CompositionPrincipes actifs
Imatinib sous forme de mésilate d’imatinib.
Excipients
Cellulose microcristalline, hypromellose, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, oxyde de fer jaune et rouge (E172), talc, dioxyde de titane (E171).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéComprimés pelliculés (sécables) à 100 mg d’imatinib.
Comprimés pelliculés à 400 mg d’imatinib.
Indications/Possibilités d’emploi-Traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) malignes non résécables et/ou métastatiques chez l’adulte.
-Traitement adjuvant chez l’adulte présentant un risque significatif de récidive après résection d’une GIST KIT (CD117) positive: les patients présentant un faible risque de récidive ne doivent pas recevoir de traitement adjuvant.
Posologie/Mode d’emploiLe traitement doit être instauré par un médecin ayant de l’expérience dans le traitement des patients atteints de maladies cancéreuses.
La dose prescrite sera prise avec un grand verre d’eau au cours d’un repas.
Pour les adultes, les doses journalières de 400 mg ou de 600 mg seront généralement administrées en prises uniques et les doses journalières de 800 mg réparties en 2 prises de 400 mg (matin et soir).
La dose recommandée d’Imatinib GIST Devatis est de 400 mg/j chez les patients adultes souffrant de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques.
Une augmentation de la dose de 400 mg/j à 600 mg/j ou à 800 mg/j peut être envisagée en l’absence d’effets indésirables, lorsque des examens appropriés ont révélé une réponse insuffisante au traitement avec 400 mg/j d’Imatinib GIST Devatis.
Le traitement par Imatinib GIST Devatis doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie.
La posologie d’Imatinib GIST Devatis recommandée pour le traitement adjuvant chez les patients adultes après la résection d’une GIST est de 400 mg/j. La durée minimale recommandée du traitement est de 36 mois. L’expérience acquise jusqu’ici porte sur 3 années de traitement.
Ajustement de la posologie du fait d’effets indésirables
En cas de survenue de réactions indésirables non hématologiques sévères (comme une rétention liquidienne sévère), le traitement par Imatinib GIST Devatis doit être interrompu jusqu’à la disparition de l’effet secondaire. Le traitement peut ensuite être repris en fonction de la sévérité initiale de la réaction.
Ajustement de la posologie en cas de toxicité hépatique sévère
En cas d’augmentation de la bilirubine >3x la norme supérieure ou des transaminases >5x la norme supérieure, le traitement par Imatinib GIST Devatis doit être interrompu jusqu’à ce que la valeur de la bilirubine s’abaisse à <1.5x la norme supérieure, ou à <2.5x la norme supérieure pour les transaminases. Le traitement par Imatinib GIST Devatis peut alors être repris à dose journalière réduite.
Chez l’adulte, la dose journalière sera diminuée de 400 mg à 300 mg, de 600 mg à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg et chez les enfants et les adolescents la dose journalière sera diminuée de 340 mg/m2 à 260 mg/m2.
Ajustement de la posologie en cas de neutropénie ou de thrombopénie
Le traitement par Imatinib GIST Devatis doit être arrêté lorsque le nombre des granulocytes neutrophiles est <1.0x109/l et/ou celui des thrombocytes <50x109/l, et ce jusqu’à ce que le nombre des granulocytes neutrophiles atteigne ≥1.5x109/l et celui des thrombocytes ≥75x109/l. Le traitement peut alors être repris à la posologie de 400 mg/j. Si des valeurs critiques réapparaissent, le traitement pourra être repris à la dose réduite de 300 mg/j après une interruption.
Patients présentant des troubles de la déglutition
Pour les patients qui ne sont pas en mesure d’avaler les comprimés pelliculés, ceux-ci peuvent être dispersés dans de l’eau non gazeuse ou dans du jus de pomme (un comprimé pelliculé de 100 mg dans env. 50 ml, un comprimé pelliculé de 400 mg dans env. 200 ml). La suspension doit être absorbée immédiatement après dissolution complète du/des comprimé/s (remuer!).
Groupes de patients particuliers
Insuffisance hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doivent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine >3x la norme supérieure), une dose faible de 100 mg/j est recommandée et en l’absence d’effets indésirables, une augmentation de la dose de 100 mg/j à 400 mg/j peut être envisagée.
Insuffisance rénale
Comme la clairance rénale de l’imatinib est négligeable, aucune diminution de la clairance du principe actif libre n’est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Les patients présentant une insuffisance rénale ou dialysés peuvent recevoir en premier lieu la dose minimale recommandée de 400 mg/j (voir "Pharmacocinétique" ). La prudence est toutefois de mise chez ces patients. La dose sera diminuée en cas d’intolérance ou augmentée en cas d’absence d’effet (voir "Mises en garde et précautions" ).
Enfants et adolescents
On ne dispose que d’une expérience très limitée chez les enfants et adolescents atteints de GIST. La sécurité et l’efficacité de l’imatinib n’ont pas été examinées dans des études cliniques pour les enfants et adolescents atteints de GIST. La détermination de la posologie chez l’enfant doit se fonder sur la surface corporelle (mg/m2). La dose quotidienne recommandée est de 340 mg/m2 (dose maximale: 600 mg). La dose calculée doit chaque fois être arrondie à la centaine de mg supérieure ou inférieure. Chez les enfants (<12 ans), il faut si possible arrondir aux 50 mg les plus proches.
Le traitement peut être administré en une dose quotidienne unique ou la dose quotidienne peut être divisée en deux prises: une le matin et une le soir.
Patients âgés
Aucune recommandation particulière n’est nécessaire concernant la posologie chez les patients âgés.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautionsPatients atteints de maladie cardiaque ou d’insuffisance rénale
Les patients atteints de maladie cardiaque, ayant des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque ou des antécédents d’insuffisance rénale doivent être surveillés attentivement. Tout patient présentant des signes de maladie cardiaque ou rénale doit être soigneusement évalué et traité.
Une réduction significative de la fraction d’éjection du ventricule gauche et la survenue d’une insuffisance cardiaque congestive ont été rapportées dans des cas isolés sous traitement par l’imatinib. Dans des expérimentations animales, l’inhibition de la kinase c-Abl a entraîné une réponse au stress des cellules myocardiques et la survenue d’une cardiomyopathie a été observée dans l’étude de cancérogénicité effectuée chez le rat. C’est pourquoi les patients présentant des facteurs de risques cardiovasculaires ou une cardiopathie manifeste doivent être soigneusement surveillés. Chez les patients âgés ou atteints de cardiopathies, la fraction d’éjection du ventricule gauche devra être déterminée avant de commencer le traitement par Imatinib GIST Devatis. Les patients présentant des signes d’insuffisance cardiaque au cours du traitement doivent faire l’objet d’un bilan approfondi et recevoir un traitement adapté à leurs symptômes cliniques.
Un traitement à long terme par imatinib peut être accompagné d’une diminution cliniquement significative de la fonction rénale. Par conséquent, la fonction rénale doit être contrôlée avant le début du traitement par Imatinib GIST Devatis et étroitement surveillée pendant le traitement. Cette surveillance doit être particulièrement attentive chez les patients présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si une insuffisance rénale est observée, un traitement adéquat doit être instauré conformément aux recommandations thérapeutiques usuelles.
Hépatotoxicité
La fonction hépatique (transaminases, bilirubine, phosphatase alcaline) doit être évaluée avant l’instauration du traitement, puis tous les mois ou en fonction de la situation clinique. Si nécessaire, on procédera à un ajustement des doses. Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique (légère, modérée ou sévère), la formule sanguine et les enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’un suivi attentif (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique.
Lors de l’association de l’imatinib avec une chimiothérapie chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL Ph+), une hépatotoxicité réversible et non réversible (grade 3 ou 4) parfois fatale a été observée.
Rétention liquidienne
Des cas de rétention liquidienne sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été rapportés chez environ 2.5% des patients traités par l’imatinib pour une leucémie myéloïde chronique (LMC Ph+) nouvellement diagnostiquée. Il est donc recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids devra faire l’objet d’un examen plus approfondi et, si nécessaire, des mesures thérapeutiques adéquates devront être prises. Chez les patients pédiatriques en particulier, une rétention liquidienne peut survenir sans œdèmes apparents.
La prudence est aussi recommandée en cas de glaucome (voir "Effets indésirables" ).
Hémorragie gastro-intestinale
Au cours des études cliniques de phase III menées avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques, des hémorragies de grade 3 ou 4 dont la localisation n’a pas été évaluée de manière plus précise ont été rapportées chez 211 patients. Pendant l’étude de phase II menée avec des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques (étude B2222), des hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées chez 8 patients (5.4%) et des hémorragies au niveau des tumeurs chez 4 patients (2.7%). Les hémorragies étaient soit intra-abdominales, soit intrahépatiques, en fonction de la localisation des tumeurs. La localisation de la tumeur pourrait aussi avoir contribué aux hémorragies gastro-intestinales survenues dans cette population de patients. Dans le cadre de l’expérience après la commercialisation, l’ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE), un cas rare d’hémorragie gastro-intestinale, a été signalé chez des patients atteints de LMC, LAL et d’autres maladies. C’est pourquoi les patients doivent être étroitement contrôlés en début de traitement et pendant le traitement par Imatinib GIST Devatis pour déceler une éventuelle symptomatologie digestive. Si nécessaire, un arrêt du traitement par Imatinib GIST Devatis doit être envisagé (voir "Effets indésirables" ).
Hypothyroïdie
Des cas cliniques d’hypothyroïdie ont été rapportés sous le traitement par l’imatinib chez des patients ayant subi une thyroïdectomie et recevant de la lévothyroxine comme traitement de substitution. Les taux de thyréostimuline (TSH) de ces patients doivent donc être étroitement surveillés.
Tests de laboratoire
Une numération sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois de traitement par Imatinib GIST Devatis, tous les 14 jours pendant le deuxième mois de traitement, puis selon les besoins par la suite (p.ex. tous les 2 à 3 mois). En cas d’apparition d’une neutropénie ou d’une thrombopénie sévère, le traitement doit être adapté (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés. Par conséquent, il est recommandé de traiter une déshydratation cliniquement significative et des taux élevés d’acide urique avant de commencer le traitement par Imatinib GIST Devatis (voir "Effets indésirables" ).
Réactivation du virus de l’hépatite B
Chez les patients qui sont porteurs chroniques du virus de l’hépatite B, on observe une réactivation de ce virus après avoir pris des inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL (ITK). Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir "Effets indésirables" ).
Les patients doivent être examinés quant à une infection par le virus de l’hépatite B avant le début d’un traitement par l’imatinib. Les patients qui sont actuellement traités par l’imatinib doivent subir un test de référence destiné à dépister une infection par le virus de l’hépatite B pour identifier les porteurs chroniques du virus. Un spécialiste des affections hépatiques et du traitement de l’hépatite B doit être consulté avant de commencer le traitement chez les patients ayant une sérologie positive pour l’hépatite B (y compris ceux ayant une maladie active). Ceci doit être réalisé également chez les patients qui ont eu pendant le traitement des résultats positifs au test de dépistage d’une infection par le virus de l’hépatite B. Les porteurs du virus de l’hépatite B ayant besoin d’un traitement par l’imatinib doivent être étroitement surveillés quant aux signes et symptômes d’une infection active par le virus de l’hépatite B pendant le traitement ainsi que pendant plusieurs mois après la fin du traitement.
Microangiopathie thrombotique
Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL (ITK) ont été associés à la microangiopathie thrombotique (MAT), entre autres dans des rapports sur des cas isolés concernant imatinib (voir "Effets indésirables" ). En cas de résultats de laboratoire ou de résultats cliniques associés à une MAT chez un patient prenant Imatinib GIST Devatis, le traitement doit être arrêté et la MAT doit faire l’objet d’un examen approfondi incluant la détermination de l’activité de l’ADAMTS13 et le dosage des anticorps anti-ADAMTS13. En cas de taux d’anticorps anti-ADAMTS13 accru en rapport avec une faible activité de l’ADAMTS13, le traitement par Imatinib GIST Devatis ne doit pas être repris.
Fertilité
Aucune étude n’a été faite chez l’homme pour étudier si la prise d’imatinib peut avoir un effet sur la fertilité masculine et sur la spermatogenèse. Les patients de sexe masculin soucieux de l’impact du traitement par Imatinib GIST Devatis sur leur fertilité doivent consulter leur médecin (voir "Données précliniques" ).
Enfants et adolescents
Des cas de retard de croissance ont été rapportés chez certains enfants et adolescents pré-pubères traités par l’imatinib. Chez les enfants, les effets à long terme causés par un traitement de longue durée par l’imatinib sur la croissance ne sont pas connus. Par conséquent, une surveillance étroite de la croissance est donc recommandée chez les enfants traités par l’imatinib (voir "Effets indésirables" ).
InteractionsMédicaments pouvant modifier les concentrations plasmatiques d’imatinib
Inhibiteurs du CYP3A4
Chez des sujets ayant reçu simultanément une dose unique de kétoconazole, une élévation significative des concentrations plasmatiques d’imatinib (augmentation de la Cmax moyenne et de l’ASC de l’imatinib de 26% et de 40%, respectivement) a été observée. Aucune donnée avec d’autres inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. itraconazole, érythromycine, clarithromycine) n’est disponible.
Inducteurs du CYP3A4
Chez des sujets traités par la rifampicine, la clairance de l’imatinib a augmenté de 3.8 fois (intervalle de confiance à 90% =3.5 à 4.3 fois) et la Cmax, l’ASC(0-24) ainsi que de l’ASC(0-∞) ont diminué de 54%, de 68% et de 74%, respectivement. Dans les études cliniques, une diminution des concentrations plasmatiques d’imatinib a été observée suite à l’administration concomitante de carbamazépine, d’oxcarbazépine, de phénytoïne, de fosphénytoïne, de phénobarbital ou de primidone, ce qui a entraîné une absence de réponse thérapeutique. Dans deux études publiées, l’administration concomitante d’imatinib et d’une préparation à base de millepertuis a conduit à une diminution de 30 à 32% de l’ASC de l’imatinib. Des problèmes du même ordre sont à prévoir avec d’autres inducteurs du CYP3A4 (p.ex. la dexaméthasone). Pour cette raison, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et d’imatinib doit être évitée.
Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être influencées par Imatinib GIST Devatis
L’imatinib provoque une élévation de la Cmax moyenne et de l’ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4) de 2 et 3.5 fois, respectivement. L’imatinib peut conduire à une élévation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. benzodiazépines, antagonistes du calcium de la classe des dihydropyridines, autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, etc.). Par conséquent, la prudence est de rigueur en cas d’administration concomitante d’Imatinib GIST Devatis et de substrats du CYP3A4 possédant une marge thérapeutique étroite (p.ex. ciclosporine, pimozide).
L'imatinib peut retarder la clairance du méthotrexate, en particulier lorsque ce dernier est utilisé à des doses élevées (> 500 mg/m²). La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée d’Imatinib GIST Devatis avec du méthotrexate.
In vitro
L’imatinib inhibe l’activité du CYP2D6 à des concentrations similaires à celles qui affectent l’activité du CYP3A4. De même, l’imatinib inhibe in vitro l’activité des CYP2C9 et CYP2C19. Lors d’administration concomitante de warfarine, une prolongation du TP a été observée. Le traitement par les coumarines doit donc se faire sous contrôle à court terme du TP lors de l’instauration et de l’arrêt du traitement par Imatinib GIST Devatis ainsi que lors des modifications posologiques. In vitro, l’imatinib inhibe l’Oglucuronoconjugaison du paracétamol. Dans une étude clinique conduite auprès de 12 patients qui ont reçu 400 mg d’imatinib par jour et une dose unique de 1 g de paracétamol, aucune modification significative de la glucuronoconjugaison du paracétamol n’a été mise en évidence. Il n’existe pas de données relatives à la prise de doses répétées de paracétamol. La prudence est de rigueur lors de l’administration concomitante chronique d’Imatinib GIST Devatis et de paracétamol.
In vivo
Des doses d’imatinib de 400 mg 2 fois par jour n’ont eu aucun effet cliniquement pertinent sur le métabolisme du métoprolol dépendant du CYP2D6.
Grossesse, AllaitementChez les femmes en âge de procréer qui prennent Imatinib GIST Devatis, une contraception efficace (méthodes associées à un taux de grossesse inférieur à 1%) doit être conseillée pendant le traitement et cette contraception doit être encore utilisée pendant 15 jours après l’arrêt d’Imatinib GIST Devatis.
Grossesse
Les études réalisées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction, y compris une tératogénicité chez le rat (voir "Données précliniques/toxicité pour la reproduction" ). Il n’existe aucune étude clinique sur l’emploi d’Imatinib GIST Devatis chez la femme enceinte.
Des cas de malformations létales, de fausses couches et d’anomalies congénitales ont été rapportés lors de la surveillance post-marketing.
Imatinib GIST Devatis ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si Imatinib GIST Devatis est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L’imatinib et son métabolite actif peuvent passer dans le lait maternel humain. Le rapport lait/plasma calculé s’est révélé être de 0.5 pour l’imatinib et de 0.9 pour le métabolite, ce qui suggère une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration combinée de l’imatinib et de son métabolite ainsi que la quantité de lait maximale ingérée chaque jour par les nourrissons, l’exposition totale attendue devrait être faible (env. 10% de la dose thérapeutique). Des effets indésirables graves pouvant survenir chez l’enfant allaité, l’allaitement pendant le traitement et durant au moins 15 jours après l’arrêt du traitement par Imatinib GIST Devatis n’est pas recommandé.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesIl n’existe aucune donnée particulière sur une possible influence de l’imatinib sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Comme des effets indésirables, tels que fatigue, faiblesse, nausées, vomissements, vertiges ou vision trouble peuvent survenir au cours d’un traitement par Imatinib GIST Devatis, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines.
Effets indésirablesLe profil de sécurité général de l’imatinib en utilisation clinique porte sur plus de douze ans d’expérience. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) étaient la neutropénie, la thrombopénie, l’anémie, les céphalées, la dyspepsie, les œdèmes, la prise de poids, les nausées, les vomissements, les crampes musculaires, les douleurs musculaires et osseuses, les diarrhées, les rashs, l'épuisement et les douleurs abdominales. Les événements étaient d’intensité légère à modérée. Chez les patients atteints de GIST, les saignements gastro-intestinaux ou intra-tumoraux présentaient une incidence plus élevée et étaient plus sévères en comparaison avec les patients qui prenaient l’imatinib pour le traitement d’autres maladies. Des problèmes gastro-intestinaux, tels qu’une obstruction, une perforation et une ulcération gastro-intestinales, une hépatotoxicité, une insuffisance rénale aiguë, une hypophosphatémie, des effets secondaires respiratoires sévères et un syndrome de lyse tumorale sont des effets indésirables rares spécifiques à l’indication.
Un ajustement de la dose peut être nécessaire selon la sévérité des événements.
Les effets indésirables suivants ont été observés.
Fréquences: "très fréquent" (≥1/10); "fréquent" (≥1/100 à <1/10); "occasionnel" (≥1/1000 à <1/100); "rare" (≥1/10 000 à <1/1000); "très rare" (<1/10 000), y compris les cas isolés.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rare: syndrome de lyse tumorale.
Affections du système immunitaire
Très rare: anaphylaxie.
Infections et infestations
Occasionnel: sepsis, pneumonie (notamment dans les GIST), herpès, zona, rhinopharyngite, sinusite, cellulite, infection des voies aériennes supérieures, grippe, infection des voies urinaires, gastro-entérite.
Rare: infections fongiques.
Fréquence inconnue: réactivation de l’hépatite B.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent: neutropénie (14%), thrombopénie (14%), anémie (11%).
Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile.
Occasionnel: lymphopénie, dépression médullaire, thrombocythémie, éosinophilie, lymphadénopathie.
Rare: anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: prise de poids (14%).
Fréquent: anorexie, perte de poids.
Occasionnel: hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie.
Rare: hypomagnésémie, hyperkaliémie.
Affections psychiatriques
Fréquent: insomnie.
Occasionnel: dépression, oppression, diminution de la libido.
Rare: confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (notamment dans les GIST, 11%).
Fréquent: endormissement, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie.
Occasionnel: hémorragies cérébrales, syncope, sciatique, neuropathie périphérique, envie de dormir, migraine, troubles de la mémoire, syndrome des jambes sans repos, tremblements, œdème cérébral.
Rare: hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique.
Affections oculaires
Fréquent: œdème palpébral, augmentation des sécrétions lacrymales, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, sécheresse oculaire, vision trouble.
Occasionnel: irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie de la sclérotique, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire.
Rare: œdème papillaire, glaucome, cataracte, hémorragie du corps vitré.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Occasionnel: vertiges, acouphènes, perte auditive.
Affections cardiaques
Occasionnel: palpitations cardiaques, insuffisance cardiaque congestive, œdème pulmonaire, tachycardie.
Rare: arythmies, fibrillations auriculaires, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique, péricardite, tamponnade cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquent: bouffées vasomotrices, hémorragie.
Occasionnel: hypertension, hématome, hématomes sous-duraux, froideur des extrémités, hypotension, syndrome de Raynaud, thrombose/embolie.
Très rare: choc anaphylactique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: épistaxis, dyspnée, toux, épanchement pleural.
Occasionnel: douleurs du pharynx et de la gorge, pharyngite, insuffisance respiratoire aiguë (y compris des cas mortels chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d’autres troubles cliniques concomitants sévères), pneumopathie interstitielle diffuse.
Rare: douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (51%), vomissements (25%), diarrhées (25%), dyspepsies (13%), douleurs abdominales (notamment dans les GIST, 14%).
Fréquent: ballonnements, flatulences, constipation, reflux gastro-œsophagien, bouche sèche, gastrite, hémorragies du tractus gastro-intestinal.
Occasionnel: stomatite, ulcérations buccales, iléus/obstruction intestinale, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite, éructations, hémorragie tumorale, perforation gastro-intestinale (y compris des cas avec issue fatale).
Rare: colite, iléus, côlon irritable, diverticulite, ectasie vasculaire antrale gastrique (syndrome GAVE).
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.
Occasionnel: ictère, hépatite, hyperbilirubinémie.
Rare: insuffisance hépatique et nécrose hépatique (dont des cas létaux).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: œdèmes périorbitaires (32%), dermatite/eczéma/rash (26%).
Fréquent: œdème de la face, prurit, érythème, sécheresse cutanée, alopécie, sueurs nocturnes, sensibilité à la lumière.
Occasionnel: exanthème pustuleux, pétéchies, contusions, sudation augmentée, urticaire, ecchymoses, tendance accrue aux ecchymoses, ongles cassants, folliculite, purpura, hypotrichose, hyper- ou hypopigmentation cutanée, psoriasis, dermite exfoliative, éruption bulleuse, érythrodysesthésie palmoplantaire, panniculite (incluant érythème noueux).
Rare: éruption vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), coloration des ongles, œdème angioneurotique, érythème polymorphe, vasculite leucocytoclastique, lichen ruber plan, pustulose exanthématique aiguë généralisée, kératose lichénoïde, lichen plan, pemphigus.
Très rare: nécrolyse épidermique toxique, pseudoporphyrie.
Fréquence inconnue: syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: spasmes et crampes musculaires (36%), douleurs musculosquelettiques pendant et après l’arrêt du traitement par l’imatinib, y compris myalgie (14%), arthralgie (14%).
Fréquent: gonflement des articulations, douleur osseuse.
Occasionnel: raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose.
Rare: faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie.
Fréquence inconnue: retard de croissance chez l’enfant.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, douleurs rénales, pollakiurie, hématurie.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale chronique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: gynécomastie, dysfonction érectile, gonflement des seins, œdème du scrotum, ménorragies, menstruations irrégulières, douleurs des mamelons, troubles sexuels.
Très rare: kyste hémorragique du corps jaune/kyste folliculaire hémorragique (ovarien).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: rétention liquidienne et œdèmes périphériques (56%), fatigue (15%).
Fréquent: état fébrile, faiblesse, œdèmes généralisés du tissu sous-cutané, frissons, rigidité.
Occasionnel: douleur thoracique, indisposition.
Investigations
Occasionnel: augmentations des taux sanguins de la créatinine, de la créatine phosphokinase, de la lactate déshydrogénase et de la phosphatase alcaline.
Rare: augmentation des taux d’amylase sanguine.
Réactivation de l’hépatite B
Des réactivations de l’hépatite B ont été observées en rapport avec les inhibiteurs de tyrosine kinase BCR-ABL. Dans certains cas, cela a conduit à une insuffisance hépatique aiguë ou à une hépatite fulminante, qui ont rendu nécessaire une transplantation du foie ou ont conduit au décès (voir la rubrique "Mises en garde et précautions" ).
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL’expérience avec des doses supérieures aux doses thérapeutiques est limitée. Des cas isolés de surdosage de l’imatinib ont été rapportés spontanément et publiés dans la littérature. En règle générale, l’évolution rapportée dans ces cas était une amélioration ou un rétablissement. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et traité symptomatiquement de façon appropriée.
Les événements suivants ont été rapportés pour différentes gammes de dosage:
Surdosage chez l’adulte
De 1200 à 1600 mg (pour des durées différentes allant de 1 à 10 jours): nausées, vomissements, diarrhée, rash, érythème, œdèmes, tuméfactions, fatigue, crampes musculaires, thrombopénie, pancytopénie, douleurs hypogastriques, céphalées, diminution de l’appétit. De 1800 à 3200 mg (jusqu’à 3200 mg par jour pendant 6 jours): faiblesse, myalgie, augmentation du taux de CPK, augmentation du taux de bilirubine, douleurs gastro-intestinales. 6400 mg (dose unique): un seul cas a été rapporté dans la littérature avec des nausées, des vomissements, des douleurs hypogastriques, de la fièvre, une tuméfaction du visage, une diminution du nombre de neutrophiles et une augmentation des taux de transaminases.
De 8 à 10 g (dose unique): des vomissements et des douleurs gastro-intestinales ont été rapportés.
Surdosage chez l’enfant
Un garçon âgé de 3 ans a présenté des vomissements, une diarrhée et une anorexie après la prise d’une dose unique de 400 mg. Un autre garçon de 3 ans a présenté une diminution du nombre de globules blancs et une diarrhée après la prise d’une dose unique de 980 mg.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01EA01
Mécanisme d’action
L’imatinib est un inhibiteur de protéine tyrosine kinase de faible poids moléculaire qui inhibe l’activité de la tyrosine kinase (TK) BCR-ABL au niveau cellulaire in vitro et in vivo. De plus, plusieurs récepteurs à activité TK sont inhibés: KIT, le récepteur du facteur des cellules souches (SCF), codé par le proto-oncogène c-Kit, les récepteurs à domaine discoïdine (DDR1 et DDR2), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R) et les récepteurs alpha et bêta du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-alpha et PDGFR-bêta). L’imatinib peut également inhiber des processus cellulaires qui sont médiés par l’activation de ces récepteurs à activité kinase.
Pharmacodynamique
In vitro, l’imatinib inhibe la prolifération et induit une apoptose des cellules de tumeur stromale gastro-intestinale (cellules GIST) qui expriment une mutation activatrice du KIT.
Au cours des études cliniques, de rares cas de développement de résistance ont été observés. On distingue plusieurs formes de résistance à l’imatinib en fonction du moment d’apparition: soit une résistance primaire (absence d’efficacité dès le début du traitement), soit une résistance secondaire avec perte de l’efficacité sur la durée d’exposition à l’imatinib. Les mécanismes moléculaires de la résistance sont des mutations BCR-ABL, qui augmentent de façon constante avec la progression/durée de la maladie. Le développement d’une résistance a également été observé chez des patients traités par des doses insuffisantes ou qui ne prenaient pas leur médicament de façon régulière. Le traitement doit donc être commencé à temps et la dose strictement respectée.
Efficacité clinique
Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
Après la commercialisation de l’imatinib, deux études ouvertes randomisées ont été réalisées par l’EORTC et le SWOG. Au total, 1640 patients ont été traités soit par 400 mg, soit par 800 mg d’imatinib. La survie globale médiane a été de 21 mois, respectivement de 18.9 mois avec 400 mg et de 23.2 mois avec 800 mg. Le taux de réponse a été de 52.6% (CR 5.1%, PR 47.5%).
Une étude de phase II multinationale, randomisée, ouverte a été conduite chez des patients atteints de GIST malignes non résécables ou métastatiques. Dans cette étude, 147 patients ont été inclus et randomisés en 2 groupes pour recevoir soit 400 mg, soit 600 mg d’imatinib 1 fois par jour, par voie orale (pendant 6 à 12 mois en moyenne, au maximum pendant 36 mois). Ces patients étaient âgés de 18 à 83 ans et ils avaient un diagnostic pathologique de GIST malignes KIT positives, non résécables et/ou métastatiques.
Aucune différence du taux de réponse n’a été observée entre les deux groupes posologiques. Le taux de réponse partielle était de 66.7% et le taux de réponse complète de 0.7%. Le temps médian écoulé jusqu’à l’obtention d’une réponse était de 13 semaines (IC à 95%: 12-23). Le temps médian écoulé jusqu’à la perte d’effet du traitement chez les patients qui avaient auparavant répondu était de 122 semaines (IC à 95%: 106-147), tandis qu’il était de 84 semaines dans l’étude complète (IC à 95%: 71-109). La durée médiane de survie générale n’a pas pu être atteinte.
Études cliniques dans les GIST non résécables ou métastatiques
Dans le cadre d’un traitement adjuvant après résection de GIST, 713 patients ont reçu 400 mg d’imatinib par jour ou un placebo approprié pendant un an.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans récidive.
La survie sans récidive a été prolongée par imatinib: rapport de risque (hazard ratio, HR) =0.398 [0.259-0.610], p<0.0001. Après un an, le taux de survie global sans récidive était significativement supérieur sous imatinib (97.7%) par rapport au placebo (82.3%), (p<0.0001), ce qui correspond à une diminution du risque de récidive d’environ 89% par rapport au placebo (HR=0.113 [0.049-0.264]).
Une deuxième étude de phase III, en ouvert (étude SSG XVIII/AIO), a comparé un traitement adjuvant par 400 mg d’imatinib par jour pendant 12 mois à un traitement pendant 36 mois chez des patients adultes présentant un risque élevé de récidive après résection chirurgicale d’une GIST KIT positive et l’une des caractéristiques suivantes: diamètre de la tumeur >5 cm et index mitotique >5/50 High Power Fields (HPF); ou diamètre de la tumeur >10 cm quel que soit l’index mitotique ou tumeur de toute taille avec un index mitotique >10/50 HPF ou tumeur rompue dans la cavité péritonéale.
Au total, 397 patients ont été randomisés (199 dans le bras traité pendant 12 mois et 198 dans le bras traité pendant 36 mois) et l’âge médian était de 61 ans (tranche d’âge: 22 à 84 ans). La durée médiane de suivi a été de 54 mois (de la randomisation jusqu’au jour du dernier recueil des données). Le délai entre la randomisation du premier patient et le jour du dernier recueil des données a été de 83 mois. Le critère d’évaluation principal était la survie sans récidive (intervalle entre la randomisation et le jour de la survenue de la récidive ou du décès quelle qu’en soit la cause). Le traitement par imatinib pendant 36 mois a significativement prolongé la survie sans récidive par rapport au traitement pendant 12 mois (survie sans récidive après 5 ans: 65.6% vs 47.9%, hazard ratio =0.46 [0.32, 0.65], p<0.0001).
De plus, le traitement par imatinib pendant 36 mois a significativement prolongé la survie globale par rapport au traitement pendant 12 mois (survie globale après 5 ans: 92.0% vs 81.7%, HR=0.45 [0.22, 0.89], p=0.0187).
Le nombre total de décès a été de 25 dans le bras traité pendant 12 mois et de 12 dans le bras traité pendant 36 mois.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique de l’imatinib a été testée pour un intervalle posologique allant de 25 à 1000 mg, après dose unique ainsi qu’à l’état d’équilibre ( "steady state" ). L’augmentation de l’ASC moyenne était proportionnelle à la dose administrée d’imatinib entre 25 et 1000 mg. Après des doses répétées, son accumulation à l’état d’équilibre a augmenté d’un facteur 1.5 à 2.5.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de l’imatinib est de 98%. Le coefficient de variation pour l’ASC plasmatique de l’imatinib est de 40 à 60% après administration orale. Après administration au cours d’un repas riche en lipides, le taux d’absorption de l’imatinib est peu réduit (diminution de 11% de la Cmax et prolongation de la tmax), avec une légère diminution de l’ASC (7.4%) comparé à une prise à jeun.
Distribution
La fraction liée aux protéines plasmatiques est approximativement de 95%, principalement à l’albumine, dans une faible mesure aux alpha-glycoprotéines acides et dans une très faible mesure aux lipoprotéines. La distribution systémique est élevée, avec un volume de distribution de 4.9 l/kg de poids corporel. La proportion liée aux érythrocytes est faible. La distribution tissulaire est uniquement documentée par des études précliniques; une concentration élevée a été retrouvée dans les surrénales et les organes génitaux, une faible concentration dans le système nerveux central.
Métabolisme
Le principal métabolite circulant chez l’homme est le dérivé pipérazine Ndéméthylé qui a in vitro un effet similaire à celui du principe actif inchangé. L’ASC plasmatique de ce métabolite est 16% de celle de l’imatinib et sa liaison aux protéines correspond à celle de l’imatinib. L’imatinib est un substrat du CYP3A4 et un inhibiteur du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et du CYP2C19; il peut par conséquent avoir une influence sur le métabolisme des médicaments administrés simultanément (voir "Interactions" ). L’imatinib est un inhibiteur de la glucuronoconjugaison (voir "Interactions" ).
Élimination
La demi-vie d’élimination de l’imatinib est de 18 h et celle de son métabolite actif de 40 h. Environ 81% de la dose est éliminée en l’espace de 7 jours dans les fèces (68% de la dose) et dans les urines (13% de la dose). La forme inchangée représente environ 25% de la dose (5% dans les urines, 20% dans les fèces), le reste étant composé de métabolites. Les proportions d’imatinib et de son métabolite actif sont égales dans les fèces et les urines. La demi-vie d’élimination apparente moyenne, qui a été estimée sur la base de l’étude pharmacocinétique à dose unique, était de 13.5 heures. La demi-vie de tous les composés marqués au 14C dans le plasma était comprise entre 41 et 72 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans des études sur la cinétique dans certaines populations, aucune différence n’a été observée entre les sexes et il n’y avait chez l’adulte qu’une relation d’importance négligeable en fonction du poids.
Chez des patients atteints de GIST, l’exposition à l’état d’équilibre était 1.5 fois supérieure à celle observée à la même dose (400 mg/j) chez des patients atteints de LMC Ph+. Sur la base d’une analyse préliminaire de pharmacocinétique de populations de patients atteints de GIST, 3 variables (albumine, taux de leucocytes et bilirubine) qui présentent une relation statistiquement significative avec la pharmacocinétique de l’imatinib ont été identifiées. Une diminution de la clairance a été associée à des taux bas d’albumine comme à des taux élevés de leucocytes. Toutefois, ces effets ne sont pas suffisamment importants pour justifier un ajustement posologique.
Pédiatrie
Nota bene: la sécurité et l’efficacité de l’imatinib n’ont pas été examinées dans les études cliniques pour les enfants et adolescents atteints de GIST.
Chez les enfants et les adolescents, l’administration de doses de 260 mg/m2 et 340 mg/m2 a conduit à des concentrations plasmatiques équivalentes à celles obtenues aux doses de respectivement 400 mg et 600 mg chez l’adulte. La comparaison de l’ASC(0-24) au jour 8 et au jour 1 pour une dose de 340 mg/m2/j a révélé une accumulation de 1.7 fois en cas de dosage répété une fois par jour.
Patients âgés
Dans les études cliniques ayant inclus plus de 20% de patients âgés de 65 ans ou plus, des différences pharmacocinétiques significatives liées à l’âge n’ont pas été observées.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l’exposition plasmatique à l’imatinib est supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Cette augmentation est de l’ordre d’un facteur 1.5 à 2 environ et s’explique par l’augmentation d’un facteur 1.5 de l’alpha-glycoprotéine acide.
Insuffisance hépatique
Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, l’exposition moyenne à l’imatinib (ASC normalisée en fonction de la dose) n’a pas augmenté par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. La fonction hépatique n’était pas catégorisée selon la classification Child Pugh, mais selon les critères suivants:
Insuffisance hépatique légère: bilirubine totale >1-1.5 LSN; SGOT normale ou <3 LSN.
Insuffisance hépatique modérée: bilirubine totale >1.5-3.0 LSN; SGOT quelconque.
Insuffisance hépatique sévère: bilirubine totale >3-10 LSN; SGOT quelconque.
Données précliniquesSous traitement chronique par l’imatinib, une augmentation du nombre d’infections opportunistes a été observée chez les rats et a conduit, chez les singes, à une aggravation des infections paludéennes normalement réprimées. Dans les études de carcinogénicité à long terme, les lésions non néoplasiques observées ont touché le système cardiovasculaire, les reins, le pancréas, les organes endocriniens et les dents. Les principales modifications ont comporté une néphropathie chronique progressive (chez les animaux femelles) ainsi qu’une hypertrophie et une dilatation cardiaques qui ont entraîné une insuffisance cardiaque dans des cas isolés.
Mutagénicité
L’imatinib n’a pas démontré de propriétés génotoxiques dans un test sur cellules bactériennes in vitro (test d’Ames), ni dans un test sur cellules de mammifères in vitro (lymphome de souris), ni dans un test sur micronoyaux de rat in vivo. Toutefois, des effets génotoxiques positifs ont été obtenus avec l’imatinib dans un test de clastogenèse (aberrations chromosomiques) sur cellules de mammifères in vitro (cellules ovariennes de hamster chinois) avec activation métabolique. Deux intermédiaires de synthèse, présents dans le produit final, sont positifs au test de mutagenèse d’Ames. L’un de ces intermédiaires était aussi positif dans le test du lymphome de souris.
Toxicité pour la reproduction
Dans une étude de fertilité, chez le rat mâle traité pendant 70 jours à une dose de 60 mg/kg (correspondant approximativement à la dose clinique maximale de 800 mg/j, sur la base de la surface corporelle), le poids des testicules et de l’épididyme ainsi que la mobilité des spermatozoïdes ont diminué.
Une réduction légère à modérée de la spermatogenèse a aussi été observée chez le chien à des doses orales >30 mg/kg. Au cours d’une étude de fertilité réalisée chez des rates, aucun effet n’a été observé sur l’accouplement ou sur le nombre de femelles gestantes. Une dose de 60 mg/kg a entraîné une perte fœtale post-implantation significativement plus élevée ainsi qu’une diminution du nombre de fœtus vivants. Ceci n’a pas été observé à des doses ≤20 mg/kg.
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, les femelles ont reçu des doses orales de mésilate d’imatinib allant jusqu’à 45 mg/kg/jour pendant la gestation (à partir de l’implantation) et la lactation. Chez cinq animaux (≈20.08%) du groupe ayant reçu la dose de 45 mg/kg/jour, un écoulement vaginal rouge a été observé au 14e ou 15e jour de gestation. Sa signification est inconnue, toutes les femelles ayant donné naissance à des ratons viables et une perte accrue de fœtus après l’implantation n’ayant été observée chez aucune des femelles. D’autres effets maternels qui n’ont été constatés qu’à la dose de 45 mg/kg/jour (environ la moitié de la dose maximale humaine de 800 mg/jour, sur la base de la surface corporelle) ont inclus un nombre accru de mort-nés et un nombre accru de descendants qui sont décédés dans les 4 jours suivant la naissance.
Dans la descendance F1, à la même dose, les poids moyens étaient plus faibles de la naissance jusqu’à l’euthanasie liée à la recherche, et le nombre de ratons atteignant le critère de séparation préputiale était légèrement plus faible. La fertilité de la descendance F1 n’était pas modifiée alors qu’un nombre accru de résorptions fœtales et une diminution du nombre de fœtus viables étaient observés. Le no observed adverse effect level (NOAEL) était de 15 mg/kg/j (soit un quart de la dose maximale humaine de 800 mg, sur la base de la surface corporelle) pour les mères et la génération F1.
L’imatinib s’est montré tératogène chez les rats lorsqu’il était administré au cours de l’organogenèse, à des doses ≥100 mg/kg, approximativement équivalentes à 1.5x la dose clinique maximale de 800 mg/j. Les effets tératogènes observés comprenaient: une exencéphalie ou une encéphalocèle, ainsi qu’une réduction/absence de l’os frontal et/ou une absence des os pariétaux. Ces effets n’ont pas été observés à des doses ≤30 mg/kg.
Chez le lapin, aucun effet sur les paramètres de reproduction en termes de sites d’implantation, de nombre de fœtus vivants, de ratio des sexes ou de poids fœtal n’a été observé à des doses 1.5 fois supérieures à la dose maximale humaine de 800 mg/j sur la base de la surface corporelle. Les examens des fœtus n’ont pas révélé de modifications morphologiques liées au médicament.
Les organes cibles (système immunitaire, tractus gastro-intestinal, cœur, reins, organes de reproduction) identifiés dans une étude de toxicité pour le développement chez des rats juvéniles (jours 10 à 70 post-partum) correspondent à ceux identifiés pour les animaux adultes. L’exposition systémique n’a été que légèrement plus élevée chez les femelles par rapport aux mâles, avec une variabilité importante des données, ce qui explique qu’il n’a pas été possible de mettre en évidence de différences homogènes liées au sexe. À une exposition correspondant environ à 0.3 à 2 fois l’exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2, des effets passagers sur la croissance ainsi qu’un retard de l’ouverture vaginale et de la séparation du prépuce ont été observés. Le NOAEL déterminé a été de 5 mg/kg/jour (soit 0.06 fois l’exposition humaine, ASC, à 340 mg/m2). Des décès ont été observés à partir d’une exposition (ASC) correspondant environ à 3 fois l’exposition pédiatrique moyenne à la dose maximale recommandée de 340 mg/m2.
Carcinogénicité
Dans une étude de carcinogénicité d’une durée de 2 ans menée chez le rat, l’imatinib a entraîné une réduction statistiquement significative de la longévité des femelles (≥30 mg/kg/j) et des mâles (60 mg/kg/j). L’examen histopathologique des animaux morts a mis en évidence comme cause principale de décès ou d’euthanasie des cardiomyopathies (pour les deux sexes), des néphropathies chroniques en progression (chez les femelles) et des papillomes des glandes préputiales. Les organes cibles des modifications néoplasiques étaient les reins (adénomes/carcinomes), la vessie et l’urètre (papillomes), les glandes préputiales et clitoridiennes, l’intestin grêle (adénocarcinomes), les glandes parathyroïdes (adénomes), les glandes surrénales (tumeurs médullaires bénignes et malignes), et l’estomac (hors tissu glandulaire) (papillomes/carcinomes). Les doses sans aucun effet (no observed effect levels, NOEL) pour les modifications néoplasiques des différents organes cibles étaient de 30 mg/kg/j pour les reins, la vessie, l’urètre, l’intestin grêle, les glandes parathyroïdes, les glandes surrénales et l’estomac (hors tissu glandulaire), et de 15 mg/kg/j pour les glandes préputiales et clitoridiennes.
Des papillomes/carcinomes des glandes préputiales et clitoridiennes ont été observés à des doses de ≥30 mg/kg/j, ce qui représente approximativement 0.5 fois ou 0.3 fois la dose journalière chez l’adulte traité respectivement par 400 mg/j ou 800 mg/j, et 0.4 fois la dose journalière (calculée sur la base de l’ASC) chez l’enfant et l’adolescent traité par 340 mg/m2/j. La pertinence de ces résultats pour l’être humain n’est pas encore clarifiée et un risque pour l’être humain ne peut pas être exclu. Une analyse des données de sécurité issues des études cliniques et des rapports spontanés d’effets indésirables n'indique aucune évidence parlant pour une fréquence accrue de modifications malignes chez les patients traités par l’imatinib par rapport à la population générale.
Remarques particulièresStabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à 15-30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation69961 (Swissmedic).
PrésentationComprimés pelliculés à 100 mg (sécables): 30 et 60. [A]
Comprimés pelliculés à 400 mg: 30 et 60. [A]
Titulaire de l’autorisationDevatis AG, 6330 Cham.
Mise à jour de l’informationNovembre 2025
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