InteractionsEffets d'autres médicaments sur ORPATHYS
Sur la base de microsomes hépatiques, d'hépatocytes et d'incubations de S9 in vitro, le savolitinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ainsi que par les enzymes non CYP450 (aldéhyde oxydase) (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
In vitro, le savolitinib est un substrat aussi bien de la P-glycoprotéine (P-gp) que de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3. Une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP est improbable.
Tableau 3: Interactions médicamenteuses avec ORPATHYS qui ont des effets sur le savolitinib
Inducteurs puissants
du CYP3A4
Répercussion cliniqu -Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l'exposition à ORPATHYS,
e ce qui peut diminuer le bénéfice clinique.
Prévention ou prise -Éviter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4.
en charge
Données -Une étude a été menée auprès de sujets sains afin d'évaluer la
pharmacocinétique du savolitinib en cas d'administration seul et en
association avec de la rifampicine. Le ratio des moyennes géométriques (GMR)
(IC à 90%) du savolitinib en association avec la rifampicine par rapport au
savolitinib seul s'élevait à 0,45 (0,41, 0,50), resp. 0,39 (0,34, 0,43) pour
la Cmax et l'ASC du savolitinib. -La modélisation PBPK montre que les
inducteurs modérés du CYP3A ne modifient pas l'exposition au savolitinib en
cas d'administration concomitante.
Inhibiteurs puissant
s du CYP1A2
Répercussion cliniqu -ORPATHYS est un substrat du CYP1A2. Les inhibiteurs puissants du CYP1A2
e augmentent l'exposition au savolitinib, ce qui peut majorer le risque
d'effets secondaires provoqués par ORPATHYS.
Prévention ou prise -Éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2. -Si
en charge l'utilisation concomitante ne peut pas être évitée, la dose d'ORPATHYS doit
être réduite à 100 mg deux fois par jour et les patients doivent être
surveillés afin de dépister tout effet secondaire.
Données -Une étude a été menée auprès de sujets sains afin d'évaluer la
pharmacocinétique du savolitinib en cas d'administration seul et en
association avec de la fluvoxamine. Le GMR (IC à 90%) de la Cmax et de
l'ASCinf du savolitinib en association avec la fluvoxamine par rapport au
savolitinib seul s'élevait à 1,95 (1,67, 2,28), resp. 3,25 (2,87, 3,68).
Inhibiteurs modérés
du CYP1A2
Répercussion cliniqu -ORPATHYS est un substrat du CYP1A2. Les inhibiteurs modérés du CYP1A2
e augmentent l'exposition au savolitinib, ce qui peut majorer le risque
d'effets secondaires provoqués par ORPATHYS.
Prévention ou prise -Éviter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP1A2. -Si
en charge l'utilisation concomitante ne peut pas être évitée, la dose d'ORPATHYS doit
être réduite à 200 mg deux fois par jour et les patients doivent être
surveillés afin de dépister tout effet secondaire.
Données -La modélisation PBPK a prédit un GMR (IC à 90%) de la Cmax et de l'ASCinf du
savolitinib en association avec la ciprofloxacine par rapport au savolitinib
seul de 1,31 (1,29, 1,34), resp. 1,57 (1,54, 1,61).
Inhibiteurs puissant
s du CYP3A4
Données -Une étude a été menée auprès de sujets sains afin d'évaluer la
pharmacocinétique du savolitinib en cas d'administration seul et en
assoication avec de l'itraconazole. Le GMR (IC à 90%) de la Cmax et de l'ASC
du savolitinib en association avec l'itraconazole par rapport au savolitinib
seul s'élevait à 1,05 (0,88, 1,26), resp. 1,08 (0,96, 1,22). Ces résultats
indiquent que l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a pas
d'effet sur l'exposition au savolitinib).
Inducteurs modérés
du CYP1A2
Données -L'analyse de pharmacocinétique de population n'a permis de constater aucune
influence significative du tabagisme sur la pharmacocinétique du savolitinib.
L'ASCss normalisée à la dose était réduite de 6%, resp. 7% chez des anciens
fumeurs et des fumeurs actuels par rapport à des non-fumeurs.
Principes actifs
modifiant le pH
gastrique
Données -Une étude a été menée auprès de sujets sains afin d'évaluer la
pharmacocinétique du savolitinib en cas d'administration seul et en
association avec la famotidine 40 mg (administrée 2 heures auparavant). Le
GMR (IC à 90%) pour le savolitinib en association avec la famotidine 40 mg
(administrée 2 heures auparavant) par rapport au savolitinib seul s'élevait à
0,79 (0,68, 0,92), resp. 0,87 (0,81, 0,94), ce qui n'indique aucun effet
cliniquement important sur la pharmacocinétique du savolitinib.
Effets d'ORPATHYS sur les autres médicaments
Le potentiel d'inhibition d'enzymes CYP de métabolisation de médicaments par le savolitinib a été analysé in vitro jusqu'à une concentration de 300 µM. Dans ces conditions, le savolitinib est un inhibiteur in vitro des CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4. Il n'est pas un inhibiteur (valeurs IC50 >300 µM) des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19 ou CYP2E1. Le principal métabolite du savolitinib (M8) est un inhibiteur in vitro des CYP2C8 et CYP2D6, mais n'est cependant pas un inhibiteur de tous les CYP testés. In vitro, le M44 (un métabolite principal circulant du savolitinib) n'est pas un inhibiteur des CYP testés.
Des données cliniques démontrent que le savolitinib n'inhibe pas le CYP3A4 et qu'un substrat du CYP3A4 peut être administré concomitamment (Tableau 4). On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'inhibition potentielle médiée par le savolitinib d'autres enzymes testées; il est recommandé d'éviter l'administration concomitante de substrats des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2D6.
Le potentiel d'inhibition d'UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 et d'UGT2B15 par le savolitinib a été analysé in vitro jusqu'à une concentration de 300 µM. Dans ces conditions, le savolitinib est un inhibiteur faible des UGT1A1 et UGT2B15. Une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec les substrats des UGT1A1 et UGT2B15 est improbable. Le M8 n'est pas un inhibiteur d'UGT1A1 ou d'UGT2B7 et d'autres UGT n'ont pas été analysés. Le potentiel d'inhibition d'UGT par le M44 n'a pas été analysé.
Le savolitinib est un inducteur in vitro de l'ARNm des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 dans des hépatocytes humains. Le potentiel d'induction de CYP des M8 et M44 n'a pas été analysé. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'induction de CYP médiée par le savolitinib.
Le savolitinib est un inhibiteur in vitro des P-gp, BCRP, OATPB1, OATPB3, MATE1 et MATE2-K, mais pas un inhibiteur des OAT1, OAT3, BSEP et OCT2 à des concentrations cliniquement significatives. Le M8 est un inhibiteur in vitro des MATE1 et OCT2, mais pas un inhibiteur des Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, OAT1 et OAT3 à des concentrations cliniquement significatives. Le M44 n'est pas un inhibiteur in vitro des Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 et OCT2 à des concentrations cliniquement significatives.
Les données in vitro ne permettent pas d'exclure des interactions cliniquement significatives avec des substrats dont la disposition dépend des Pgp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2-K (Tableau 4).
Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux n'a été menée (voir la rubrique "Grossesse/Allaitement" ).
Tableau 4: Interactions médicamenteuses avec ORPATHYS qui peuvent avoir des effets sur d'autres médicaments
Substrats de MATE1/2
K et de l'OCT2
Répercussion cliniqu ORPATHYS est un inhibiteur faible de MATE1/2K et/ou de l'OCT2.
e L'administration concomitante d'ORPATHYS peut augmenter l'exposition aux
substrats de MATE1/2K et de l'OCT2.
Prévention ou prise La prudence est de mise lorsque ORPATHYS est administré concomitamment avec
en charge des substrats de MATE1/2K et de l'OCT2.
Données Les répercussions du savolitinib sur la pharmacocinétique de la metformine
(substrat de l'OCT2 et de MATE1/2K) ont été analysées auprès de sujets sains
en tant qu'élément d'un cocktail médicamenteux. Le GMR (IC à 90%) de la Cmax
et de l'ASCinf de la metformine en association avec le savolitinib par
rapport à la metformine seule s'élevait à 1,58 (1,49, 1,68), resp. 1,43
(1,35, 1,51).
Substrats du CYP3A4
Données Une étude a été menée auprès de sujets sains afin d'analyser les effets d'une
dose unique de savolitinib sur la pharmacocinétique du midazolam administré
par voie orale (un substrat test sensible du CYP3A4). Le GMR (IC à 90%) pour
la Cmax et l'ASC en cas d'administration en association avec le savolitinib
ou seul s'élevait à 0,84 (0,70, 1,01), resp. 0,97 (0,92, 1,01). Ce résultat
indique que l'administration concomitante du savolitinib n'a eu aucun effet
inhibiteur sur la pharmacocinétique du midazolam (substrat du CYP3A4).
Substrats de la P-gp
Données Les répercussions du savolitinib sur la pharmacocinétique de la digoxine
(substrat de la P-gp) ont été analysées auprès de sujets sains en tant
qu'élément d'un cocktail médicamenteux. Le GMR (IC à 90%) pour la Cmax et
l'ASCinf de la digoxine en association avec le savolitinib par rapport à la
digoxine seule s'élevait à 1,23 (1,07, 1,40), resp. 0,96 (0,89, 1,04), ce qui
indique que l'administration concomitante du savolitinib n'a eu aucun effet
sur la pharmacocinétique du substrat de la P-gp (digoxine).
Substrats d'OATP1B1/
3 et de la BCRP
Données Les répercussions du savolitinib sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine
(substrat de l'OATP1B1/3 et de la BCRP) ont été analysées auprès de sujets
sains en tant qu'élément d'un cocktail médicamenteux. Le GMR (IC à 90%) pour
la Cmax et l'ASCinf de la rosuvastatine en association avec le savolitinib
par rapport à la rosuvastatine seule s'élevait à 1,30 (1,18, 1,43), resp.
1,25 (1,16, 1,35), ce qui indique que l'administration concomitante du
savolitinib n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du substrat de
l'OATP1B1/3 et de la BCRP (rosuvastatine).
Substrats de l'OAT1/
3
Données Les répercussions du savolitinib sur la pharmacocinétique du furosémide
(substrat de l'OAT1/3) ont été analysées auprès de sujets sains en tant
qu'élément d'un cocktail médicamenteux. Le GMR (IC à 90%) pour la Cmax et
l'ASCinf du furosémide en association avec le savolitinib par rapport au
furosémide seul s'élevait à 1,01 (0,95, 1,07), resp. 1,04 (0,98, 1,09), ce
qui indique que l'administration concomitante du savolitinib n'a eu aucun
effet sur la pharmacocinétique du substrat de l'OAT1/3 (furosémide).
Intervalle QT
Dans la mesure où le savolitinib peut allonger l'intervalle QT, l'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou de médicaments pouvant entraîner des torsades de pointes doit être soigneusement évaluée.
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