Propriétés/Effets

Code ATC
Classe pharmacothérapeutique : antihypertenseurs, autres antihypertenseurs, code ATC : C02KN01
Mécanisme d’action
L’endothéline (ET)-1, par l’intermédiaire de ses récepteurs (ETA et ETB), assure la médiation de divers effets tels que la vasoconstriction, la fibrose, la prolifération cellulaire et l’inflammation ; cette médiation est régulée à la hausse dans l’hypertension artérielle. L’aprocitentan est un double ARE qui inhibe la liaison de l’ET-1 aux récepteurs ETA et ETB, et par conséquent les effets médiés par ces récepteurs.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie sur l’intervalle QT menée chez des sujets sains, l’administration de 25 mg d’aprocitentan une fois par jour (dose thérapeutique maximale), une fois à l’état d’équilibre n’a pas allongé l’intervalle QTc. En effet, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % de la variation moyenne, par rapport à la référence (baseline), de l’intervalle QTc corrigé selon le placebo était inférieure à 10 ms.
La variation moyenne de l’intervalle QTc corrigé selon le placebo, par rapport au début de l’étude (baseline), a également été déterminée à une dose de quatre fois la dose thérapeutique maximale (100 mg). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % était de 10,4 ms.
Efficacité clinique
L’efficacité de l’aprocitentan a été évaluée dans une étude multicentrique, de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo.
Les patients dont la pression artérielle était non contrôlée (pression artérielle systolique [PAS] ≥ 140 mmHg) malgré l’utilisation d’au moins trois médicaments antihypertenseurs, et après avoir exclu la présence d’une hypertension pseudo-résistante (p. ex., effet blouse blanche, mesure inappropriée de la pression artérielle, causes secondaires d’hypertension), étaient considérés comme présentant une hypertension artérielle résistante.
Le traitement antihypertenseur des patients était remplacé par un traitement antihypertenseur de fond standardisé, composé d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine (valsartan 160 mg), d’un inhibiteur des canaux calciques (amlodipine 5 ou 10 mg) et d’un diurétique (hydrochlorothiazide 25 mg) pendant toute la durée de l’étude. Les patients utilisant des bêtabloquants avant l’entrée dans l’étude ont poursuivi ce traitement pendant toute la durée de l’étude, en complément du traitement antihypertenseur de fond standardisé et du traitement à l’étude.
Au total, 730 patients ont reçu de l’aprocitentan 12,5 mg, de l’aprocitentan 25 mg ou le placebo une fois par jour pendant le traitement initial en double aveugle de 4 semaines (partie 1). Par la suite, les patients ont reçu de l’aprocitentan 25 mg une fois par jour pendant le traitement en simple aveugle de 32 semaines (partie 2). À la fin des 32 semaines, les patients ont été de nouveau randomisés pour recevoir de l’aprocitentan 25 mg ou le placebo une fois par jour, pendant le traitement de sevrage en double aveugle de 12 semaines (partie 3) (Tableau 2).
Tableau 2. Conception de l’étude de phase 3

                      Traitement            Partie 1 (4 semaines  Partie 2 (32 semaine  Partie 3 (12 semaine
                                            )                     s)                    s)
Conception                                  double aveugle,       simple aveugle        sevrage en double
                                            contrôlé par placebo                        aveugle, contrôlé
                                            , randomisé (1:1:1)                         par placebo, randomi
                                                                                        sé (1:1)
Durée                                       Semaine 0 à Semaine   Semaine 4 à Semaine   Semaine 36 à Semaine
                                            4                     36                     48
Traitement d’appoint  Aprocitentan 25 mg    N = 243 N = 243 N =   N = 704               N = 307   N = 307
 au traitement de     Aprocitentan 12,5     244                                         
fond*                 mg Placebo                                                        

* ARA, ICC et un diurétique.
ARA = antagoniste des récepteurs de l’angiotensine ; ICC = inhibiteur des canaux calciques ; N = nombre de patients.
 
Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la variation de pression artérielle en position assise (PASass), entre la référence (baseline) et la Semaine 4 pendant le traitement en double aveugle (partie 1), mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle "résiduelle" ), par la mesure automatisée de la pression artérielle au cabinet médical (MAPAC) non assistée.
Le critère secondaire d’évaluation clé était la variation de PASass mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle "résiduelle" ), par la MAPAC non assistée entre la référence de la période de sevrage en double aveugle (Semaine 36) et la Semaine 40 (partie 3).
La moyenne d’âge des patients était de 61,7 ans (intervalle de 24 à 84 ans ; 34,1 % étaient âgés de ≥ 65 et < 75 ans ; 9,9 % étaient âgés de ≥ 75 ans) et 59,5 % étaient de sexe masculin. Les patients étaient blancs (82,9 %), afro-américains (11,2 %) ou asiatiques (5,2 %). Le poids corporel moyen était de 97,6 kg (intervalle de 46 à 196 kg) et l’IMC moyen était de 33,7 kg/m2 (intervalle de 18 à 64 kg/m2).
Les patients avaient des antécédents médicaux de diabète de type 2 (54,1 %), de maladies cardiaques ischémiques (30,8 %), de troubles vasculaires du système nerveux central (23,0 %), de maladies rénales chroniques de stade 3 ou 4 (22,2 % ; 19,3 % des patients présentaient un DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2 et 2,9 % présentaient un DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m2), d’insuffisance cardiaque congestive (19,6 %) ou de syndrome d’apnée du sommeil (14,1 %). Le traitement de 63,0 % des patients était composé d’au moins quatre médicaments antihypertenseurs.
Les populations non étudiées dans l’étude de phase 3 sont décrites dans les "Posologie/Mode d’emploi" , "Contre-indications" , et "Mises en garde et précautions" .
Les doses de 12,5 et 25 mg d’aprocitentan ont permis d’obtenir une réduction statistiquement significative de la PASass par rapport au placebo à la Semaine 4. L’effet du traitement sur la pression artérielle diastolique en position assise (PADass) était constant (Tableau 3).
Tableau 3. Réduction de la pression artérielle mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle "résiduelle" ), en position assise (mmHg) par la MAPAC non assistée à la Semaine 4 du traitement en double aveugle

                                                                  Différence par
                                                                  rapport au placebo
Bras de traitement    N                     Référence#  Moyenne   Moyenne des MC        Moyenne des MC        Valeur de p
PASass (critère                             Moyenne des MC (LC    Moyenne des MC (LC
d’évaluation princip                        à 97,5 %)             à 97,5 %)
al)                                                               
12,5 mg               243                   153,2                 -15,3 (-17,4 à        -3,8 (-6,8 à -0,8)    0,0042*
                                                                  -13,2)                                      
25 mg                 243                   153,3                 -15,2 (-17,3 à        -3,7 (-6,7 à -0,8)    0,0046*
                                                                  -13,1)                                      
Placebo               244                   153,3                 -11,5 (-13,6 à -9,4)  -                     -
                                                                                        
PADass                                      Moyenne des MC (LC    Moyenne des MC (LC    
                                            à 95 %)               à 95 %)               
12,5 mg               243                   87,9                  -10,4 (-11,6 à -9,3)  -3,9 (-5,6 à -2,3)    < 0,0001
25 mg                 243                   87,7                  -11,0 (-12,1 à -9,8)  -4,5 (-6,1 à -2,9)    < 0,0001
Placebo               244                   87,1                  -6,5 (-7,6 à -5,3)    -                     -
# Valeur de référenc
e observée (baseline
).  * Statistiquemen
t significatif au
niveau de 2,5 %
prédéfini dans la
stratégie d’analyse.
 LC = limite de
confiance ; Moyenne
des MC = moyenne
des moindres carrés
; PADass = pression
artérielle diastoliq
ue en position
assise ; PASass =
pression artérielle
systolique en
position assise.

La persistance de l’effet antihypertenseur de l’aprocitentan a été montrée dans le traitement de sevrage en double aveugle (partie 3). Après une nouvelle randomisation, chez les patients recevant le placebo, la PASass moyenne a augmenté, tandis que chez les patients recevant l’aprocitentan 25 mg, l’effet moyen sur la PASass était stable, avec comme résultat une différence statistiquement significative. L’effet du traitement sur la PADass était constant (Tableau 4).
Tableau 4. Réduction durable de la pression artérielle mesurée juste avant la prise du comprimé suivant (pression artérielle "résiduelle" ), en position assise (mmHg), obtenue par la MAPAC non assistée à la Semaine 40 du traitement de sevrage en double aveugle

                                                                                        Différence par        
                                                                                        rapport au placebo    
Bras de traitement    N                     Référence du sevrage  Moyenne des MC (LC    Moyenne des MC (LC    Valeur de p
                                             en double aveugle#   à 95 %)               à 95 %)               
                                            Moyenne                                                           
PASass (critère
secondaire d’évaluat
ion clé)
25 mg                 307                   135,3                 -1,5 (-3,0 à 0,0)     -5,8 (-7,9 à -3,7)    < 0,0001*
Placebo               307                   136,4                 4,4 (2,9 à 5,8)       -                     -
                                                                                                              
PADass                                                                                                        
25 mg                 307                   76,1                  -0,5 (-1,5 à 0,5)     -5,2 (-6,6 à -3,8)    < 0,0001
Placebo               307                   76,3                  4,7 (3,7 à 5,7)       -                     -
# Valeur de référenc
e observée (baseline
). Référence du
sevrage en double
aveugle : Semaine
36. * Statistiquemen
t significatif au
seuil de 5 % prédéfi
ni dans la stratégie
 d’analyse. LC =
limite de confiance
; Moyenne des MC =
moyenne des moindres
 carrés ; PADass =
pression artérielle
diastolique en
position assise ;
PASass = pression
artérielle systoliqu
e en position
assise.

L’effet était également constant entre la PAS et la PAD obtenues par une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et évaluées pendant la journée, pendant la nuit et sur des périodes de 24 h à la Semaine 4 (Figure 1) et à la Semaine 40.
Figure 1. Variations corrigées selon le placebo des PA systolique et diastolique obtenues par MAPA entre la référence (baseline) et la Semaine 4

MAPA = mesure ambulatoire de la pression artérielle ; PA = pression artérielle ; LC = limites de confiance ; PAD = pression artérielle diastolique ; Diff. moy. MC = différence moyenne des moindres carrés par rapport au placebo ; PAS = pression artérielle systolique.
 
Une part considérable (c.-à-d., au moins 90 %) de l’effet antihypertenseur était observée dans les deux premières semaines de traitement par aprocitentan.
Figure 2. Valeur moyenne de la pression artérielle systolique en position assise obtenue par la MAPAC non assistée sur 48 semaines

 
L’effet de l’aprocitentan était homogène dans tous les sous-groupes d’âge (y compris chez les patients âgés de ≥ 75 ans), de sexe, d’origine ethnique (y compris les patients d’origine noire ou afro-américaine), d’IMC, de rapport albumine/créatinine urinaire (RACU) ou de DFGe à la référence (baseline) et d’antécédents médicaux de diabète, et il était cohérent avec l’effet dans la population globale.
Effets sur le RACU et le DFGe
À 4 semaines, une réduction du RACU de 30 % (limites de confiance à 95 % de 20 à 39 %) et 34 % (limites de confiance à 95 % de 25 à 42 %) a été observée avec respectivement 12,5 et 25 mg d’aprocitentan par rapport aux sujets randomisés sous placebo. Cet effet a disparu lors de l’arrêt du traitement. Pour le DFGe, une diminution moyenne de 1,2 ml/min/1,73 m2 avec l’aprocitentan 12,5 mg et de 2,4 ml/min/1,73 m2 avec l’aprocitentan 25 mg a été observée pendant les 4 premières semaines de traitement (par rapport à -0,6 ml/min/1,73 m2 pour le placebo), suivie d’une stabilisation du DFGe, y compris chez les patients présentant des valeurs faibles à la référence (baseline) (< 60 ml/min), jusqu’à la fin de l’étude. L’effet de l’aprocitentan sur la protection des organes concernés n’a pas été étudié.
Effets sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire
Les effets de l’aprocitentan sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire n’ont pas été étudiés.
Enfants et adolescents
L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’aprocitentan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypertension artérielle.