Pharmacocinétique

La prégabaline à libération prolongée présente une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose de la concentration plasmatique maximale (Cmax) et de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC), de 82,5 à 660 mg/jour. En cas d’utilisation répétée, l’état d’équilibre est atteint en 72 à 96 heures environ.
Les comprimés à libération prolongée de prégabaline, administrés une fois par jour après le repas du soir, présentent une AUC équivalente et une Cmax plus faible par rapport à une dose de prégabaline comparable (tableau 4). La variabilité de la Cmax et de l’AUC pour la prégabaline à libération prolongée est inférieure ou égale à 25 %.
 
Tableau 4. Pharmacocinétique à l’état d’équilibre pour les comprimés à libération prolongée de prégabaline à la dose de 330 mg une fois par jour et de prégabaline à la dose de 150 mg deux fois par jour

                      Prégabaline sous forme de comprimés à libération          PrégabalineBID
                      prolongéeune fois par jour                                
N                     16                                                        16
Cmax,ss (ng/ml)       3851,11                                                   4066,97
Tmax,ss (h)           12,0 (5,0-14,0)                                           3,0 (1,25-4,00)
AUCtau,ss (ng h/ml)   59 501,12                                                 58 196,62

Remarque: moyenne géométrique (%CV) pour l’AUCtau,ss, la Cmax,ss, médiane (intervalle) pour le Tmax,ss
AUCtau,ss = aire sous la courbe pendant un intervalle posologique à l’état d’équilibre; BID = toutes les 12 heures; Cmax,ss = concentration maximale à l’état d’équilibre; N = nombre de participants; Tmax,ss = temps écoulé jusqu’à la concentration maximale.
Absorption
La prégabaline est absorbée par l’intestin grêle et le côlon proximal. L’absorption de la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est linéaire et proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité de la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est réduite en cas de prise à jeun. L’AUC est environ 30 à 50 % plus faible lorsque la prégabaline est prise à jeun qu’après le repas du soir.
Lorsque la prégabaline sous forme de comprimés à libération prolongée est prise après un repas du soir contenant 800 à 1000 calories (50 % de matières grasses, 20 % de protéines, 30 % de glucides), les concentrations plasmatiques médianes maximales sont atteintes après 8 heures.
Distribution
Des études précliniques ont montré que la prégabaline franchit la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline traverse le placenta chez le rat et est détectable dans le lait des rates allaitantes. Chez l’être humain, le volume de distribution apparent de la prégabaline après administration orale est d’environ 0,56 litre/kg. La prégabaline n’est pas liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
La prégabaline n’est que faiblement métabolisée chez l’être humain. Après administration d’une dose de prégabaline radiomarquée, environ 98 % de la radioactivité retrouvée dans l’urine correspondaient à de la prégabaline inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principal métabolite de la prégabaline retrouvé dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Aucun signe de racémisation de l’énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n’a été mis en évidence dans les études précliniques.
Élimination
La prégabaline est éliminée de la circulation systémique sous forme inchangée, principalement par voie rénale.
La demi-vie d’élimination moyenne de la prégabaline est de 6,3 heures chez les personnes ayant une fonction rénale normale. La clairance plasmatique et la clairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles à la clairance de la créatinine (voir "Pharmacocinétique" , Troubles de la fonction rénale).
Un ajustement de la dose de prégabaline est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou qui sont sous hémodialyse (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 1).
Cinétique pour certains groupes de patients
Linéarité/non-linéarité
Dans l’intervalle des doses journalières recommandées, la pharmacocinétique de la prégabaline est linéaire. La variabilité pharmacocinétique interindividuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20 %). La pharmacocinétique après administration de doses multiples peut être déduite des données relatives à l’administration d’une dose unique. Il n’est donc pas nécessaire de contrôler systématiquement les taux plasmatiques de prégabaline.
 
Les études cliniques ont montré que le sexe n’a aucune influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de prégabaline.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique spécifique n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, étant donné que la prégabaline ne subit pas de métabolisme prononcé et qu’elle est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine, il est peu probable que les concentrations plasmatiques de prégabaline soient modifiées de manière significative en cas d’insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La clairance de la prégabaline est directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. En outre, la prégabaline peut être éliminée efficacement par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de prégabaline sont réduites d’environ 50 %). L’élimination rénale étant la principale voie d’élimination, il est nécessaire de réduire la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale et de compléter la dose après une hémodialyse (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 1).
Patients âgés
La clairance de la prégabaline a tendance à diminuer avec l’âge. Cette diminution de la clairance de la prégabaline administrée par voie orale correspond à la diminution de la clairance de la créatinine liée à l’âge. Une réduction de la dose de prégabaline peut s’avérer nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est réduite en raison de l’âge (voir "Posologie/Mode d’emploi" , tableau 1).
 
Allaitement
La pharmacocinétique de 150 mg de prégabaline administrés toutes les 12 heures (dose journalière de 300 mg) a été étudiée chez 10 femmes qui allaitaient, au moins 12 semaines après l’accouchement. La lactation a eu une influence minime ou nulle sur la pharmacocinétique de la prégabaline. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel, les concentrations moyennes à l’état d’équilibre représentant environ 76 % des concentrations plasmatiques maternelles. L’estimation de la dose ingérée par le nourrisson provenant du lait maternel (en supposant une consommation moyenne de lait de 150 ml/kg/jour) de mères recevant 300 mg/jour ou la dose maximale de 600 mg/jour serait respectivement de 0,31 et 0,62 mg/kg/jour. Ces doses estimées correspondent à environ 7 % de la dose maternelle journalière totale rapportée en mg/kg.