Des troubles légers de la fonction rénale (clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault) n'ont pas eu d'incidence sur la pharmacocinétique du tocilizumab.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles légers à modérés de la fonction rénale.
Enfants et adolescents atteints d'AJIs
La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population d'une banque de données issues de 140 patients atteints d'arthrite juvénile systémique ayant été traités soit par 8 mg/kg (patients avec un poids corporel ≥30 kg) soit par 12 mg/kg (patients avec un poids corporel inférieur à 30 kg) administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines ou par voie sous-cutanée.
Tableau 3: Paramètres PC calculés (moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. en cas d'AJIs

                                                   i.v.
Paramètres PC du TCZ                       8 mg/kg q2w≥30 kg  12 mg/kg q2wmoins de 30 kg
Cmax (µg/ml)                               256 ± 60,8         274 ± 63,8
Cmin (µg/ml)                               69,7 ± 29,1        68,4 ± 30,0
Cmoyenne (µg/ml)                           119 ± 36,0         123 ± 36,0
Accumulation pour la Cmax                  1,42               1,37
Accumulation pour la Cmin                  3,20               3,41
Accumulation pour la Cmoyenne ou l'ASCτ *  2,01               1,95

* τ = 2 semaines pour le schéma i.v.
Sous traitement i.v. tant 12 mg/kg que 8 mg/kg q2w, environ 90% de l'état d'équilibre étaient atteints à la semaine 8.
Les principaux critères d'évaluation de la pharmacocinétique (Cmax, Cmin et ASC2semaines) du TCZ à l'état d'équilibre dans cette étude se situaient dans les fourchettes de valeurs mesurées au cours de l'étude WA18221 chez des patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans, d'un poids corporel <30 kg et traités selon le même schéma posologique de tocilizumab (12 mg/kg par voie i.v. toutes les 2 semaines).
Enfants et adolescents atteints d'AJIp
Les propriétés pharmacocinétiques du tocilizumab chez les patients atteints d'AJIp ont été déterminées à l'aide d'une analyse pharmacocinétique de population regroupant 237 patients traités par 8 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel ≥30 kg) ou par 10 mg/kg par voie i.v. toutes les 4 semaines (patients d'un poids corporel inférieur à 30 kg) ou par voie sous-cutanée.
Tableau 4: Paramètres PC calculés (moyenne ± écart-type) à l'état d'équilibre après administration i.v. en cas d'AJIp

                                              i.v.
Paramètres PC du TCZ                  8 mg/kg toutes les 4        10 mg/kg toutes les 4
                                      semaines≥30 kg              semainesmoins de 30 kg
Cmax (µg/ml)                          183 ± 42,3                  168 ± 24,8
Cmin (µg/ml)                          6,55 ± 7,93                 1,47 ± 2,44
Cmoyenne (µg/ml)                      42,2 ± 13,4                 31,6 ± 7,84
Rapport d'accumulation pour la Cmax   1,04                        1,01
Rapport d'accumulation pour la Cmin   2,22                        1,43
Rapport d'accumulation pour la        1,16                        1,05
Cmoyenne ou ASCτ *                                                

* τ = 4 semaines lors de l'administration i.v.