Propriétés/EffetsCode ATC
J07BB02
Classe pharmacothérapeutique: Vaccins, vaccin grippal
Mécanisme d’action
Celldemic confère une immunisation active contre la souche du virus grippal contenue dans le vaccin. Celldemic induit une réponse humorale contre les hémagglutinines des virus grippaux A de soustype H5. Les anticorps neutralisent les virus grippaux. Il n’a pas été établi de corrélation entre des niveaux spécifiques des titres d’anticorps mesurés par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) après la vaccination avec le vaccin grippal inactivé et la protection contre la grippe, mais les titres d’anticorps IH ont été utilisés comme mesure de l’efficacité du vaccin. Les anticorps contre un type ou sous-type du virus grippal confèrent une protection limitée, ou ne protègent pas, contre un autre type ou sous-type. En outre, les anticorps dirigés contre un variant antigénique du virus grippal pourraient ne pas protéger contre un nouveau variant antigénique du même type ou sous-type. Celldemic contient l’adjuvant MF59C.1 (MF59) qui peut renforcer et étendre la réponse immunitaire spécifique à l’antigène ou prolonger la durée de la réponse immunitaire.
Pharmacodynamique
Voir mécanisme d’action.
Efficacité clinique
Adultes
L’étude V89_18 est une étude de phase III multicentrique, randomisée, contrôlée, en aveugle pour l’investigateur, menée aux États-Unis chez des adultes âgés de 18 ans et plus qui ont reçu soit le vaccin H5N1c avec adjuvant soit un placebo (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/m [0,9%]) à 21 jours d’intervalle. Au total, 2988 sujets (18 à <65 ans, N = 1488; ≥65 ans, N = 1500) inclus dans la population per protocole ont reçu les deux doses du vaccin H5N1c avec adjuvant (N = 2249) ou le placebo (N = 739). Les titres d’anticorps contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) mesurés par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ont été déterminés dans des échantillons de sérum prélevés 21 jours après l’administration de la seconde dose.
Les titres d’anticorps IH ont été évalués selon des critères prédéfinis pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion (définie comme une augmentation d’un titre IH <1:10 avant la vaccination à un titre ≥1:40 après la vaccination, ou comme une multiplication par au moins un facteur 4 du titre IH ≥1:10 avant la vaccination) et pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40. Les pourcentages de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥1:40 ont été analysés par tranche d’âge (18 à moins de 65 ans et 65 ans et plus). Pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion, les critères de succès imposaient que la limite inférieure de l’intervalle de confiance (IC) à 95% bilatéral soit ≥40% chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et ≥30% chez ceux âgés de 65 ans et plus. Pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH >1:40, la limite inférieure cible de l’IC à 95% bilatéral devait être ≥70% chez les sujets âgés de ≥18 à moins de 65 ans et ≥60% chez ceux âgés de 65 ans et plus.
Chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus, les critères prédéfinis pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion et pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40 étaient atteints 21 jours après l’administration de la seconde dose (tableau 5). Des résultats d’immunogénicité comparables ont été observés dans l’étude V89_04 menée chez des adultes âgés de 18 à moins de 65 ans et dans l’étude V89_13 menée chez des adultes âgés de 65 ans et plus.
Tableau 5: Taux de séroconversion, pourcentages de sujets ayant un titre IH ≥1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant ou du placebo (21 jours après l’administration de deux doses) (population PPSa – étude V89_18)
Adultes âgés de 18 Adultes à partir de
à moins de 65 ans 65 ans
H5N1c avec adjuvant Placebo (N = 349) H5N1c avec adjuvant Placebo (N = 351)
(N = 1076) (N = 1080)
Séroconversionb 79,9% 0,3% 54,0% 1,7%
(IC à 95%) (77,4; 82,3) (0,0; 1,6) (51,0; 57,0) (0,6; 3,7)
Titre IH ≥ 1:40 95,0% 8,5% 85,7% 20,8%
(IC à 95%) (93,4; 96,2) (5,9; 12,1) (83,3; 87,9) (16,6; 25,8)
RMG au jour 43 par 12,7 (11,9; 13,5) 0,8 (0,7; 0,9) 4,9 (4,6; 5,2) 0,8 (0,8; 0,9)
rapport aujour 1c
(IC à 95%)
a Population PPS: population per protocole; sujets ayant reçu deux doses du vaccin H5N1c avec adjuvant conformément au protocole de l’étude.
b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH <1:10 avant la vaccination à un titre ≥1:40 après la vaccination, ou comme une multiplication par au moins un facteur 4 d’un titre IH ≥1:10 avant la vaccination.
c Ratio des moyennes géométriques des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.
Les chiffres en gras indiquent que le critère prédéfini, c’est-à-dire une limite inférieure de l’IC à 95% bilatéral ≥40% pour la séroconversion et, pour le pourcentage de sujets ayant un titre d’anticorps IH ≥1:40, une limite inférieure de l’IC à 95% bilatéral ≥70% chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et ≥60% chez les sujets âgés de 65 ans et plus, a été atteint.
Le test de microneutralisation (MN) a été utilisé dans l’étude V89_18 pour mesurer la réponse immunologique contre la souche homologue dans un sous-groupe de 76 adultes âgés de 18 à moins de 65 ans. Selon le test MN, une multiplication des titres par au moins un facteur 4 au jour 43 par rapport aux titres prévaccinaux a été obtenue chez 90% des sujets, avec une augmentation de 24 fois des RMG au jour 43 par rapport au jour 1.
Une diminution des titres d’anticorps a été observée 6 mois après la primovaccination, avec des RMG de 1,53 [IC à 95%: 1,44; 1,61] chez les adultes âgés de 18 à moins de 65 ans et de 0,97 [IC à 95%: 0,91; 1,02] chez les adultes âgés de 65 ans et plus. Des RMG légèrement plus élevés, mais globalement comparables, ont été observés au 12e mois dans les études de phase II V89_04 (RMG de 1,95 [IC à 95%: 1,73; 2,19] chez les adultes âgés de 18 à moins de 65 ans) et V89_13 (RMG de 1,97 [IC à 97,5%: 1,76; 2,2] chez les adultes âgés de 65 ans et plus).
Il n’existe pas de données au-delà du 12e mois.
Données de réactivité croisée chez les adultes
Réponse immunitaire croisée induite par la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (clade 2.2.1)
Dans les études de phase II V89_04 et V89_13, les réponses immunitaires contre cinq souches hétérologues du virus H5N1, A/Anhui/1/2005 (clade 2.3.4), A/Egypt/N03072/2010 (clade 2.2.1), A/Hubei/1/2010 (clade 2.3.2), A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1.3) et A/Vietnam/1203/2004 (clade 1), ont été évaluées trois semaines après l’administration de la seconde dose. Au jour 43 par rapport au jour 1, les moyennes géométriques des titres (RMG) d’anticorps IH ont augmenté de 2 à 7,3 fois chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans (étude V89_04) et de 1,5 à 4,8 fois chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V89_13). Au jour 43, les pourcentages de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥1:40 étaient de 28% à 64% chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et de 17% à 57% chez les sujets âgés de 65 ans et plus. Le tableau 6 présente les données de réponses immunitaires contre les souches hétérologues du virus H5N1.
Tableau 6. Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant (21 jours après l’administration de deux doses) contre des souches hétérologues du virus H5N1 chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et de 65 ans et plus (population FASa – études V89_04 et V89_13)
Adultes âgés de 18
à moins de 65 ans
(V89_04) N = 69
A/Anhui/ 1/2005 A/Egypt/ N03072/2010 A/Hubei/ 1/2010 A/Indonesia/ 5/2005 A/Vietnam/ 1203/2004
Taux de séroconversi 28% (16; 41) 55% (41; 69) 55% (41; 69) 35% (22; 49) 52% (38; 66)
onb (IC à 97,5%)
Titre IH ≥ 1:40 (IC 28% (16; 41) 58% (44; 71) 64% (50; 76) 35% (22; 49) 54% (40; 67)
à 95%)
RMG au jour 43 par 2,1 (1,3; 3,4) 6,5 (3,6; 12) 7,3 (4,0; 13) 3,1 (1,8; 5,4) 7,0 (3,8; 13)
apport au jour 1c
(IC à 95%)
Adultes âgés de 65
ans et plus (étude
V89_13) N = 35
Taux de séroconversi 17% (6; 36) 43% (24; 63) 46% (27; 66) 26% (11; 46) 43% (24; 63)
onb (IC à 95%)
Titre IH ≥ 1:40 (IC 17% (6; 36) 49% (29; 68) 57% (37; 76) 26% (11; 46) 51% (32; 71)
à 95%)
RMG au jour 43par 1,5 (0,9; 2,6) 3,6 (1,6; 8,2) 4,8 (2,3; 10) 2,1 (1,1; 3,8) 4,3 (2,0; 9,2)
rapport aujour 1c
(IC à 95%)
a Population FAS: population complète d’analyse: sujets ayant reçu au moins une dose du vaccin à l’étude et pour lesquels des données d’immunogénicité au jour 1 et au jour 43 étaient disponibles.
b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH <1:10 avant la vaccination à un titre ≥1:40 après la vaccination, ou comme une multiplication par au moins un facteur 4 d’un titre IH ≥1:10 avant la vaccination.
c Ratio des moyennes géométriques des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.
Selon le test de microneutralisation (MN) contre les cinq souches hétérologues, une multiplication des titres par au moins un facteur 4 au jour 43 par rapport aux titres prévaccinaux a été obtenue chez 32% à 88% des sujets âgés de 18 à moins de 65 ans et chez 26% à 74% des sujets âgés de 65 ans et plus. Au jour 43 par rapport au jour 1, les RMG au test MN étaient augmentées de 4,8 à 34 fois chez les sujets âgés de 18 à moins de 65 ans (étude V89_04) et de 3,7 à 12 fois chez les sujets âgés de 65 ans et plus (étude V89_13).
Réponse immunitaire après une vaccination de rappel hétérologue avec le vaccin H5N6c avec adjuvant
L’immunogénicité d’une vaccination de rappel avec le vaccin H5N6c avec adjuvant chez les adultes à partir de 18 ans a été examinée dans l’étude V89_18E1. Dans cette étude multicentrique, randomisée, en aveugle pour l’investigateur, des sujets adultes qui avaient reçu deux doses du vaccin Celldemic avec adjuvant environ six ans auparavant dans l’étude V89_18 ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit deux doses du vaccin H5N6c contenant 7,5 µg d’HA du virus de la souche A/Guangdong/18SF020/2018 (H5N6, clade 2.3.4.4h) et l’adjuvant MF59 à trois semaines d’intervalle, soit une dose du vaccin H5N6c avec adjuvant le jour 1 et un placebo (solution de NaCl à 0,9%) le jour 22. Les sujets qui n’avaient pas encore reçu le vaccin Celldemic avec adjuvant étaient considérés comme n’étant pas primo-vaccinés. Les titres d’anticorps contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (clade 2.2.1) mesurés par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH) ont été déterminés dans des échantillons de sérum prélevés 21 jours après l’administration de la seconde dose. Les titres IH au jour 43 montrent chez les sujets primo-vaccinés qui ont reçu deux doses du vaccin H5N6c avec adjuvant (groupe 1) ou une dose de vaccin H5N6c avec adjuvant et une dose de placebo avec une solution de NaCl (groupe 2), un facteur d’augmentation de 30,8 à 31,7 par rapport au titre du jour 1. Chez les sujets non primo-vaccinés, le facteur d’augmentation était de 2,1. Le pourcentage de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥1:40 au jour 43 était de 89,6% à 93,1% chez les sujets primo-vaccinés (groupe 1 et 2) et de 13,4% à 20,0% chez les sujets non primo-vaccinés. Le tableau 7 montre les données des réponses immunitaires contre la souche hétérologue H5N1 par groupe.
Tableau 7. Taux de séroconversion, pourcentages de sujets ayant un titre IH ≥1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) contre le vaccin H5N1 hétérologue après la vaccination de rappel avec le vaccin H5N6c avec adjuvant (21 jours après le second vaccin) chez les adultes à partir de 18 ans (PPSa – étude V89_18E1)
Groupe 1 (primovaccinatio Groupe 2 (primovaccinat Groupe 3 (sans primovaccin
n H5N1: H5N6c avec ion H5N1: H5N6c avec ation H5N6c avec adjuvant
adjuvant – H5N6c avec adjuvant – placebo) – H5N6c avec adjuvant)
adjuvant) (N=74) (N=69) (N=95)
Séroconversionb (IC 89,6% (79,7; 95,7) 90,2% (79,8; 96,3) 13,4% (6,9; 22,7)
à 95%)
Titre IH ≥1:40 (IC 93,1% (84,5; 97,7) 90,9% (81,3; 96,6) 20,0% (12,1; 30,1)
à 95%)
RMG au jour 43par 30,8 (23,1; 41,0) 31,7 (23,4; 43,0) 2,1 (1,6; 2,8)
rapport aujour 1c
(IC à 95%)
a Population PPS: population per protocole, sujets ayant reçu deux doses du vaccin H5N6c avec adjuvant conformément au protocole de l’étude.
b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH <1:10 avant la vaccination à un titre ≥1:40 après la vaccination, ou comme une multiplication par au moins un facteur 4 d’un titre IH ≥1:10 avant la vaccination.
c Moyenne géométrique des titres (RMG): moyenne géométrique des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.
Dans le test de microneutralisation (MN), 98,6% des sujets du groupe 1, 95,7% des sujets du groupe 2 et 11,8% des sujets du groupe 3 ont atteint une séroconversion contre la souche H5N1 hétérologue au jour 43. La moyenne géométrique des titres (RMG) était de 51,7 dans le groupe 1, de 50,5 dans le groupe 2 et de 1,7 dans le groupe 3.
Population pédiatrique (6 mois à moins de 18 ans)
Les données d’immunogénicité pour le vaccin H5N1c avec adjuvant chez les enfants âgés de 6 mois à <18 ans ont été évaluées dans l’étude V89_11. L’étude multicentrique, randomisée, contrôlée, en aveugle pour l’investigateur, a été réalisée chez des enfants et des adolescents âgés de 6 mois à moins de 18 ans. Les sujets ont reçu deux doses de 0,5 ml contenant 7,5 µg d’HA du virus H5N1 et l’adjuvant MF59, à 21 jours d’intervalle.
Au total, 289 sujets inclus dans la population complète d’analyse ont reçu la dose de 7,5 µg. Les sujets étaient répartis en trois groupes d’âge: 6 mois à moins de 36 mois (N = 92), 3 ans à moins de 9 ans (N = 95) et 9 ans à moins de 18 ans (N = 102); 55% des sujets étaient de sexe masculin; 72% étaient asiatiques, 23% étaient blancs, 3% étaient noirs ou afro-américains. Dans les trois groupes d’âge (6 à <36 mois, 3 à <9 ans et 9 à <18 ans), les titres d’anticorps IH contre la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (H5N1) ont été mesurés dans des échantillons de sérum prélevés 21 jours après l’administration de la seconde dose.
Les pourcentages de sujets présentant une séroconversion et ayant un titre IH ≥1:40 après la vaccination ont été évalués selon des critères prédéfinis. Les critères de succès pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion imposaient que la limite inférieure de l’IC à 97,5% bilatéral soit ≥40% et, pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40, la limite inférieure de l’IC à 97,5% bilatéral devait être ≥70% pour les trois groupes d’âge. Dans les trois groupes d’âge (6 à <36 mois, 3 à <9 ans et 9 à <18 ans), les critères prédéfinis pour le pourcentage de sujets présentant une séroconversion et pour le pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40 étaient atteints 21 jours après l’administration de la seconde dose. Les données concernant la dose recommandée figurent dans le tableau 8.
Tableau 8. Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant dans l’étude V89_11 (population FASa)
Formulation: 7,5 µg
HA / 100% MF59
Population complète Sous-groupes d’âge
6 mois à <18 ans 6 à <36 mois 3 à <9 ans 9 à <18 ans
96% 99% 98% 92%
Séroconversionb (93-98) (94; 100) (92; 100) (85; 97)
(IC à 97,5%)c
N = 279 N = 84 N = 93 N = 102
96% 98% 98% 92%
Titre IH ≥1:40 (92-98) (92; 100) (93; 100) (85; 97)
(IC à 97,5%)c
N = 287 N = 91 N = 94 N = 102
RMG au jour 43par 262 (190-361) N = 302 (192-476) N = 84 249 (153-404) N = 93 186 (105-328) N =
rapport aujour 1d 279 102
(IC à 97,5%)c
a Population FAS: population complète d’analyse: sujets ayant reçu au moins une dose de 7,5 µg du vaccin H5N1c avec adjuvant et pour lesquels des données d’immunogénicité au jour 1 et au jour 43 étaient disponibles.
b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH <1:10 avant la vaccination à un titre
≥1:40 après la vaccination, ou comme une multiplication par au moins un facteur 4 d’un titre IH ≥1:10 avant la vaccination.
c IC à 95% pour les sous-groupes d’âge
c Ratio des moyennes géométriques des titres IH au jour 43 par rapport au jour 1.
Les chiffres en gras indiquent que le critère prédéfini, c’est-à-dire une limite inférieure de l’IC à 97,5% bilatéral ≥40% pour la séroconversion et, pour le pourcentage de sujets ayant un titre d’anticorps IH ≥1:40, une limite inférieure de l’IC à 97,5% bilatéral ≥70%.
La réaction immunologique contre la souche homologue (A/turkey/Turkey/1/2005) chez les sujets âgés de 6 à <18 ans (N = 69) qui ont reçu une dose de 7,5 µg dans l’étude V89_11 a été déterminée à l’aide du test MN. Le test MN a montré que 100% des sujets avaient obtenu un facteur d’augmentation d’au moins 4 du titre par rapport à la valeur initiale au jour 43 et qu’un facteur d’augmentation de 257 des RMG avait été atteint au jour 43 par rapport au jour 1.
Une diminution des titres d’anticorps a été observée 12 mois après la primovaccination (RMG après la dose de 7,5 µg: 12 [IC à 97,5%: 8,76; 17]), mais les RMG étaient encore plus élevées que pour la population des adultes. Il n’existe pas de données au-delà du 12e mois.
Données de réactivité croisée dans la population pédiatrique âgée de 6 mois à moins de 18 ans
Réponse immunitaire croisée induite par la souche A/turkey/Turkey/1/2005 (clade 2.2.1)
Chez les sujets âgés de 6 mois à <18 ans (Étude V89_11), les réponses immunitaires contre cinq souches hétérologues du virus H5N1 ont été évaluées trois semaines après le second vaccin: A/Anhui/1/2005 (clade 2.3.4), A/Egypt/N03072/2010 (clade 2.2.1), A/Hubei/1/2010 (clade 2.3.2), A/Indonesia/5/2005 (clade 2.1.3) et A/Vietnam/1203/2004 (clade 1), ont été évaluées trois semaines après l’administration de la seconde dose. Les moyennes géométriques des titres (RMG) d’anticorps IH au jour 43 ont augmenté de 8 à 40 fois par rapport au jour 1. Au jour 43, les pourcentages de sujets présentant une séroconversion ou ayant un titre IH ≥1:40 étaient de 32% à 72% chez les sujets âgés de 6 mois à <18 ans. Le tableau 9 présente les données de réponses immunitaires contre les souches hétérologues du virus H5N1.
Tableau 9. Taux de séroconversion, pourcentage de sujets ayant un titre IH ≥1:40 et ratios des moyennes géométriques des titres (RMG) après l’administration du vaccin H5N1c avec adjuvant (21 jours après l’administration de deux doses) contre des souches hétérologues du virus H5N1 chez les sujets âgés de 6 mois à moins de 18 ans (population FASa – étude V89_11)
Population pédiatriq
ue (6 mois à moins
de 18 ans) (V89_11)
N = 69
A/Anhui/ 1/2005 A/Egypt/ N03072/2010 A/Hubei/ 1/2010 A/Indonesia/ 5/2005 A/Vietnam/ 1203/2004
Séroconversionb 32% 72% 54% 36% 54%
(IC à 97,5%) (20, 46) (59, 84) (40, 67) (24, 50) (40, 68)
Titre IH ≥1:40 32% 72% 54% 36% 54%
(IC à 97,5%) (20, 46) (59, 84) (40, 67) (24, 50) (40, 68)
RMG au jour 43par 8,4 40 34 11 23
rapport aujour 1c
(IC à 97,5%) (4,0; 17) (15; 109) (11; 105) (4,9; 25) (8,5; 60)
a Population FAS: population complète d’analyse: sujets ayant reçu au moins une dose du vaccin à l’étude et pour lesquels des données d’immunogénicité au jour 1 et au jour 43 étaient disponibles.
b La séroconversion est définie comme une augmentation d’un titre IH <1:10 avant la vaccination à un titre ≥1:40 après la vaccination, ou comme une multiplication par au moins un facteur 4 d’un titre IH ≥1:10 avant la vaccination.
c Ratio des moyennes géométriques du titre IH au jour 43 par rapport au jour 1.
Les résultats du test de microneutralisation contre les cinq souches hétérologues ont montré une multiplication des titres MN par au moins un facteur 4 au jour 43 chez un pourcentage important d’enfants et d’adolescents, allant de 83% à 100%. Au jour 43 par rapport au jour 1, les RGM déterminées au moyen du test MN au jour 43 par rapport au jour 1 étaient augmentées de 13 à 160 fois chez les sujets âgés de 6 mois à moins de 18 ans (étude V89_11).
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