Composition

Principes actifs
Séladelpar sous forme de séladelpar lysine dihydraté
Excipients
Contenu de la gélule: cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, butylhydroxytoluène, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132).
L'encre noire utilisée pour l'impression «10» (sur l'enveloppe de la gélule) contient: gomme laque (E904), propylène glycol (E1520), hydroxyde de potassium (E525), oxyde de fer noir (E172).
L'encre blanche utilisée pour l'impression «CBAY» (sur la tête de la gélule) contient: gomme laque (E904), propylène glycol (E1520), hydroxyde de sodium (E524), povidone (E1201), dioxyde de titane.
Une gélule de Lyvdelzi contient 0,42 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Lyvdelzi est utilisé pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP), en association avec l'acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes qui ne répondent pas suffisamment à l'AUDC seul, ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l'AUDC (voir «Efficacité clinique»).
Cette indication a été approuvée sur la base d'une réduction des phosphatases alcalines (PAL) (voir «Propriétés/Effets»). Il n'a pas été démontré d'amélioration du taux de survie ou de prévention de la décompensation hépatique.
En raison d'une documentation incomplète au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie recommandée
La dose recommandée de Lyvdelzi est de 10 mg une fois par jour.
Mode d'administration
Voie orale.
Les gélules peuvent être prises avec un repas ou en dehors des repas.
Dose oubliée
Si une dose de Lyvdelzi a été oubliée, le patient doit prendre la dose suivante au moment prévu pour celle-ci. Il ne faut pas prendre une double dose pour compenser la dose oubliée.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), aucun ajustement de la posologie de Lyvdelzi n'est nécessaire.
La sécurité et l'efficacité de Lyvdelzi chez les patients atteints de cirrhose décompensée (classe B ou C de Child-Pugh) n'ont pas été établies. L'utilisation de Lyvdelzi chez les patients atteints de cirrhose décompensée existante ou en développement n'est pas recommandée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Les patients atteints de cirrhose doivent être surveillés à la recherche de signes de décompensation. Le traitement par Lyvdelzi doit être interrompu chez les patients présentant une progression vers une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] ≥60 à < 90 ml/min), modérée (DFGe ≥30 à < 60 ml/min) ou sévère (DFGe < 30 ml/min). Il n'y a pas d'études sur Lyvdelzi chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse, de sorte qu'aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Lyvdelzi chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies.
Lyvdelzi n'est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants et les adolescents.
Adaptation de l'administration en cas de traitement par des résines chélatrices des acides biliaires
Lyvdelzi doit être pris au moins 4 heures avant ou 4 heures après la prise de résines chélatrices des acides biliaires ou à un intervalle aussi important que possible (voir «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Anomalies des valeurs hépatiques
Lyvdelzi est associé à des augmentations dose-dépendantes des transaminases sériques (aspartate aminotransférase [ASAT] et alanine aminotransférase [ALAT]) atteignant plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) chez des patients atteints de CBP qui ont reçu 50 mg une fois par jour (5 fois la dose recommandée) et 200 mg une fois par jour (20 fois la dose recommandée). Après l'arrêt de Lyvdelzi, les valeurs des transaminases sont revenues au niveau d'avant le traitement. Pour Lyvdelzi 10 mg une fois par jour, aucun schéma similaire n'a été observé concernant l'augmentation des valeurs des transaminases (voir «Surdosage»).
Au début du traitement par Lyvdelzi, des évaluations cliniques et biochimiques doivent être effectuées et les valeurs doivent ensuite être surveillées conformément à la pratique clinique de routine. Le traitement par Lyvdelzi doit être interrompu si les valeurs hépatiques (ALAT, ASAT, bilirubine totale et/ou phosphatases alcalines [PAL]) se dégradent ou si le patient développe des signes et symptômes d'hépatite clinique (p.ex. ictère, douleur dans le quadrant supérieur droit, éosinophilie). Si les valeurs hépatiques s'aggravent lors de la reprise du traitement par Lyvdelzi, il convient d'envisager l'arrêt définitif du traitement.
Obstruction biliaire
L'utilisation de Lyvdelzi doit être évitée chez les patients présentant une obstruction biliaire complète. En cas de suspicion d'obstruction biliaire, le traitement par Lyvdelzi doit être interrompu et un traitement conforme à l'indication clinique doit être instauré.
Fractures
Des fractures ont été observées chez 3,9% (n=5) des patients traités par Lyvdelzi dans l'étude pivot CB8025-32048, contre 0% des patients traités par placebo (voir «Effets indésirables»). Tenez compte du risque de fracture chez les patients traités par Lyvdelzi et surveillez la densité osseuse selon les normes de traitement actuelles.
Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
L'utilisation concomitante de probénécide et de Lyvdelzi n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
L'utilisation concomitante de Lyvdelzi avec la ciclosporine et le fluconazole n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Excipients
Lyvdelzi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet d'autres médicaments sur le séladelpar
Probénécide
L'administration concomitante de séladelpar et de probénécide (un inhibiteur de l'OAT3 et de l'OATP1B3) peut augmenter l'exposition au séladelpar. L'utilisation concomitante de probénécide avec le séladelpar n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les interactions médicamenteuses, une multiplication par 2 de l'ASC0-inf et par 4,69 de la Cmax a été observée chez des sujets sains après l'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg de séladelpar et de 500 mg de probénécide.
Association de transporteurs de médicaments avec des inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
Dans le cadre d'une utilisation concomitante de séladelpar avec de la ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et du CYP3A4) et du fluconazole (un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4), une forte augmentation de l'exposition au séladelpar (de plus de 5 fois) est attendue. L'utilisation concomitante d'une telle association n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs des transporteurs de médicaments
L'utilisation concomitante du séladelpar avec des inhibiteurs cliniques doubles ou multiples de transporteurs de médicaments, y compris de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de l'OAT3 (p.ex. la ciclosporine), peut entraîner une augmentation de l'exposition au séladelpar. En cas d'utilisation concomitante du séladelpar avec des inhibiteurs cliniques doubles ou multiples des transporteurs de médicaments, y compris de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et de l'OAT3, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuels effets indésirables.
Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les interactions médicamenteuses, une multiplication par 2,1 de l'ASC0-inf du séladelpar et par 2,9 de la Cmax du séladelpar a été observée chez des sujets sains après l'administration concomitante d'une dose unique de 10 mg de séladelpar et de 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 et du CYP3A4).
Inhibiteurs du CYP2C9 et du CYP3A4
Le séladelpar est métabolisé in vitro principalement par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP3A4. L'utilisation concomitante du séladelpar avec des médicaments inhibiteurs puissants du CYP2C9 ou avec des inhibiteurs doubles modérés du CYP2C9 et modérés à puissants du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de l'exposition au séladelpar. En cas d'utilisation concomitante du séladelpar avec des médicaments inhibiteurs puissants du CYP2C9 (p.ex. fluconazole, mifépristone) ou avec des inhibiteurs doubles modérés du CYP2C9 et modérés à puissants du CYP3A4, les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels effets indésirables.
Dans une étude clinique portant spécifiquement sur les interactions médicamenteuses, une multiplication par 2,4 de l'ASC0-inf du séladelpar et par 1,4 de la Cmax du séladelpar a été observée chez des sujets sains après administration concomitante d'une dose unique de 10 mg de séladelpar et de 400 mg de fluconazole (un inhibiteur modéré du CYP2C9 et du CYP3A4).
Inducteurs du CYP2C9 et inducteurs puissants du CYP3A4
L'utilisation concomitante du séladelpar avec des médicaments inducteurs du CYP2C9 et inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et modéré du CYP2C9) peut réduire l'exposition au séladelpar. En cas d'utilisation concomitante du séladelpar avec des inducteurs du CYP2C9 et des inducteurs puissants du CYP3A4, les patients doivent être surveillés pour identifier toute réduction possible de l'efficacité.
Après l'administration à des sujets sains de 300 mg de carbamazépine deux fois par jour, suivie d'une dose unique de 10 mg de séladelpar, l'ASC0-inf du séladelpar a diminué d'environ 44% et la Cmax du séladelpar de 24%. La dose de carbamazépine (un inducteur puissant du CYP3A et faible du CYP2C9) a été augmentée de 100 mg à 300 mg sur 7 jours.
Résines chélatrices des acides biliaires
Les résines chélatrices des acides biliaires telles que la cholestyramine, le colestipol ou le colesevelam peuvent réduire l'absorption d'autres médicaments utilisés de manière concomitante. Le séladelpar doit être pris au moins 4 heures avant ou 4 heures après la prise d'une résine chélatrice des acides biliaires.
Quinidine
Lors de l'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de quinidine (un inhibiteur de la Pgp) à des sujets sains, aucune modification significative de l'exposition au séladelpar n'a été observée.
Effet du séladelpar sur d'autres médicaments
Le séladelpar n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tolbutamide (substrat du CYP2C9), du midazolam (substrat du CYP3A4), de la simvastatine (substrat du CYP3A4 et de l'OATP), de l'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de l'OATP) et de la rosuvastatine (substrat de l'OATP et de la BCRP).
Études in vitro
Sur la base d'études in vitro, on s'attend à ce qu'une dose de 10 mg de séladelpar n'ait pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de médicaments substrats d'enzymes des CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C19, 2D6), des UGT, de la Pgp, des MATE, de l'OCT1, de l'OCT2, de l'OAT1 ou de l'OAT3 administrés de manière concomitante.
In vitro, le séladelpar est un substrat des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, BCRP, Pgp et OAT3. Le séladelpar n'est pas un substrat de la MATE1, la MATE2-K, l'OAT1, l'OCT1 ou l'OCT2.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Jusqu'à présent, il n'existe pas de données ou il n'existe que des données très limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du séladelpar chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects concernant la toxicité reproductive (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Lyvdelzi pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si le séladelpar ou ses métabolites passent dans le lait maternel.
Un risque pour le nouveau-né/l'enfant ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Lyvdelzi en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du séladelpar sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité ou la capacité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur les effets du séladelpar sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données d'un essai clinique pivot de 52 semaines, randomisé selon un rapport de 2:1 et contrôlé par placebo (CB8025-32048), portant sur 193 patients atteints de CBP, dont 128 patients traités par 10 mg de séladelpar, et en soutien à un autre essai clinique de 52 semaines et contrôlé par placebo (CB8025-31735), interrompu prématurément, portant à la fois sur la dose de 5 mg et de 10 mg de séladelpar. Au total, dans les deux études, 217 patients atteints de CBP ont été traités par séladelpar 10 mg une fois par jour.
Sur la base des données issues des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la douleur abdominale (11,5%), les céphalées (7,8%), les nausées (6,9%), la distension abdominale (5,1%) et l'anémie (3,2%). Ces effets indésirables n'étaient pas graves et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par séladelpar.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés cidessous dans le tableau 1 par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence décroissante. Les fréquences sont les suivantes: très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à < 1/10).
Tableau 1: Liste tabulée des effets indésirables de Lyvdelzi

a Fréquence basée sur les données de tous les patients ayant reçu le séladelpar 10 mg dans les études CB8025-32048 et CB8025-31735.
b Comprend la douleur abdominale, la douleur abdominale haute, la douleur abdominale basse et la gêne abdominale.
Informations complémentaires
Fractures
Dans l'étude pivot CB8025-32048, des fractures ont été observées chez 3,9% (n=5) des patients traités par Lyvdelzi, contre 0% des patients traités par placebo. La densité minérale osseuse au début de l'étude n'a pas été déterminée. Le délai médian jusqu'à la fracture après le début du traitement par Lyvdelzi était de 295 jours (intervalle: 89-349).
Modifications des valeurs de laboratoire
Créatinine sérique
Chez les patients traités par Lyvdelzi, une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et une diminution du DFGe ont été observées plus fréquemment que chez les patients traités par placebo. Dans l'étude CB8025-32048, une augmentation médiane de la créatinine sérique allant jusqu'à 6,6% a été observée à la dose de 10 mg, contre jusqu'à 2,2% chez les patients recevant un placebo. Chez 10% (n=12) des patients traités par Lyvdelzi, le DFGe a diminué d'au moins 25%, contre 2% (n=1) chez les patients traités par placebo. Aucun des patients n'a connu une diminution du DFGe supérieure ou égale à 50%. Les augmentations de la créatinine sérique n'ont pas été progressives et les valeurs sont retournées à leur niveau initial lors de la poursuite du traitement par Lyvdelzi, sauf chez 2 patients dans l'étude CB8025-32048. Lyvdelzi n'a dû être arrêté chez aucun patient et aucun résultat clinique n'a été associé aux modifications observées dans la créatinine sérique.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElVis (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Chez les patients atteints de CBP ayant reçu 5 fois la dose recommandée ou 20 fois la dose recommandée de Lyvdelzi, une augmentation des transaminases hépatiques, des douleurs musculaires et/ou des augmentations de la créatine phosphokinase ont été observées. Celles-ci se sont résolues après l'arrêt de Lyvdelzi (voir «Mises en garde et précautions»).
Il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec Lyvdelzi. Le cas échéant, des mesures de soutien générales sont indiquées. Si elle est indiquée, une élimination du médicament non encore absorbé doit être obtenue par vomissements ou lavage gastrique. Il convient alors de respecter les précautions habituelles pour maintenir les voies respiratoires libres. Le séladelpar étant fortement lié aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne doit pas être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC
A05AX07
Mécanisme d'action
Le séladelpar est un agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes delta (PPARδ) ou delpar. Le PPARδ est un récepteur nucléaire exprimé dans le foie et dans d'autres tissus. L'activation du PPARδ réduit la synthèse des acides biliaires dans le foie par régulation négative dépendante du facteur de croissance des fibroblastes 21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF21) du CYP7A1, l'enzyme la plus importante de la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol, et en réduisant la synthèse et l'absorption du cholestérol.
Le prurit est un symptôme fréquent chez les patients atteints de CBP, mais les causes ne sont pas complètement élucidées. Le traitement par séladelpar a montré une réduction du prurit.
Pharmacodynamique
Dans des études cliniques contrôlées, le traitement par séladelpar a entraîné une réduction des PAL, un biomarqueur de la cholestase. Une réduction des PAL a été observée au bout de 1 semaine après le début du traitement, s'est poursuivie jusqu'au mois 3 et s'est maintenue jusqu'au mois 12.
Électrophysiologie cardiaque
À 20 fois la dose recommandée de 10 mg, le séladelpar n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Étude CB8025-32048 – RESPONSE
L'efficacité de Lyvdelzi a été évaluée dans l'étude CB8025-32048, d'une durée de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. L'étude a porté sur 193 patients adultes atteints de CBP qui présentaient une réponse insuffisante ou une intolérance à l'AUDC. Les patients ont été inclus dans l'étude si leur taux des PAL était ≥1,67 × LSN et leur bilirubine totale (BT) ≤2 × LSN. Les patients atteints d'autres maladies hépatiques chroniques, présentant une décompensation hépatique cliniquement significative, y compris une hypertension portale avec complications, ou une cirrhose avec complications (p.ex. un score de MELD [Model for End-Stage Liver Disease] de 12 ou plus, des varices œsophagiennes connues ou des antécédents d'hémorragies variqueuses, des antécédents de syndrome hépatorénal) ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (2: 1) et ont reçu une fois par jour soit Lyvdelzi (n=128) 10 mg, soit un placebo (n=65) pendant 12 mois. Dans l'étude, 181 (94%) patients ont reçu Lyvdelzi ou un placebo en association avec l'AUDC, et 12 (6%) patients présentant une intolérance à l'AUDC ont reçu Lyvdelzi ou un placebo en monothérapie.
Les deux groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et de caractéristiques de la maladie au début de l'étude. L'âge moyen des patients était de 57 ans (fourchette: 28 à 75), 95% étaient des femmes, 88% étaient blancs, 6% étaient d'origine asiatique, 2% étaient noirs ou afro-américains et 3% étaient amérindiens ou autochtones d'Alaska. Au total, 29% des patients, soit 23% dans le bras Lyvdelzi 10 mg et 42% dans le bras placebo, étaient d'origine hispanique/latino-américaine.
Au début de l'étude, 18 (14%) des patients traités par Lyvdelzi et 9 (14%) des patients traités par placebo répondaient à au moins l'un des critères suivants pour la cirrhose: FibroScan > 16,9 kPa, biopsie ou résultats radiologiques antérieurs avec signes évocateurs d'une cirrhose, numération plaquettaire < 140 000/μl avec au moins un résultat de laboratoire supplémentaire, y compris une albumine sérique < 3,5 g/dl, un INR > 1,3 ou une bilirubine totale > 1 × LSN ou constatation clinique d'une cirrhose par le médecin investigateur. Tous les patients atteints de cirrhose présentaient un statut de classe A de Child-Pugh au début de l'étude.
La concentration moyenne des PAL au début de l'étude était de 314 unités par litre (U/l) (fourchette: 161 à 786), correspondant à 2,7 × LSN. La concentration moyenne en bilirubine totale au début de l'étude était de 0,8 mg/dl (fourchette: 0,3 à 1,9) et était ≤ LSN chez 87% des patients. Les autres valeurs biochimiques moyennes du foie au début de l'étude étaient les suivantes: 48 U/l (fourchette: 9 à 115) pour l'ALAT, correspondant à 1,2 × LSN, 40 U/l (fourchette: 16 à 94) pour l'ASAT, correspondant à 1,2 × LSN, et 288 U/l (fourchette: 42 à 1088) pour la gamma-glutamyltransférase (GGT), correspondant à 1,7 × LSN.
Lyvdelzi a montré une amélioration significativement plus importante de la réponse biochimique et de la normalisation des PAL au mois 12 par rapport au placebo. Le traitement par Lyvdelzi a entraîné un pourcentage significativement plus élevé de patients (62%) ayant atteint le critère d'évaluation principal de l'efficacité, à savoir une réponse biochimique combinée au mois 12, par rapport au placebo (20%) (p < 0,0001). La LSN pour les PAL a été définie à 116 U/l. La LSN pour la bilirubine totale a été définie à 1,1 mg/dl. Le tableau 2 montre les résultats à 12 mois pour le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse biochimique, chaque composant de la réponse biochimique et une normalisation des PAL. Dans l'ensemble, 87% des patients avaient une concentration BT inférieure ou égale à la LSN au début de l'étude. Par conséquent, l'amélioration des PAL a été le principal facteur pour les résultats du taux de réponse biochimique à 12 mois.
Tableau 2: Étude CB8025-32048: critère d'évaluation biochimique combiné et normalisation des PAL avec Lyvdelzi avec ou sans AUDC

Les patients qui ont interrompu le traitement avant le mois 12 ou ceux dont les données étaient manquantes ont été classés comme nonrépondeurs.
a Réponse biochimique définie comme un taux des PAL < 1,67 × LSN, une diminution des PAL ≥15% et une bilirubine totale ≤ LSN.
b Calcul des valeurs de p sur la base du test Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction des taux des PAL au début de l'étude (< 350 U/l versus ≥350 U/l) et du score de prurit sur l'échelle de notation numérique (NRS) au début de l'étude (< 4 versus ≥4).
c La normalisation des PAL est définie comme PAL ≤ LSN.
d Les intervalles de confiance (IC) à 95% ont été indiqués sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification.
Valeurs biochimiques hépatiques
La figure 1 montre les réductions moyennes des PAL chez les patients traités par Lyvdelzi par rapport au placebo sur 12 mois. Des réductions ont été observées au mois 1, se sont poursuivies jusqu'au mois 6 et se sont maintenues jusqu'au mois 12. La variation moyenne (ET) des moindres carrés (MC) par rapport à la valeur initiale des PAL au mois 12 était de -134 (-151, -117) U/l dans le groupe Lyvdelzi 10 mg et de -17 (-40, 6) U/l dans le groupe placebo.
Figure 1. Variation des PAL par rapport au début de l'étude sur 12 mois dans l'étude CB8025-32048 selon le bras de traitement avec ou sans AUDCa

a Dans l'étude CB8025-32048, 12 patients (6%) présentaient une intolérance à l'AUDC et ont reçu le traitement en monothérapie: 8 patients (6%) dans le bras de traitement par LYVDELZI 10 mg et 4 patients (6%) dans le bras placebo.
Dans le sous-groupe de patients présentant des PAL < 350 U/l au début de l'étude, respectivement 76% (71/93) et 23% (11/47) des patients du bras de traitement par Lyvdelzi 10 mg et du bras placebo ont obtenu une réponse au mois 12. Parmi les patients présentant des PAL≥350 U/l au début de l'étude, respectivement 23% (8/35) et 11% (2/18) des patients du bras de traitement par Lyvdelzi 10 mg et du bras placebo ont obtenu une réponse au mois 12.
Prurit
Chez les patients présentant un score moyen de prurit ≥4 au début de l'étude, mesuré sur la base du score NRS de prurit, Lyvdelzi a entraîné au mois 6 une réduction significative du prurit, un critère d'évaluation secondaire clé de l'étude CB8025-32048, par rapport au placebo (voir tableau 3). Un seul critère d'évaluation rapporté par les patients, l'échelle de notation numérique (NRS) pour le prurit, a évalué dans l'étude CB8025-32048 la pire intensité quotidienne des démangeaisons chez les patients sur une échelle de 11 points, allant de 0 («pas de démangeaisons») à 10 («pires démangeaisons imaginables»). L'échelle NRS pour le prurit a été mesurée quotidiennement dans une phase de pré-inclusion de 14 jours avant la randomisation et jusqu'au mois 6.
Le tableau 3 montre les résultats de la comparaison entre Lyvdelzi et le placebo concernant ce critère d'évaluation, qui mesure la variation du score de prurit par rapport à la valeur initiale à 6 mois chez les patients ayant un score moyen de prurit d'au moins 4 au début de l'étude. Le score moyen de prurit au début de l'étude pour chaque patient a été calculé par la moyenne des scores NRS de prurit relevés pendant la phase de pré-inclusion et au jour 1 avant le début du traitement. Le score de prurit à 6 mois a été calculé pour chaque patient par la moyenne des scores NRS de prurit au cours de la dernière semaine du mois. Chez les patients traités par Lyvdelzi, une amélioration plus importante du prurit a été observée par rapport au placebo.
Tableau 3: Variation du score de prurit entre le début de l'étude et le mois 6 chez les patients atteints de CBP dans l'étude CB8025-32048 qui présentaient un score moyen de prurit ≥4 au début de l'étude a

a Évaluée en fonction du score NRS de prurit, utilisé pour évaluer la pire intensité quotidienne des démangeaisons chez les patients sur une échelle de 11 points, allant de 0 («pas de démangeaisons») à 10 («pires démangeaisons imaginables»). L'échelle NRS pour le prurit a été mesurée quotidiennement dans une phase de pré-inclusion de ≥14 jours avant la randomisation et jusqu'au mois 6. Le prurit d'intensité moyenne à sévère était défini comme correspondant à un score NRS de prurit ≥4.
b La valeur au début de l'étude incluait la moyenne de tous les scores rapportés quotidiennement au cours de la phase de pré-inclusion et au jour 1. Le score de prurit a été calculé pour chaque patient pour les mois suivant le début de l'étude en calculant les scores NRS de prurit au cours de la semaine prévue pour chaque mois.
c Basé sur les moyennes des MC d'un modèle mixte de mesures répétées (Mixed-Effect Model for Repeated Measures, MMRM) pour la variation par rapport au début de l'étude aux mois 1 (semaine 4), 3 (semaine 12) et 6 (semaine 26), en tenant compte du score moyen de prurit au début de l'étude, du taux PAL au début de l'étude (< 350 U/l versus ≥350 U/l), du bras de traitement, du temps (en mois) et de l'interaction entre le traitement et le temps.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'une dose unique de 10 mg de Lyvdelzi, le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) de séladelpar a été de 1,5 heure. L'exposition systémique au séladelpar a augmenté proportionnellement à la dose de 2 mg (0,2 fois la dose recommandée) à 15 mg (1,5 fois la dose recommandée), et de manière surproportionnée à des doses plus élevées. Lors d'une augmentation de la dose de 10 mg à 200 mg (20 fois la dose recommandée), la Cmax moyenne et l'ASC moyenne du séladelpar ont été multipliées respectivement par 70 et 27.
Après une administration quotidienne unique, l'état d'équilibre du séladelpar a été atteint à partir du jour 4 et l'augmentation de l'ASC était inférieure à 30%. Chez les patients atteints de CBP, la moyenne (CV) pour la Cmax et l'ASC du séladelpar après administration quotidienne unique de 10 mg à l'état d'équilibre était respectivement de 90,5 (42,5%) ng/ml et de 817 (44%) ng*h/ml.
Lors de la prise concomitante de séladelpar et d'un repas, le Tmax a été retardé de 2,5 heures par rapport à des conditions à jeun et la Cmax du séladelpar a diminué d'environ 32%. Puisque l'exposition totale (ASC) est similaire, l'influence de la nourriture sur la pharmacocinétique du séladelpar n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Distribution
Le volume de distribution apparent du séladelpar à l'état d'équilibre chez les patients atteints de CBP est d'environ 110,3 l. La liaison aux protéines plasmatiques du séladelpar est supérieure à 99%.
Métabolisme
In vitro, le séladelpar est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C8 et le CYP3A4, ce qui génère les trois principaux métabolites
: le sulfoxyde de séladelpar (M1), le déséthyl-séladelpar (M2) et le sulfoxyde de déséthyl-séladelpar (M3). Le rapport de l'ASC entre le métabolite et la substance mère pour le M1, le M2 et le M3 était respectivement de 0,36, 2,32 et 0,63. Le Tmax médian pour les métabolites était de 10 heures pour le M1 et de 4 heures pour le M2 comme pour le M3. Il est peu probable que le M1, le M2 et le M3 aient des effets pharmacologiques cliniquement pertinents.
Élimination
La clairance orale apparente du séladelpar chez les patients atteints de CBP est de 12,6 l/h. Après administration d'une dose unique de 10 mg de séladelpar à des sujets sains, la demi-vie d'élimination moyenne du séladelpar était de 6 heures. La demi-vie du séladelpar était comprise entre 3,8 et 6,7 heures chez les patients atteints de CBP.
Le séladelpar est principalement excrété sous forme de métabolites dans les urines. Après administration orale d'une dose unique de 10 mg de séladelpar radiomarqué chez l'être humain, environ 73,4% (moins de 0,01% sous forme inchangée) de la dose ont été retrouvés dans les urines et 19,5% (2,02% sous forme inchangée) dans les fèces dans les 216 heures. Une étude animale suggère en outre que le séladelpar est éliminé par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, poids, sexe et origine ethnique
Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée dans la pharmacocinétique du séladelpar en fonction de l'âge (19 à 79 ans), du poids (45,8 à 127,5 kg), du sexe et de l'origine ethnique (blanc, noir, asiatique, autres).
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude pharmacologique clinique chez des participants présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère de diverses causes (classes A, B et C de Child-Pugh), l'ASC du séladelpar a été multipliée par respectivement 1,10, 2,52 et 2,12, par rapport aux participants dont la fonction hépatique est normale, et la Cmax a été multipliée par respectivement 1,33, 5,19 et 5,03.
Dans une autre étude, les expositions au séladelpar (Cmax, ASC) après administration d'une dose orale unique de 10 mg de séladelpar étaient de 1,7 à 1,8 fois plus élevées chez les patients atteints de CBP avec une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et une hypertension portale et de 1,6 à 1,9 fois plus élevées chez les patients atteints de CBP présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), par rapport aux patients atteints de CBP présentant une insuffisance hépatique légère sans hypertension portale.
Chez les patients atteints de CBP présentant une insuffisance hépatique légère et une hypertension portale, ainsi que chez les patients atteints de CBP présentant une insuffisance hépatique modérée, les taux d'accumulation après administration quotidienne unique de 10 mg de séladelpar pendant 28 jours étaient inférieurs à 1,2 fois.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude clinique spécifique menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥60 à < 90 ml/min), modérée (DFGe ≥30 à < 60 ml/min) ou sévère (< 30 ml/min, non dialysés), l'ASC0-inf du séladelpar après administration d'une dose unique de 10 mg de séladelpar était plus élevée de 48%, 33% ou 3%, respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la Cmax du séladelpar était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Ces différences dans l'ASC0-inf du séladelpar ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
La pharmacocinétique du séladelpar chez les patients hémodialysés n'a pas été étudiée.
Polymorphismes génétiques
Le séladelpar est principalement métabolisé par l'enzyme polymorphe CYP2C9. Après une dose unique de séladelpar (1 mg à 25 mg), l'exposition plasmatique au séladelpar (ASC0-inf normalisée en fonction de la dose) était 18% plus élevée chez les métaboliseurs intermédiaires du CYP2C9 (*1/*2, *1/*8, *1/*3, *2/*2, n=28) que chez les métaboliseurs normaux du CYP2C9 (*1/*1, n=84). Aucune conclusion n'a pu être tirée pour les métaboliseurs lents, car seuls deux participants *2/*3 ont été identifiés, tandis qu'aucun participant *3/*3 n'a été identifié. Chez les deux participants *2/*3, l'ASC0-inf normalisée en fonction de la dose a augmenté de 47% par rapport aux métaboliseurs normaux du CYP2C9.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction et le développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction et le développement
Le séladelpar n'a pas eu d'effet sur la fertilité ou la fonction reproductive chez les rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (exposition égale respectivement à 223 fois et 95 fois l'ASC clinique à la dose quotidienne recommandée de 10 mg).
Chez les rates gestantes, le séladelpar n'a pas eu d'effets indésirables sur le développement embryofœtal à des doses orales allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (exposition égale à 145 fois l'ASC clinique). Chez les lapines gestantes, des doses orales de 40 mg/kg/jour (exposition égale à 41 fois l'ASC clinique) ont entraîné une diminution du poids de l'utérus gravide (potentiellement en raison d'une toxicité maternelle) et une diminution du poids corporel du fœtus, mais aucune malformation ni létalité embryofœtale n'ont été observées. À 10 mg/kg/jour (exposition égale à 2 fois l'ASC clinique), aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal n'a été observé.
Après administration orale de séladelpar à des rates pendant la gestation et la lactation à des doses de 0, 5, 20 ou 100 mg/kg/jour, une réduction dose-dépendante du poids corporel des jeunes animaux a été observée pendant la période précédant le sevrage, associée à une légère diminution du taux de survie avant le sevrage à une dose de 100 mg/kg/jour. Des retards liés à la croissance dans les étapes du développement ont été observés (ouverture des yeux et décollement des pavillons auriculaires à ≥5 mg/kg/jour, pousse des poils et maturité sexuelle à 100 mg/kg/jour). Les réductions de la croissance se sont poursuivies à 100 mg/kg/jour pendant la phase de maturation après le sevrage et ont été classées comme effets indésirables. L'exposition à 100 mg/kg/jour correspondait à 145 fois l'ASC clinique. À 20 mg/kg/jour, la posologie sans effet indésirable sur la progéniture, elle correspondait à 15 fois l'ASC clinique.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé audelà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver audessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

70063 (Swissmedic)

Présentation

Lyvdelzi 10 mg: 30 gélules [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Août 2025