Interactions

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprocitentan
L’exposition à l’aprocitentan ne devrait pas être influencée par les autres médicaments qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs d’enzymes CYP.
L'aprocitentan est un substrat de UGT1A1 et UGT2B7. Par conséquent, une administration concomitante de l’aprocitentan avec des inducteurs d’UGT peut diminuer l’exposition à l’aprocitentan.
L'aprocitentan est un substrat de P-gp et BCRP in vitro. Toutefois, on n'anticipe pas que des inhibiteurs de ces transporteurs influencent la pharmacocinétique de l’aprocitentan.
Effet de l’aprocitentan sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Enzymes CYP
In vitro, l’aprocitentan est un inducteur du CYP3A4, mais les études in vitro n’ont pas permis de conclure quant au potentiel inducteur de CYP2B6 et CYP1A2. In vitro, l’aprocitentan et un inhibiteur du CYP3A4 et de tous les membres de la famille du CYP2C. L'aprocitentan n’inhibe pas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, ni CYP2E1.
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains, l’administration concomitante de 50 mg d’aprocitentan une fois par jour et de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, n’a pas affecté la pharmacocinétique du midazolam (ratios ASC0-∞ et Cmax de 1,14 et 1,04, respectivement), ce qui conduit à la conclusion d’absence d’interaction avec les enzymes CYP, sauf avec les enzymes CYP2B6 et CYP1A2 pour lesquelles il existe un risque d’induction tel que décrit ci-dessus. Une induction ne peut donc être exclue in vivo. La prudence est de mise lorsque l’aprocitentan est administré en association avec des substrats de CYP1A2 à indice thérapeutique étroit (p.ex. tizanidine).
Enzymes UGT
In vitro, l’aprocitentan est un inhibiteur de UGT1A1 et UGT2B7.
Transporteurs médicamenteux
In vitro, l’aprocitentan est un inhibiteur de plusieurs transporteurs (BCRP, pompe d'exportation des sels biliaires [BSEP], et co-transporteur du sodium-taurocholate [NTCP]), mais n’inhibe pas P-gp, le transporteur de cation organique (OCT)1, OCT2, le transporteur d'extrusion de multiples médicaments et toxines humain (MATE)1, ou MATE2K. L’aprocitentan n’inhibe pas le transporteur d’anion organique (OAT)1, OATP1B1 ou OATP1B3 aux concentrations thérapeutiques.
Dans une étude clinique menée chez des sujets sains recevant 25 mg d’aprocitentan et de la rosuvastatine, un substrat de la protéine BCRP, l’administration une fois par jour d’aprocitentan a augmenté la Cmax de la rosuvastatine de 1,4 fois; toutefois, l’exposition totale à la rosuvastatine exprimée sous forme d’ASC0-∞ était inchangée (ratio d’ASC0-∞ de 0,99). Par conséquent, les substrats de la protéine BCRP peuvent être administrés avec l’aprocitentan.
L’aprocitentan n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique des médicaments lorsque celle-ci dépend d’un transport actif, à l’exception des substrats du transporteur OAT3 décrits ci-dessous.
Substrats du transporteur OAT3
In vitro, l’aprocitentan est un inhibiteur du transporteur OAT3. Par conséquent, l’aprocitentan peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend du transporteur OAT3. On ne peut exclure un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique des substrats du transporteur OAT3 administrés de manière concomitante, car aucune étude d’interaction spécifique n’a été menée. Il convient par conséquent de faire preuve de prudence si des substrats du transporteur OAT3 avec un indice thérapeutique étroit (p. ex., méthotrexate) sont administrés de manière concomitante.
Contraceptifs hormonaux
L’interaction potentielle entre l’aprocitentan et les contraceptifs hormonaux n’a pas été étudiée. Par conséquent, les femmes prenant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de type barrière.