Propriétés/EffetsCode ATC
J06BD10
Mécanisme d'action
Le clesrovimab est un anticorps monoclonal humain recombinant de type immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ), neutralisant le VRS, avec une triple substitution d'acides aminés (YTE) dans la région Fc, qui augmente la liaison au récepteur Fc néonatal, ce qui entraîne une prolongation de la demivie sérique. Le clesrovimab confère une immunité passive en ciblant la protéine de fusion (F) située sur la membrane externe du VRS, afin d'empêcher la pénétration du virus dans les cellules.
Le clesrovimab se lie à un épitope conservé du site antigénique IV de la protéine de fusion F. Le clesrovimab se lie à la glycoprotéine F en conformation préfusion et à la glycoprotéine F en conformation postfusion du VRS, avec des constantes de dissociation à l'équilibre (KD) de 71 pM et 480 pM respectivement.
Pharmacodynamique
Le titre des anticorps sériques neutralisant le VRS est corrélé à la concentration sérique de clesrovimab. Après administration intramusculaire de clesrovimab à des nourrissons, les titres d'anticorps neutralisant le VRS dans le sérum d'un nourrisson de 5 kg ont été estimés environ 7 fois supérieurs à la valeur initiale 4 heures après l'administration de la dose de clesrovimab, et les titres maximaux ont été atteints après environ 7 jours.
Activité antivirale
À l'aide d'un test de neutralisation d'infection in vitro, l'efficacité du clesrovimab contre les souches A et B de VRS a été déterminée en utilisant des cellules HEp-2. En laboratoire, le clesrovimab a neutralisé les souches A et B de VRS avec une CI50 ± ET de 6,0 ± 4,3 ng/ml et 3,0 ± 2,0 ng/ml respectivement. Le clesrovimab a été évalué pour sa capacité à neutraliser 47 isolats cliniques de VRS au moyen d'un test in vitro similaire. Les valeurs de CI50 se situaient entre 0,18 ng/ml et 11,11 ng/ml pour la souche VRS A, et entre 0,58 ng/ml et 29,65 ng/ml pour la souche VRS B. Le panel d'isolats cliniques représentait un large éventail de VRS cliniques isolés entre 1987 et 2016. Les isolats cliniques plus récents (VRS A et VRS B) des années 2016 à 2021 ont été neutralisés par le clesrovimab avec une efficacité comparable à celle observée pour les souches de référence du VRS.
Résistance antivirale
En culture cellulaire
Après des séries d'infections de cultures cellulaires avec la souche VRS A ou VRS B, des mutants viraux résistants aux anticorps monoclonaux (MARM) ont été identifiés. Après 6 passages, quatre MARM du VRS de souche A ont été générés pour le clesrovimab. Les 4 virus MARM ont ensuite été soumis à 3 passages supplémentaires avant d'être caractérisés. Les quatre MARM de la souche VRS A ont été séquencés et il a été constaté qu'ils présentaient des mutations dans la région de l'épitope de liaison rapportée pour le clesrovimab (G446E, S443P et K445N, S443P et G446E, ou S443P). Un test in vitro a confirmé que le clesrovimab n'était pas en mesure de neutraliser les 4 MARM. Un MARM de la souche VRS B a été identifié après 9 passages d'une série d'infections. Il a été constaté que ce MARM de la souche VRS B présentait une mutation dans la région de l'épitope de liaison rapportée pour le clesrovimab, S443P.
Dans les études de surveillance
Dans les séquences de la base de données GenBank, l'épitope de liaison du VRS pour le clesrovimab était hautement conservé (99,8%). Treize (13) variantes de l'épitope du clesrovimab ont été identifiées, dont la plus fréquente, I432T, présente dans 5 échantillons de VRS A et 1 échantillon de VRS B (0,04%), qui a réduit l'activité de neutralisation du clesrovimab d'un facteur de 4 (VRS A) et d'un facteur de 1,6 (VRS B). Deux MARM de la souche VRS A avec une mutation en position 446 (G446E) ont été identifiés. Cette mutation a été retrouvée dans 3 séquences du variant VRS A F (0,02%) dans la base de données GenBank.
La cinétique de croissance virale a été évaluée sur des cellules HEp-2 pour la variante de la souche VRS A portant la substitution associée à la résistance G446E, et les données indiquent une cinétique de croissance in vitro plus lente par rapport à la souche de laboratoire VRS A de type sauvage.
Dans une étude mondiale de surveillance menée entre 2019 et 2023 dans 8 pays de l'hémisphère Nord et de l'hémisphère Sud, le site de liaison du clesrovimab était hautement conservé (100%) dans 555 échantillons cliniques VRS-positifs séquencés: 300 VRS A (54%) et 255 VRS B (46%) provenant de personnes d'âges variés.
Dans les études cliniques
L'analyse du phénotype viral dans des prélèvements nasaux VRS-positifs a montré que la majorité des substitutions au site de liaison du clesrovimab (IV) concernaient le résidu G446, conduisant aux substitutions suivantes: G446E, G446R ou G446W (VRS A) et G446E ou G446R (VRS B). À une fréquence allélique (VAF) ≥10%, dans le protocole 004 les substitutions G446E, G446R et G446W ont été observées dans le groupe clesrovimab et 1 substitution (K433T) dans le groupe placebo. Toutes les substitutions mentionnées ci-dessus sont survenues avec une fréquence de population <1%. Dans le protocole 007 les substitutions suivantes ont été observées à ≥10% VAF: G446W (VRS A) ainsi que G446E et G446R (VRS B) dans le groupe clesrovimab. Trois substitutions associées à une résistance ont été identifiées durant la période d'efficacité de 180 jours: G446E et G446W entraînent une perte de sensibilité au clesrovimab d'un facteur de > 2,941 (VRS A) et de > 1,299 (VRS B), et G446R entraîne une perte de sensibilité au clesrovimab d'un facteur de > 1,563 (VRS A) (VRS B non évalué). Dans le protocole 004 il y a eu un cas d'hospitalisation liée au VRS (VRS A) avec la substitution G446W, et dans le protocole 007 il y a eu un cas de MALRI sévère liée au VRS (VRS B) et hospitalisation avec la substitution G446R durant la période d'efficacité de 150 jours.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée n'a été observée pour les variants du VRS présentant des substitutions associées à une résistance au palivizumab ou au nirsevimab, identifiées dans des tests de neutralisation en culture cellulaire.
Le clesrovimab n'a pas perdu d'activité contre des isolats cliniques de VRS A ou VRS B portant la substitution N262Y associée à une résistance au palivizumab, ni contre la souche VRS B recombinante portant les substitutions associées à une résistance au nirsevimab N208S, I64T+K68E ou I64T+K68E+I206M+Q209R, observées dans des études cliniques avec le nirsevimab. Toutes les substitutions associées à une résistance au nirsevimab n'ont toutefois pas été étudiées quant à une résistance croisée avec le clesrovimab.
Le nirsevimab comme le palivizumab ont neutralisé des variants de VRS A et VRS B présentant en culture cellulaire les substitutions G446E ou G446W, associées à une résistance au clesrovimab.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Enflonsia ont été étudiées chez des nourrissons prématurés et nés à terme dans deux études cliniques, protocole 004 et protocole 007.
Efficacité contre les MALRI liées au VRS et les hospitalisations chez les nouveaunés et nourrissons avec AG ≥29 semaines entrant dans leur première saison de VRS (protocole 004)
Le protocole 004 était une étude de phase 2b/3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée dans plusieurs centres répartis dans 22 pays de l'hémisphère Nord et de l'hémisphère Sud, visant à évaluer l'efficacité d'Enflonsia chez les grands prématurés et les prématurés modérés (AG ≥29 à < 35 semaines), ainsi que chez les prématurés tardifs et les nouveaunés à terme (AG ≥35 semaines). Dans cette étude, l'efficacité d'Enflonsia dans la prévention des maladies liées au VRS a été évaluée. Les participants ont été randomisés selon un ratio de 2:1 et ont reçu une dose de 105 mg d'Enflonsia (n = 2412, dont 422 grands prématurés et prématurés modérés) ou une solution saline comme placebo (n = 1202, dont 209 grands prématurés et prématurés modérés), par injection intramusculaire.
Parmi les participants ayant reçu Enflonsia ou une solution saline comme placebo, l'âge médian des nourrissons était de 3,1 mois (plage: 0 à 12 mois); 79,9% avaient moins de 6 mois; 15,9% avaient entre 6 et moins de 9 mois; 4,2% avaient au moins 9 mois; et 51,1% étaient de sexe masculin. Parmi ces participants, 17,5% avaient un âge gestationnel (AG) d'au moins 29 semaines et de moins de 35 semaines, et 82,5% un AG d'au moins 35 semaines. La répartition ethnique était la suivante: 45,2% étaient blancs; 26,6% asiatiques; 13,8% noirs ou afroaméricains; 12,2% multiethniques; 1,9% Amérindiens ou autochtones d'Alaska; 28,1% d'origine hispanique ou latinoaméricaine.
Le critère d'évaluation principal était l'incidence d'une infection des voies respiratoires inférieures liée au VRS nécessitant une prise en charge médicale (MALRI), caractérisée par une toux ou des difficultés respiratoires et par ≥1 indicateur d'infection des voies respiratoires inférieures (LRI) (sibilances, râles/crépitements pulmonaires) ou de sévérité (tirage/retrait de la paroi thoracique, hypoxémie, tachypnée, déshydratation due aux symptômes respiratoires), jusqu'à 150 jours après l'administration. "Prise en charge médicale" (MA) incluait toutes les consultations auprès d'un professionnel de santé dans des environnements tels qu'une clinique ambulatoire, un centre d'investigation clinique, un service d'urgence, un centre de soins d'urgence et/ou un hôpital. Le critère statistique de succès était défini par une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de l'efficacité supérieure à 25%.
Les hospitalisations liées au VRS jusqu'à 150 jours après l'administration de la dose ont été étudiées comme critères d'évaluation secondaires. Pour les hospitalisations liées au VRS jusqu'à 150 jours, le critère statistique de succès était défini par une limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de l'efficacité supérieure à 0%.
Pour les critères d'efficacité, un prélèvement nasopharyngé (NP) VRSpositif par RT-PCR était requis.
Le tableau 2 présente les résultats d'efficacité concernant les maladies liées au VRS chez les prématurés et les nouveaunés à terme, du jour 1 au jour 150 après l'administration de la dose.
Tableau 2: Incidence des maladies liées au VRS chez les prématurés et les nouveaunés à terme, du jour 1 au jour 150 après l'administration de la dose (protocole 004)
Critère d'évaluation Enflonsia (n = 2398) Placebo (n = 1201) Efficacité estimée
associé au VRS (%) (IC à 95%)*
(valeur p unilatéral
e)
Nombre de cas Taux d'incidence Nombre de cas Taux d'incidence
sur 5 mois sur 5 mois
MALRI (avec ≥1 60 0,026 74 0,065 60,4% (44,1; 71,9)
indicateur de LRI (p < 0,001)
ou de sévérité)
Hospitalisation 9 0,004 28 0,024 84,2% (66,6; 92,6)
(p < 0,001)
n = nombre dans la population du Full Analysis Set. IC: intervalle de confiance
* L'efficacité a été définie comme 100 × (1-risque relatif [Enflonsia vs placebo]). Les estimations de l'efficacité et de l'IC à 95% de l'efficacité correspondant ont été calculés au moyen du modèle de régression de Poisson modifié avec variance robuste. Les modèles ont été ajustés pour l'hémisphère, le groupe d'âge gestationnel et le groupe d'âge à la randomisation pour les MALRI associées au VRS et les hospitalisations.
Dans une analyse descriptive sur 180 jours après l'administration de la dose, l'efficacité estimée contre les MALRI associées au VRS (≥1 indicateur de LRI ou de sévérité requis) était de 59,5% (IC à 95%: 43,3, 71,1).
Efficacité contre les MALRI associées au VRS et les hospitalisations chez les nourrissons présentant un risque accru de maladie sévère liée au VRS, entrant dans leur première saison de VRS (protocole 007, déterminée par extrapolation, voir également "Pharmacocinétique" ).
Le protocole 007 correspond à une étude de phase 3, randomisée, partiellement en aveugle, contrôlée par palivizumab, menée dans plusieurs centres d'étude répartis dans 27 pays de l'hémisphère Nord et de l'hémisphère Sud. L'objectif était d'évaluer l'efficacité d'Enflonsia chez les grands prématurés (AG < 29 semaines) ou les prématurés modérés (AG ≥29 à ≤35 semaines), ainsi que chez les nourrissons présentant une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou une cardiopathie congénitale, quel que soit l'âge gestationnel, et exposés à un risque accru de maladie sévère liée au VRS. Les participants ont été randomisés pour recevoir Enflonsia ou le palivizumab par injection intramusculaire. Les participants randomisés dans le groupe Enflonsia ont reçu au jour 1 une dose unique de 105 mg, suivie d'une dose de placebo un mois plus tard; le palivizumab a été administré au jour 1 puis mensuellement pour un total de 3 à 5 doses.
Chez les participants ayant reçu Enflonsia ou le palivizumab, l'âge médian des nourrissons était de 2,5 mois (plage: 0 à 12 mois); 89,2% avaient moins de 6 mois; 9,4% avaient entre 6 et moins de 9 mois; 1,5% avaient au moins 9 mois; et 49,8% étaient de sexe masculin. Parmi ces participants, 27,9% présentaient une maladie pulmonaire chronique du prématuré (CLD), 11,3% une cardiopathie congénitale (CHD), 5,6% avaient un âge gestationnel (AG) inférieur à 29 semaines sans CLD ni CHD, et 55,2% avaient un AG d'au moins 29 semaines sans CLD ni CHD. La répartition ethnique était la suivante: 52,2% étaient blancs; 18,1% asiatiques; 15,4% noirs ou afroaméricains; 12,2% multiethniques; 1,3% Amérindiens ou autochtones de l'Alaska; et 31,7% d'origine hispanique ou latinoaméricaine.
L'efficacité d'Enflonsia chez les nourrissons présentant un risque accru de maladie sévère liée au VRS, y compris les prématurés et les nourrissons atteints d'une maladie pulmonaire chronique du prématuré ou d'une cardiopathie congénitale, a été démontrée par extrapolation de l'efficacité d'Enflonsia du protocole 004 au protocole 007, sur la base d'une exposition pharmacocinétique similaire (voir rubrique "Pharmacocinétique" ). Dans le protocole 007, le taux d'incidence des MALRI associées au VRS (≥1 indicateur de LRI ou de sévérité requis) jusqu'à 150 jours après l'administration de la dose était généralement comparable entre Enflonsia (taux d'incidence = 3,6%, IC à 95%: 2,0; 6,0) et le palivizumab (taux d'incidence = 3,0%, IC à 95%: 1,6; 5,3). Le taux d'incidence des hospitalisations associées au VRS jusqu'à 150 jours après l'administration de la dose était généralement comparable entre Enflonsia (taux d'incidence = 1,3%, IC à 95%: 0,4; 3,0) et le palivizumab (taux d'incidence = 1,5%, IC à 95%: 0,6; 3,3).
Immunogénicité
L'incidence observée des anticorps antimédicament (ADA) dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test utilisé. Les différences entre les méthodes d'analyse excluent toute comparaison significative de l'incidence des ADA dans les études décrites ciaprès avec l'incidence des ADA dans d'autres études.
Dans le protocole 004 et le protocole 007, 12,0% (124/1033) et 13,0% (34/261) des participants, respectivement, étaient ADApositifs jusqu'au jour 240.
Aucune influence des ADA sur la pharmacocinétique, l'activité de neutralisation sérique contre le VRS, l'efficacité ou la sécurité d'Enflonsia au cours de la première saison de VRS n'a été constatée.
Durée de la protection
Sur la base des données cliniques, la durée de la protection après une dose unique d'Enflonsia est d'au moins 5 à 6 mois.
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