Pharmacocinétique

Absorption
La concentration maximale d'eltrombopag est atteinte 2 à 6 heures après l'administration orale. La biodisponibilité absolue de l'eltrombopag n'a pas été établie chez l'homme.
Effet des aliments
L'administration d'une dose unique de 50 mg d'eltrombopag en comprimés pelliculés avec un petit-déjeuner standard (teneur élevée en calories et en matières grasses) qui comprenait également des produits laitiers a conduit à une diminution de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 59% et de la Cmax de 65%.
Lors de l'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale avec un repas riche en calcium ayant une teneur en matières grasses et en calories moyenne, l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag a été réduite de 75% (IC à 90%: 71%, 88%), la Cmax de 79% (IC à 90%: 76%, 82%). Lors de d'administration d'une dose unique de 25 mg d'eltrombopag sous forme de poudre pour la préparation d'une suspension orale 2 heures avant un repas riche en calcium, l'effet a été moindre, avec une réduction de l'ASC(0–inf) plasmatique de l'eltrombopag de 20% (IC à 90%: 9%, 29%), et de la Cmax de 14% (IC à 90%: 2%, 25%).
Les aliments ayant une teneur en calcium faible (< 50 mg de calcium), tels que les fruits, le jambon maigre, la viande de bœuf, les jus de fruits non enrichis, le lait de soja et les céréales (sans ajout de calcium, de magnésium et de fer) n'ont pas eu, indépendamment de la teneur en calories et en matières grasses, d'influence importante sur l'exposition à l'eltrombopag.
Distribution
L'eltrombopag est lié à > 99,9% aux protéines plasmatiques humaines.
Métabolisme
L'eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l'acide glucuronique (UGT1A1 et UGT1A3), le glutathion ou la cystéine. Dans une étude menée chez l'homme avec de l'eltrombopag radiomarqué, celui-ci représentait environ 64% de l'ASC(0–inf) plasmatique du radiocarbone. Des métabolites mineurs issus de la glucuronoconjugaison et de l'oxydation ont également été détectés; ils représentaient chacun < 10% de la radioactivité dans le plasma. Environ 20% de la dose ont été métabolisés par oxydation. Dans le cadre d'études in vitro, le CYP1A2 et le CYP2C8 ont été identifiés comme les isoenzymes responsables du métabolisme oxydatif.
Élimination
L'eltrombopag est largement métabolisé. 59% de la dose d'eltrombopag sont éliminés dans les selles (20% de la dose sous forme d'eltrombopag inchangé). 31% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites dans l'urine. La substance initiale inchangée n'est pas détectable dans l'urine. La demi-vie d'élimination plasmatique de l'eltrombopag est de 21 à 32 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe:
Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection par le VHC, les patients de sexe féminin avaient une ASC(0-τ) plasmatique d'environ 24 à 41% supérieure à celle des patients masculins.
Origine ethnique:
Sur la base de deux analyses pharmacocinétiques de population sur l'eltrombopag chez des patients atteints de PTI ou d'une infection par le VHC, les patients d'origine asiatique (c'est-à-dire les Japonais, les Chinois, les Taïwanais et les Coréens) avaient une ASC(0-∞) plasmatique d'environ 50 à 55% supérieure à celle des patients non originaires de l'Asie, qui étaient principalement Caucasiens.
Population pédiatrique atteinte de PTI
La pharmacocinétique de l'eltrombopag administré une fois par jour a été étudiée dans le cadre de deux études (TRA108062/PETIT et TRA115450/PETIT2) auprès de 168 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints de PTI. Après administration orale, la clairance plasmatique apparente de l'eltrombopag (CL/F) a augmenté avec l'accroissement du poids corporel. L'impact de l'origine ethnique et du sexe sur la CL/F plasmatique estimée de l'eltrombopag était cohérent chez les patients adultes et pédiatriques. Les patients pédiatriques d'origine asiatique atteints de PTI ont présenté une ASC(0-τ) plasmatique d'eltrombopag environ 43% plus élevée que les patients d'origine non asiatique. Les patients pédiatriques de sexe féminin atteints de PTI ont présenté une ASC(0-τ) plasmatique d'eltrombopag environ 25% plus élevée que les patients de sexe masculin.
Les paramètres pharmacocinétiques estimés de l'eltrombopag chez les patients pédiatriques atteints de PTI sont présentés dans le tableau 7.
Tableau 7: Valeur moyenne (IC à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l'eltrombopag (50 mg une fois par jour) dans le plasma à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques atteints de PTI

Âge                    Cmax (µg/ml)       ASC(0-τ) (µg.hr/ml)
Adultes (n = 108)a     7,03 (6,44; 7,68)  101 91,4; 113)
12 à 17 ans (n = 62)b  6,80 (6,17; 7,50)  103 (91,1; 116)
6 à 11 ans (n = 68)b   10,3 (9,42; 11,2)  153 (137; 170)
1 à 5 ans (n = 38)b    11,6 (10,4; 12,9)  162 (139; 187)

 
a Données sur les patients adultes atteint de PTI issues des études TRA100773A, TRA100773B, et TRA108109
b Données dans la population pédiatrique représentées comme moyenne géométrique (IC à 95%).L'ASC(0-τ) et la Cmax sont basées sur des estimations post-hoc de la pharmacocinétique de population
Les doses journalières médianes administrées dans les études pédiatriques dans chacune des catégories d'âge étaient les suivantes:
1 à 5 ans (n = 40) = 37,0 mg (valeurs de 8,8 mg à 68,0 mg),
6 à 11 ans (n = 70) = 57,6 mg (valeurs de 4,7 mg à 68,0 mg),
12 à 17 ans (n = 61) = 64,0 mg (valeurs de 18,6 mg à 74,41 mg).
Environ 50% des patients âgés de 6 à 17 ans ont reçu la dose maximale de 75 mg dans le cadre de l'étude TRA115450/PETIT2.
Patients âgés
Les différences liées à l'âge pour la pharmacocinétique de l'eltrombopag ont été étudiées à l'aide d'une analyse cinétique de population des données auprès de 28 sujets sains et 635 patients âgés de 19 à 74 ans infectés par le VHC. Sur la base d'estimations par modélisation, les patients âgés (> 60 ans) ont présenté une ASC(0–inf) plasmatique environ 36% supérieure à celle de patients plus jeunes (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Insuffisance rénale
L'eltrombopag n'est pas éliminé par voie rénale. L'ASC(0–inf) est réduite de 60% lors d'une insuffisance rénale sévère. Ceci est éventuellement une conséquence de la dysprotéinémie.
Insuffisance hépatique
Chez des sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère, l'administration d'une dose unique de 50 mg a entraîné une augmentation de l'ASC(0–inf) de l'eltrombopag de 41%. Chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, les pourcentages ont été de 93% et de 80%, respectivement, en comparaison avec des sujets sains.
L'influence d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'eltrombopag après administration de doses répétées a été examinée dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population incluant 28 adultes sains et 714 patients présentant une insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d'une maladie hépatique chronique d'autre étiologie). Sur ces 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée et 2 une insuffisance hépatique sévère. En comparaison avec les sujets sains, les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 et 6) et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) présentaient une ASC(0-τ) supérieure de 111% (IC à 95%: 45% à 283%) et de 183% (IC à 95%: 90% à 450%), respectivement. Parmi les patients insuffisants hépatiques, l'exposition était nettement plus élevée chez ceux qui étaient infectés par le VHC (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ).