Propriétés/Effets

Code ATC
A05AX07
Mécanisme d'action
Le séladelpar est un agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes delta (PPARδ) ou delpar. Le PPARδ est un récepteur nucléaire exprimé dans le foie et dans d'autres tissus. L'activation du PPARδ réduit la synthèse des acides biliaires dans le foie par régulation négative dépendante du facteur de croissance des fibroblastes 21 (Fibroblast Growth Factor 21, FGF21) du CYP7A1, l'enzyme la plus importante de la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol, et en réduisant la synthèse et l'absorption du cholestérol.
Le prurit est un symptôme fréquent chez les patients atteints de CBP, mais les causes ne sont pas complètement élucidées. Le traitement par séladelpar a montré une réduction du prurit.
Pharmacodynamique
Dans des études cliniques contrôlées, le traitement par séladelpar a entraîné une réduction des PAL, un biomarqueur de la cholestase. Une réduction des PAL a été observée au bout de 1 semaine après le début du traitement, s'est poursuivie jusqu'au mois 3 et s'est maintenue jusqu'au mois 12.
Électrophysiologie cardiaque
À 20 fois la dose recommandée de 10 mg, le séladelpar n'a pas entraîné d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Étude CB8025-32048 – RESPONSE
L'efficacité de Lyvdelzi a été évaluée dans l'étude CB8025-32048, d'une durée de 52 semaines, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. L'étude a porté sur 193 patients adultes atteints de CBP qui présentaient une réponse insuffisante ou une intolérance à l'AUDC. Les patients ont été inclus dans l'étude si leur taux des PAL était ≥1,67 × LSN et leur bilirubine totale (BT) ≤2 × LSN. Les patients atteints d'autres maladies hépatiques chroniques, présentant une décompensation hépatique cliniquement significative, y compris une hypertension portale avec complications, ou une cirrhose avec complications (p.ex. un score de MELD [Model for End-Stage Liver Disease] de 12 ou plus, des varices œsophagiennes connues ou des antécédents d'hémorragies variqueuses, des antécédents de syndrome hépatorénal) ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (2: 1) et ont reçu une fois par jour soit Lyvdelzi (n=128) 10 mg, soit un placebo (n=65) pendant 12 mois. Dans l'étude, 181 (94%) patients ont reçu Lyvdelzi ou un placebo en association avec l'AUDC, et 12 (6%) patients présentant une intolérance à l'AUDC ont reçu Lyvdelzi ou un placebo en monothérapie.
Les deux groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de caractéristiques démographiques et de caractéristiques de la maladie au début de l'étude. L'âge moyen des patients était de 57 ans (fourchette: 28 à 75), 95% étaient des femmes, 88% étaient blancs, 6% étaient d'origine asiatique, 2% étaient noirs ou afro-américains et 3% étaient amérindiens ou autochtones d'Alaska. Au total, 29% des patients, soit 23% dans le bras Lyvdelzi 10 mg et 42% dans le bras placebo, étaient d'origine hispanique/latino-américaine.
Au début de l'étude, 18 (14%) des patients traités par Lyvdelzi et 9 (14%) des patients traités par placebo répondaient à au moins l'un des critères suivants pour la cirrhose: FibroScan > 16,9 kPa, biopsie ou résultats radiologiques antérieurs avec signes évocateurs d'une cirrhose, numération plaquettaire < 140 000/μl avec au moins un résultat de laboratoire supplémentaire, y compris une albumine sérique < 3,5 g/dl, un INR > 1,3 ou une bilirubine totale > 1 × LSN ou constatation clinique d'une cirrhose par le médecin investigateur. Tous les patients atteints de cirrhose présentaient un statut de classe A de Child-Pugh au début de l'étude.
La concentration moyenne des PAL au début de l'étude était de 314 unités par litre (U/l) (fourchette: 161 à 786), correspondant à 2,7 × LSN. La concentration moyenne en bilirubine totale au début de l'étude était de 0,8 mg/dl (fourchette: 0,3 à 1,9) et était ≤ LSN chez 87% des patients. Les autres valeurs biochimiques moyennes du foie au début de l'étude étaient les suivantes: 48 U/l (fourchette: 9 à 115) pour l'ALAT, correspondant à 1,2 × LSN, 40 U/l (fourchette: 16 à 94) pour l'ASAT, correspondant à 1,2 × LSN, et 288 U/l (fourchette: 42 à 1088) pour la gamma-glutamyltransférase (GGT), correspondant à 1,7 × LSN.
Lyvdelzi a montré une amélioration significativement plus importante de la réponse biochimique et de la normalisation des PAL au mois 12 par rapport au placebo. Le traitement par Lyvdelzi a entraîné un pourcentage significativement plus élevé de patients (62%) ayant atteint le critère d'évaluation principal de l'efficacité, à savoir une réponse biochimique combinée au mois 12, par rapport au placebo (20%) (p < 0,0001). La LSN pour les PAL a été définie à 116 U/l. La LSN pour la bilirubine totale a été définie à 1,1 mg/dl. Le tableau 2 montre les résultats à 12 mois pour le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse biochimique, chaque composant de la réponse biochimique et une normalisation des PAL. Dans l'ensemble, 87% des patients avaient une concentration BT inférieure ou égale à la LSN au début de l'étude. Par conséquent, l'amélioration des PAL a été le principal facteur pour les résultats du taux de réponse biochimique à 12 mois.
Tableau 2: Étude CB8025-32048: critère d'évaluation biochimique combiné et normalisation des PAL avec Lyvdelzi avec ou sans AUDC

Les patients qui ont interrompu le traitement avant le mois 12 ou ceux dont les données étaient manquantes ont été classés comme nonrépondeurs.
a Réponse biochimique définie comme un taux des PAL < 1,67 × LSN, une diminution des PAL ≥15% et une bilirubine totale ≤ LSN.
b Calcul des valeurs de p sur la base du test Cochran-Mantel-Haenszel stratifié en fonction des taux des PAL au début de l'étude (< 350 U/l versus ≥350 U/l) et du score de prurit sur l'échelle de notation numérique (NRS) au début de l'étude (< 4 versus ≥4).
c La normalisation des PAL est définie comme PAL ≤ LSN.
d Les intervalles de confiance (IC) à 95% ont été indiqués sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen sans stratification.
Valeurs biochimiques hépatiques
La figure 1 montre les réductions moyennes des PAL chez les patients traités par Lyvdelzi par rapport au placebo sur 12 mois. Des réductions ont été observées au mois 1, se sont poursuivies jusqu'au mois 6 et se sont maintenues jusqu'au mois 12. La variation moyenne (ET) des moindres carrés (MC) par rapport à la valeur initiale des PAL au mois 12 était de -134 (-151, -117) U/l dans le groupe Lyvdelzi 10 mg et de -17 (-40, 6) U/l dans le groupe placebo.
Figure 1. Variation des PAL par rapport au début de l'étude sur 12 mois dans l'étude CB8025-32048 selon le bras de traitement avec ou sans AUDCa

a Dans l'étude CB8025-32048, 12 patients (6%) présentaient une intolérance à l'AUDC et ont reçu le traitement en monothérapie: 8 patients (6%) dans le bras de traitement par LYVDELZI 10 mg et 4 patients (6%) dans le bras placebo.
Dans le sous-groupe de patients présentant des PAL < 350 U/l au début de l'étude, respectivement 76% (71/93) et 23% (11/47) des patients du bras de traitement par Lyvdelzi 10 mg et du bras placebo ont obtenu une réponse au mois 12. Parmi les patients présentant des PAL≥350 U/l au début de l'étude, respectivement 23% (8/35) et 11% (2/18) des patients du bras de traitement par Lyvdelzi 10 mg et du bras placebo ont obtenu une réponse au mois 12.
Prurit
Chez les patients présentant un score moyen de prurit ≥4 au début de l'étude, mesuré sur la base du score NRS de prurit, Lyvdelzi a entraîné au mois 6 une réduction significative du prurit, un critère d'évaluation secondaire clé de l'étude CB8025-32048, par rapport au placebo (voir tableau 3). Un seul critère d'évaluation rapporté par les patients, l'échelle de notation numérique (NRS) pour le prurit, a évalué dans l'étude CB8025-32048 la pire intensité quotidienne des démangeaisons chez les patients sur une échelle de 11 points, allant de 0 («pas de démangeaisons») à 10 («pires démangeaisons imaginables»). L'échelle NRS pour le prurit a été mesurée quotidiennement dans une phase de pré-inclusion de 14 jours avant la randomisation et jusqu'au mois 6.
Le tableau 3 montre les résultats de la comparaison entre Lyvdelzi et le placebo concernant ce critère d'évaluation, qui mesure la variation du score de prurit par rapport à la valeur initiale à 6 mois chez les patients ayant un score moyen de prurit d'au moins 4 au début de l'étude. Le score moyen de prurit au début de l'étude pour chaque patient a été calculé par la moyenne des scores NRS de prurit relevés pendant la phase de pré-inclusion et au jour 1 avant le début du traitement. Le score de prurit à 6 mois a été calculé pour chaque patient par la moyenne des scores NRS de prurit au cours de la dernière semaine du mois. Chez les patients traités par Lyvdelzi, une amélioration plus importante du prurit a été observée par rapport au placebo.
Tableau 3: Variation du score de prurit entre le début de l'étude et le mois 6 chez les patients atteints de CBP dans l'étude CB8025-32048 qui présentaient un score moyen de prurit ≥4 au début de l'étude a

a Évaluée en fonction du score NRS de prurit, utilisé pour évaluer la pire intensité quotidienne des démangeaisons chez les patients sur une échelle de 11 points, allant de 0 («pas de démangeaisons») à 10 («pires démangeaisons imaginables»). L'échelle NRS pour le prurit a été mesurée quotidiennement dans une phase de pré-inclusion de ≥14 jours avant la randomisation et jusqu'au mois 6. Le prurit d'intensité moyenne à sévère était défini comme correspondant à un score NRS de prurit ≥4.
b La valeur au début de l'étude incluait la moyenne de tous les scores rapportés quotidiennement au cours de la phase de pré-inclusion et au jour 1. Le score de prurit a été calculé pour chaque patient pour les mois suivant le début de l'étude en calculant les scores NRS de prurit au cours de la semaine prévue pour chaque mois.
c Basé sur les moyennes des MC d'un modèle mixte de mesures répétées (Mixed-Effect Model for Repeated Measures, MMRM) pour la variation par rapport au début de l'étude aux mois 1 (semaine 4), 3 (semaine 12) et 6 (semaine 26), en tenant compte du score moyen de prurit au début de l'étude, du taux PAL au début de l'étude (< 350 U/l versus ≥350 U/l), du bras de traitement, du temps (en mois) et de l'interaction entre le traitement et le temps.