Propriétés/EffetsCode ATC
L04AA60
Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase de Bruton.
Mécanisme d'action
La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une protéine intracellulaire exprimée de manière sélective dans les mastocytes, les basophiles, les lymphocytes B, les macrophages et les thrombocytes. La BTK joue un rôle clé dans la voie de signalisation intracellulaire par l'intermédiaire du récepteur Fc epsilon RI (FcεRI), des récepteurs Fc gamma (FcγR) et du récepteur de l'antigène des lymphocytes B (BCR).
Le rémibrutinib est un inhibiteur de la BTK hautement sélectif administré par voie orale, qui forme une liaison covalente avec un résidu cystéine situé dans le site actif de la BTK, entraînant ainsi une inactivation durable de la BTK. Il inhibe la dégranulation des mastocytes et des basophiles médiée par des IgE ou des IgG pathogènes dirigées contre les FcεRI ou les IgE. Il bloque également l'activation FcεRI des mastocytes et des basophiles sous l'action des IgE et des IgG. Chez les patients présentant une UCS, le rémibrutinib empêche la libération d'histamine et d'autres médiateurs pro-inflammatoires responsables du prurit, de l'urticaire ou des angiœdèmes.
Pharmacodynamique
L'inhibition des mastocytes et des basophiles par le rémibrutinib entraîne une diminution de la sécrétion des médiateurs des mastocytes, tels que l'histamine, ainsi qu'une diminution de l'expression des marqueurs CD63 et CD203c, qui sont impliqués dans la dégranulation, à la surface des basophiles dans le sang. En outre, le rémibrutinib inhibe l'activation des lymphocytes B autoréactifs par l'intermédiaire du BCR et réduit les marqueurs de présentation d'antigène tels que CD69 et CD86.
Sur la base des données cliniques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD), sa liaison à la BTK dans le sang a été estimée à une valeur supérieure ou égale à 96 %, valeur qui a été maintenue tout au long de la journée par l'administration de 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour. Une modélisation PK/PD translationnelle exploratoire a permis de montrer que l'administration de 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour entraînait une liaison à la BTK d'une valeur minimale estimée à ≥80 % dans les tissus cibles périphériques.
Immunoglobulines
Au cours de la période de traitement en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 24 semaines des études de phase III REMIX-1 et REMIX-2, la variation moyenne du taux d'IgG sous rémibrutinib entre la valeur à l'inclusion et la plus faible valeur observée après l'inclusion était de -0,80 sous rémibrutinib et de -0,59 sous placebo; la variation moyenne du taux d'IgM entre la valeur à l'inclusion et la plus faible valeur observée après l'inclusion était de -0,22 sous rémibrutinib et de 0,08 sous placebo pendant la période contrôlée. Les valeurs moyennes des IgG et des IgM se sont maintenues dans l'intervalle de référence normal pendant les 52 semaines dans les deux bras d'étude.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets du rémibrutinib sur l'allongement de l'intervalle QTc ont été prédits à l'aide d'une analyse concentration-QTc. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % pour la variation moyenne estimée de l'intervalle QTcF était inférieure à 10 msec à la Cmax attendue aux expositions suprathérapeutiques. Par conséquent, aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF n'est attendu aux doses thérapeutiques de rémibrutinib.
Effets sur la pression artérielle
L'effet du traitement par rémibrutinib sur la pression artérielle a été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte de phase III (A2305): la pression artérielle a été mesurée sur 24 heures chez des patients présentant une UCS au moyen d'une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) à l'état d'équilibre (semaine 4), avant d'être comparée à la valeur de référence. Cette étude de phase III a inclus 144 patients qui présentaient une UCS insuffisamment contrôlée malgré un traitement par antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération et ont reçu 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour. La limite supérieure de l'IC à 95 % était de -0,3 mmHg, soit une valeur inférieure de 3 mmHg à la limite supérieure préalablement définie pour une augmentation. Au cours de la semaine 4, aucun effet cliniquement significatif par rapport à la valeur à l'inclusion n'a été observé sur la pression artérielle systolique (variation moyenne estimée à -1,3 mmHg [IC à 95 %: -2,3, -0,3]), ni sur la pression artérielle diastolique (variation moyenne estimée à -0,1 mmHg [IC à 95 %: -0,8, 0,6]) sur 24 heures. En outre, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la fréquence cardiaque.
Compte tenu de la durée moyenne relativement longue de la maladie et de la durée prévue du traitement de l'UCS, il convient de tenir compte de la conception de l'étude (absence de groupe témoin, nombre de patients exposés [n = 143] et durée d'observation relativement courte [jusqu'à 4 semaines]) lors de l'interprétation des résultats.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Rhapsido ont été évaluées dans deux études de phase III identiques, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (REMIX-1 et REMIX-2) chez des patients adultes présentant une UCS insuffisamment contrôlée malgré un traitement par des antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération.
Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit 25 mg de Rhapsido, soit un placebo, respectivement, administré par voie orale deux fois par jour pendant 24 semaines au cours de la période de traitement en double aveugle, suivie d'une période de traitement en ouvert de 28 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu 25 mg de Rhapsido deux fois par jour.
Les études REMIX-1 (NCT05030311) et REMIX-2 (NCT05032157) ont inclus au total 925 patients adultes présentant une UCS insuffisamment contrôlée malgré un traitement par des antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération (définie par la présence d'un prurit et d'urticaire pendant ≥6 semaines consécutives). Tous les patients devaient présenter un score d'activité de l'urticaire hebdomadaire (UAS7) ≥16 (classé de 0 à 42), un score de sévérité du prurit hebdomadaire (ISS7) ≥6 (classé de 0 à 21) et un score de sévérité de l'urticaire hebdomadaire (nombre de papules) (HSS7) ≥6 (classé de 0 à 21) pendant les 7 jours précédant la randomisation.
Le score hebdomadaire UAS7 correspond à la somme des scores hebdomadaires HSS7 et ISS7 (voir ci-dessous). Ce score est classé de 0 à 42, une valeur plus élevée indiquant une activité plus importante de la maladie. D'après Stull et al. 2017, on distingue les 5 catégories de scores hebdomadaires UAS7 suivantes: 0 (absence d'urticaire), 1 à 6 (activité de l'urticaire bien contrôlée), 7 à 15 (activité légère de l'urticaire), 16 à 27 (activité modérée de l'urticaire) et 28 à 42 (activité sévère de l'urticaire).
Pour déterminer le score hebdomadaire HSS7, on a consigné le score de sévérité des papules dans un journal électronique deux fois par jour, puis on y a ajouté les valeurs journalières moyennes sur 7 jours. Ce score est classé de 0 à 21, une valeur plus élevée indiquant un nombre plus élevé de papules. On distingue les 4 catégories de scores hebdomadaires HSS7 suivantes: 0 (absence de papules), 1 (1 à 6 papules/12 heures), 2 (7 à 12 papules/12 heures), 3 (> 12 papules/12 heures).
Pour déterminer le score hebdomadaire ISS7, on a consigné le score de sévérité du prurit dans un journal électronique deux fois par jour, puis on y a ajouté les valeurs journalières moyennes sur 7 jours. Ce score est classé de 0 à 21, une valeur plus élevée indiquant un prurit plus important. On distingue les 4 catégories de scores hebdomadaires ISS7 suivantes: 0 (absence de prurit), 1 (prurit léger, à peine perceptible, bien toléré), 2 (prurit modéré, perceptible sans aucun doute, dérangeant, mais tolérable), 3 (prurit sévère, difficilement tolérable).
Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les groupes (voir Tableau 2). Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, les patients avaient un score UAS7 moyen de 30,28 et 29,99, un score ISS7 moyen de 14,59 et 14,15 et un score HSS7 moyen de 15,69 et 15,84, respectivement. Au moment de l'inclusion, 63,4 % et 59,1 % des patients présentaient une maladie sévère (UAS7 ≥28) et 35,1 % et 38,7 % présentaient une maladie modérée (UAS7 16 et < 28), respectivement. Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, respectivement 51,7 % et 46,6 % des patients présentaient des antécédents d'angiœdème. Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, respectivement 68,1 % et 69,2 % des patients étaient naïfs de traitement biologique anti-IgE.
La durée moyenne de l'UCS à l'inclusion dans tous les groupes de traitement était de 6,6 et 5,2 ans dans les études REMIX-1 et REMIX-2, respectivement, avec 39,4 % et 29,5 % des patients qui présentaient une UCS depuis plus de 5 ans.
Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans les études REMIX-1 et REMIX-2
Paramètre REMIX-1 REMIX-2
Rhapsido (N = 313) Placebo (N = 157) Total (N = 470) Rhapsido (N = 300) Placebo (N = 155) Total (N = 455)
Âge (années) n (%)
18-65 ans 282 (90,1) 143 (91,1) 425 (90,4) 276 (92,0) 144 (92,9) 420 (92,3)
> 65 ans 31 (9,9) 14 (8,9) 45 (9,6) 24 (8,0) 11 (7,1) 35 (7,7)
Sexe n (%)
Féminin n (%) 212 (67,7) 109 (69,4) 321 (68,3) 197 (65,7) 100 (64,5) 297 (65,3)
Origine ethnique n
(%)
Blanc 188 (60,1) 89 (56,7) 277 (58,9) 159 (53,0) 79 (51,0) 238 (52,3)
Noir ou afro-américa 12 (3,8) 3 (1,9) 15 (3,2) 7 (2,3) 3 (1,9) 10 (2,2)
in
Asiatique 94 (30,0) 46 (29,3) 140 (29,8) 130 (43,3) 72 (46,5) 202 (44,4)
Hispanique/latino-am 76 (24,3) 44 (28,0) 120 (25,5) 16 (5,3) 5 (3,2) 21 (4,6)
éricain
Non hispanique/latin 237 (75,7) 113 (72,0) 350 (74,5) 284 (94,7) 149 (96,1) 433 (95,2)
o-américain
Caractéristiques de
la maladie
Activité modérée: 104 (33,2) 61 (38,9) 165 (35,1) 112 (37,3) 64 (41,3) 176 (38,7)
UAS7 16-< 28 n (%)
Activité sévère: 205 (65,5) 93 (59,2) 298 (63,4) 181 (60,3) 88 (56,8) 269 (59,1)
UAS7 28-42 n (%)
Score UAS7 moyen 30,63 29,58 30,28 30,23 29,52 29,99
Score HSS7 moyen 15,89 15,29 15,69 15,93 15,67 15,84
Score ISS7 moyen 14,74 14,29 14,59 14,31 13,85 14,15
Score DLQI moyen 14,21 13,52 13,98 14,00 13,58 13,86
Antécédents d'angiœd 173 (55,3) 70 (44,6) 243 (51,7) 143 (47,7) 69 (44,5) 212 (46,6)
ème n (%)
Antécédents d'exposi 98 (31,3) 52 (33,1) 150 (31,9) 90 (30,0) 50 (32,3) 140 (30,8)
tion à un traitement
biologique anti-IgE
(%)
Durée de l'UCS
(années) n (%)
Durée moyenne de 6,907 6,128 6,647 5,511 4,638 5,214
l'UCS (années)
≤5 ans 191 (61) 94 (59,9) 285 (60,6) 209 (69,7) 112 (72,3) 321 (70,5)
> 5 ans 122 (39,0) 63 (40,1) 185 (39,4) 91 (30,3) 43 (27,7) 134 (29,5)
Indice UC n (%)
Positif (≥10) 90 (28,8) 37 (23,6) 127 (27,0) 77 (25,7) 48 (31,0) 125 (27,5)
Négatif (< 10) 215 (68,7) 114 (72,6) 329 (70,0) 166 (55,3) 76 (49,0) 242 (53,2)
Taux d'IgE totales
n (%)
Normal/élevé (> 43 225 (71,9) 110 (70,1) 335 (71,3) 224 (74,7) 107 (69,0) 331 (72,7)
UI/ml)
Faible (≤43 UI/ml) 81 (25,9) 43 (27,4) 124 (26,4) 71 (23,7) 45 (29,0) 116 (25,5)
UCS: urticaire
chronique spontanée,
UAS7: score hebdoma
daire d'activité de
l'urticaire, HSS7:
score hebdomadaire
de sévérité de
l'urticaire, ISS7:
score hebdomadaire
de sévérité du
prurit, DLQI:
indice de qualité
de vie en dermatolog
ie, indice UC:
indice d'urticaire
chronique, IgE:
immunoglobuline E.
* Les valeurs des
catégories manquante
s ne sont pas
présentées.
Le critère d'évaluation principal des études ayant servi de base à l'autorisation de mise sur le marché était:
la variation absolue du score UAS7 entre l'inclusion et la semaine 12.
Les critères d'évaluation secondaires des études ayant servi de base à l'autorisation de mise sur le marché étaient:
la variation absolue des scores ISS7 et HSS7 entre l'inclusion et la semaine 2;
le pourcentage de patients ayant obtenu un contrôle satisfaisant de la maladie (UAS7 ≤6) aux semaines 2 et 12;
le pourcentage de patients ayant obtenu une absence complète de prurit et d'urticaire (UAS7 = 0) à la semaine 12;
le pourcentage de patients présentant un indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) de 0-1 (oui/non) à la semaine 12;
le nombre de semaines avec maintien du contrôle de l'activité de la maladie (UAS7 ≤6) jusqu'à la semaine 12;
le nombre de semaines sans angiœdème (score hebdomadaire de l'activité de l'angiœdème [AAS7] = 0) jusqu'à la semaine 12.
Réponse clinique
Dans les deux études REMIX-1 et REMIX-2, le critère d'évaluation principal et l'ensemble des critères d'évaluation secondaires ont été atteints et ont montré des améliorations statistiquement significatives des symptômes de prurit et d'urticaire chez les patients traités par rémibrutinib par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.
Tableau 3 Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans les études REMIX-1 et REMIX-2a, b
REMIX-1 REMIX-2
Rhapsido (N = 309)c Placebo (N = 153)c Rhapsido (N = 297)c Placebo (N = 153)c
Variation du score
UAS7 entre l'inclusi
on et la semaine 12
Variation de la MMC -20,02 (0,716) -13,79 (0,980) -19,41 (0,702) -11,73 (0,948)
par rapport à
l'inclusion (ET)
Différence de la -6,22 (1,136) -7,68 (1,136)
MMC (ET) par rapport
au placebo
IC à 95 % pour la -8,45, -4,00 -9,91, -5,46
différence
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Variation du score
ISS7 entre l'inclusi
on et la semaine 12
Variation de la MMC -9,52 (0,343) -6,89 (0,470) -8,95 (0,335) -5,72 (0,454)
par rapport à
l'inclusion (ET)
Différence de la -2,63 (0,544) -3,23 (0,545)
MMC (ET) par rapport
au placebo
IC à 95 % pour la -3,70, -1,56 -4,29, -2,16
différence
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Variation du score
HSS7 entre l'inclusi
on et la semaine 12
Variation de la MMC -10,47 (0,401) -6,86 (0,548) -10,47 (0,394) -6,00 (0,531)
par rapport à
l'inclusion (ET)
Différence de la -3,61 (0,635) -4,47 (0,634)
MMC (ET) par rapport
au placebo
IC à 95 % pour la -4,85, -2,36 -5,71, -3,23
différence
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Pourcentage de
patients présentant
un score UAS7 ≤6 à
la semaine 2
n (%) 104 (33,7) 5 (3,3) 89 (30,0) 9 (5,9)
Différence entre 30,20 24,55
les groupes de
traitement
(IC à 95 %) 24,30, 36,10 18,31, 30,80
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Pourcentage de
patients présentant
un score UAS7 ≤6 à
la semaine 12
n (%) 154 (49,8) 38 (24,8) 139 (46,8) 30 (19,6)
Différence entre 25,44 27,61
les groupes de
traitement
(IC à 95 %) 16,48, 34,39 19,14, 36,08
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Pourcentage de
patients présentant
un score UAS7 = 0 à
la semaine 12
n (%) 96 (31,1) 16 (10,5) 83 (27,9) 10 (6,5)
Différence entre 20,55 21,60
les groupes de
traitement
(IC à 95 %) 13,35, 27,75 15,10, 28,10
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Pourcentage de
patients présentant
un score DLQI = 0-1
à la semaine 12
n (%) 120 (39,0) 34 (22,2) 106 (35,7) 28 (18,3)
Différence entre 17,65 18,21
les groupes de
traitement
(IC à 95 %) 9,14, 26,16 9,96, 26,45
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Nombre cumulé de
semaines avec un
score AAS7 = 0
entre l'inclusion
et la semaine 12
MMC (ET) 8,43 (0,274) 6,72 (0,330) 8,81 (0,308) 6,68 (0,343)
Risque relatif 1,25 1,32
(IC à 95 %) (1,12, 1,41) (1,17, 1,49)
Valeur de p < 0,001 < 0,001
Nombre cumulé de
semaines avec un
score UAS7 ≤6 entre
l'inclusion et la
semaine 12
MMC (ET) 5,17 (0,414) 1,92 (0,241) 4,50 (0,464) 1,38 (0,216)
Risque relatif 2,69 3,26
(IC à 95 %) (2,01, 3,61) (2,26, 4,71)
Valeur de p < 0,001 < 0,001
MMC: moyenne des
moindres carrés,
ET: écart type, IC:
intervalle de
confiance, valeur
de p: valeur de p
unilatérale, UAS7:
score hebdomadaire
d'activité de
l'urticaire, ISS7:
score hebdomadaire
de sévérité du
prurit, HSS7: score
hebdomadaire de
sévérité de l'urtica
ire, DLQI: indice
de qualité de vie
en dermatologie,
AAS7: score hebdomad
aire de l'activité
de l'angiœdème.a
Tous les critères
d'évaluation avec
valeur de p nominale
unilatérale <
0,001b Un critère
d'évaluation à
partir de la semaine
2 (tous les autres
critères d'évaluatio
n sont à partir de
la semaine 12) c
Plusieurs techniques
d'imputation ont
été utilisées pour
les données manquant
es.
Le Tableau 3 montre des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la variation moyenne du score UAS7 entre l'inclusion et la semaine 12 chez les patients traités par Rhapsido par rapport aux patients ayant reçu le placebo dans l'étude REMIX-2. La Figure 1 montre que l'effet du traitement pouvait déjà être observé dès la semaine 1 et que l'amélioration a été maintenue au cours des 52 semaines. Des résultats similaires ont été obtenus dans l'étude REMIX-1.
Figure 1 Variation moyenne du score hebdomadaire d'activité de l'urticaire (UAS7) au cours du temps entre l'inclusion et la semaine 52 dans l'étude REMIX-2 (données observées)a,b
a Dans l'étude REMIX-2, 297 patients se trouvaient dans le bras rémibrutinib à l'inclusion et 153 dans le bras placebo.
b À partir de la semaine 24, les patients du groupe placebo sont passés à un traitement en ouvert par rémibrutinib.
Le Tableau 3 montre des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la variation moyenne du score UAS7 entre l'inclusion et la semaine 12 chez les patients traités par Rhapsido par rapport aux patients ayant reçu le placebo dans l'étude REMIX-1. La Figure 2 montre que l'effet du traitement pouvait déjà être observé dès la semaine 1 et que l'amélioration a été maintenue au cours des 52 semaines.
Figure 2 Variation moyenne du score hebdomadaire d'activité de l'urticaire (UAS7) au cours du temps entre l'inclusion et la semaine 52 dans l'étude REMIX-1 (données observées)a,b
a Dans l'étude REMIX-1, 309 patients se trouvaient dans le bras rémibrutinib à l'inclusion et 153 dans le bras placebo.
b À partir de la semaine 24, les patients du groupe placebo sont passés à un traitement en ouvert par rémibrutinib.
Les analyses en sous-groupes ont montré un bénéfice thérapeutique constant avec le rémibrutinib par rapport au placebo dans tous les sous-groupes (y compris de durée de l'UCS, d'antécédents d'angiœdème, d'indice UC, d'antécédents d'exposition à des traitements biologiques anti-IgE et de taux d'IgE totales).
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