Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du lanadelumab a été étudiée en dose unique et multiple chez les adultes et adolescents (de 12 à <18 ans) atteints d'angioœdème héréditaire (AOH). Une analyse de population pharmacocinétique a été réalisée pour caractériser la pharmacocinétique du lanadelumab. La pharmacocinétique du lanadelumab a montré une relation linéaire entre la dose et l'exposition à des doses allant jusqu'à 400 mg et une exposition stable après administration sous-cutanée jusqu'à 12 mois. La biodisponibilité absolue du lanadelumab après administration sous-cutanée n'a pas été déterminée. Dans l'étude HELP, les patients traités par 300 mg toutes les 2 semaines ont présenté en moyenne (écart type) et à l'état stationnaire, une aire sous la courbe dans l'intervalle d'administration (ASCtau,ss), une concentration maximale (Cmax,ss) et une concentration minimale (Cmin,ss) de 408 µg*jour/ml (138), 34,4 µg/ml (11,2) et 25,4 µg/ml (9,18), respectivement. La durée prévue pour atteindre la concentration à l'état stationnaire était d'environ 70 jours.
Aucune différence cliniquement significative en termes d'exposition n'a été mise en évidence entre la seringue préremplie de TAKHZYRO 300 mg et le stylo prérempli de TAKHZYRO 300 mg.
Absorption
Après administration SC, le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 5 jours. Le site d'injection SC (cuisse, bras ou abdomen) et l'auto-administration n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du lanadelumab.
Distribution
Le volume moyen de distribution (écart type) du lanadelumab chez les patients atteints d'AOH est de 14,5 litres (4,53). Le lanadelumab est un anticorps monoclonal thérapeutique et ne devrait pas se lier aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Aucune information
Élimination
La clairance totale moyenne du lanadelumab (écart type) est de 0,0297 l/h (0,0124) et la demi-vie terminale d'élimination est d'environ 14 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du lanadelumab dans des groupes de patients particuliers, notamment en fonction du sexe, de l'âge, de la présence d'une grossesse ou de troubles rénaux ou hépatiques.
Dans une analyse pharmacocinétique de population, après correction par le poids corporel, aucune influence du sexe ou de l'âge (de 2 à 75 ans) n'a été mise en évidence sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.
Même si le poids corporel a été identifié en tant que covariable importante décrivant la variabilité de la clairance, la posologie de 300 mg toutes les 2 semaines assure une exposition suffisante pour l'indication (voir "Propriétés/Effets" ).
Troubles de la fonction rénale et de la fonction hépatique
Les anticorps monoclonaux IgG étant principalement éliminés par le catabolisme intracellulaire, les troubles rénaux ou hépatiques ne devraient pas influencer la clairance du lanadelumab.
L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimée [DFG]: 60 à 89 ml/min/1,73 m2 [léger, N=98] et 30 à 59 ml/min/1,73 m2 [modéré, N=9]) n'a eu aucun effet sur la clairance ou le volume de distribution du lanadelumab.
Enfants
Le Tableau 3 et le Tableau 4 représentent respectivement l'exposition globale (c.-à-d. Cmoyenne,ss) au lanadelumab après administration par voie sous-cutanée de 150 mg toutes les 4 semaines (de 2 à <6 ans) et 150 mg toutes les 2 semaines (de 6 à <12 ans), en comparaison avec des patients adultes (≥18 ans) et pédiatriques (de 12 à <18 ans) qui ont reçu 300 mg de TAKHZYRO toutes les 2 semaines.
Tableau 3. Rapports des moyennes géométriques des paramètres d'exposition chez les patients pédiatriques des groupes d'âge de 2 à <6 ans vs 12 à <18 ans et ≥18 ans

      Paramètres            Moyennes géométrique  Rapports des moyenne
                      s (µg/ml)             s géométriques (IC
                                            90 %)
De 2 à <6 ans 150     De 12 à <18 ans 300   ≥18 ans 300 mg        De 2 à <6 / de 12 à   De 2 à <6 / ≥18 ans
mg toutes les 4       mg toutes les 2       toutes les 2 semaine  <18 ans               
semaines (n=4)        semaines (n=22)       s (n=192)                                   
Cave,ss               24,6                  38,5                  30,9                  0,64 (0,565 – 0,725)  0,80 (0,701 – 0,905)
Cmax,ss               37,7                  44,3                  35,2                  0,85 (0,771 – 0,94)   1,07 (0,966 – 1,183)
Cmin,ss               11,1                  29,9                  24,4                  0,37 (0,296 – 0,467)  0,45 (0,361 – 0,572)
Cave,ss = concentrat
ion moyenne à
l'état d'équilibre;
Cmax,ss = concentrat
ion maximale à
l'état d'équilibre;
Cmin,ss = concentrat
ion minimale à
l'état d'équilibre;
IC = intervalle de
confiance.

Tableau 4. Rapports des moyennes géométriques des paramètres d'exposition chez les patients pédiatriques des groupes d'âge de 6 à <12 ans vs 12 à <18 ans et ≥18 ans

      Paramètres            Moyennes géométrique  Rapports des moyenne
                      s (µg/ml)             s géométriques (IC
                                            90 %)
De 6 à <12 ans 150    De 12 à <18 ans 300   ≥18 ans 300 mg        De 6 à <12 / de 12    De 6 à <12 / ≥18 ans
mg toutes les 2       mg toutes les 2       toutes les 2 semaine  à <18 ans             
semaines (n=17)       semaines (n=22)       s (n=192)                                   
Cave,ss               33,2                  38,5                  30,9                  0,86 (0,805 – 0,922)  1,07 (1,012 – 1,136)
Cmax,ss               39,0                  44,3                  35,2                  0,88 (0,821 – 0,947)  1,11 (1,041 – 1,178)
Cmin,ss               24,8                  29,9                  24,4                  0,83 (0,776 – 0,887)  1,01 (0,959 – 1,074)
Cave,ss = concentrat
ion moyenne à
l'état d'équilibre;
Cmax,ss = concentrat
ion maximale à
l'état d'équilibre;
Cmin,ss = concentrat
ion minimale à
l'état d'équilibre;
IC = intervalle de
confiance.