Interactions

Le rémibrutinib est un substrat de l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, une potentielle interaction existe avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante qui sont métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent l'activité du CYP3A4 (voir "Interactions" ).
L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'exposition au rémibrutinib et peut, par conséquent, augmenter le risque d'effets indésirables avec le rémibrutinib. L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir "Interactions" ).
L'utilisation concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 diminue l'exposition au rémibrutinib et peut, par conséquent, diminuer l'efficacité du rémibrutinib. L'utilisation concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir "Interactions" ).
Populations non étudiées
Les populations potentiellement à risque ont été exclues des études cliniques portant sur le rémibrutinib et doivent donc être traitées avec prudence. En effet, des effets indésirables pharmacologiques, connus en lien avec l'utilisation en oncologie des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (inhibiteurs de la BTK), ne peuvent pas être exclus (voir "Description de certains effets indésirables sélectionnés" ):
-Patients présentant un risque significatif de saignement ou des troubles de la coagulation, des antécédents de saignements gastro-intestinaux ou un INR > 1,5, sous inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (à l'exception de l'acide acétylsalicylique jusqu'à la dose de 100 mg/jour ou du clopidogrel jusqu'à la dose de 75 mg/jour), sous double inhibition de l'agrégation plaquettaire (p.ex. acide acétylsalicylique + clopidogrel) ou sous traitement anticoagulant (p.ex. warfarine ou autres antagonistes de la vitamine K ainsi que les nouveaux anticoagulants oraux).
-Patients atteints d'affections cardiovasculaires significatives sur le plan clinique (p.ex. antécédents d'infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance ventriculaire gauche de classe III ou IV selon la classification NYHA, arythmies ou hypertension non contrôlée).
-Patients présentant les valeurs hématologiques suivantes (cytopénies): hémoglobine: < 10 g/dl, thrombocytes: < 100 000/mm3, leucocytes: < 3 000/mm3, neutrophiles: < 1 500/mm3.
-Patients immunodéprimés.
-Patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, ce qui inclut, sans toutefois s'y limiter, une hépatite aiguë ou chronique, une cirrhose hépatique, une insuffisance hépatique, des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) supérieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou un rapport normalisé international (INR) supérieur à 1,5.
-Patients présentant des antécédents de maladie rénale, un taux de créatinine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 ml/min (tel que calculé selon la formule de Cockroft et Gault) au moment de la sélection.
-Patients ayant présenté une affection maligne (à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané localisé ou d'un carcinome du col de l'utérus in situ) au cours des 5 dernières années.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .
Interactions
Effets d'autres médicaments sur le rémibrutinib
Inhibiteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rémibrutinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir "Mises en garde et précautions" ). L'administration concomitante du ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A4/de la P-gp, a entraîné l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) du rémibrutinib de 4,27 fois et l'augmentation de sa Cmax de 3,32 fois.
Aucun effet cliniquement pertinent n'est attendu en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs légers et modérés du CYP3A4 au cours du traitement par rémibrutinib. Le jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A4 dans l'intestin, a entraîné l'augmentation de l'ASC du rémibrutinib de 1,29 fois et l'augmentation de sa Cmax de 1,24 fois.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rémibrutinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir "Mises en garde et précautions" ). L'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur puissant à modéré du CYP3A4) a entraîné une diminution de l'exposition sanguine au rémibrutinib de 0,26 fois pour la Cmax et de 0,23 fois pour l'ASC.
Étude in vitro du potentiel d'interaction du médicament
Les données in vitro ont montré que le rémibrutinib est un substrat de la P-gp. In vitro, le métabolisme CYP est principalement assuré par le CYP3A4. Le rémibrutinib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 ou de la BCRP.
Effets du rémibrutinib sur d'autres médicaments
Substrats de la P-gp ou de la BCRP
La prudence est mise lors de l'administration concomitante de rémibrutinib avec des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine, car celle-ci a entraîné l'augmentation de l'ASC de la digoxine de 1,45 fois et l'augmentation de sa Cmax de 2,08 fois.
La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante du rémibrutinib avec des substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) à marge thérapeutique étroite. L'administration concomitante de rosuvastatine (un substrat de la BCRP dont la marge thérapeutique n'est pas étroite) avec le rémibrutinib a entraîné l'augmentation de l'ASC de la rosuvastatine de 1,65 fois et l'augmentation de sa Cmax de 1,56 fois.
Substrats du CYP3A4
L'administration concomitante du midazolam, un substrat du CYP3A4, avec le rémibrutinib à la dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné l'augmentation de la Cmax et de l'ASC du midazolam de 1,27 fois et 1,43 fois, respectivement. Une augmentation plus limitée de la Cmax et de l'ASC du midazolam, non associée à un risque d'interaction médicamenteuse, est attendue avec les substrats du CYP3A4 en cas de prise d'une dose de rémibrutinib de 25 mg deux fois par jour.
Contraceptifs oraux
Il n'est pas attendu que l'administration concomitante de rémibrutinib ait un impact négatif sur l'efficacité des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel (substrats du CYP3A4), car leur exposition n'a pas été diminuée en présence de rémibrutinib (augmentations de 1,28 et 1,36 fois de la Cmax et de 1,16 et 1,39 fois de l'ASC, respectivement).
Réponse immunitaire aux vaccins
Aucune donnée n'est disponible sur les effets des vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients recevant le rémibrutinib et ces vaccins ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec le rémibrutinib.
Une diminution de la réponse immunitaire aux vaccins non vivants peut être observée en cas de traitement concomitant par rémibrutinib. L'utilisation concomitante de vaccins non vivants avec le rémibrutinib doit par conséquent être évaluée sur une base individuelle.
Agents antithrombotiques
Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de rémibrutinib avec des anticoagulants. L'administration concomitante de rémibrutinib avec des anticoagulants n'était pas autorisée dans les études cliniques. Toutefois, l'administration concomitante d'un seul antiagrégant plaquettaire comme l'acide acétylsalicylique (jusqu'à 100 mg par jour) ou le clopidogrel (jusqu'à 75 mg par jour) avec le rémibrutinib était autorisée dans les études cliniques. Une double inhibition de l'agrégation plaquettaire (acide acétylsalicylique et clopidogrel) n'était néanmoins pas autorisée. Les risques et les bénéfices de l'administration concomitante d'agents antithrombotiques avec le rémibrutinib doivent être pris en compte (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Effets indésirables" ).
Étude in vitro du potentiel d'interaction du médicament
Dans le cadre d'études in vitro, le rémibrutinib n'a démontré aucune inhibition des cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6, ni aucune induction des cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C9, à des concentrations pertinentes sur le plan physiologique, telles que celles atteintes avec une dose de rémibrutinib de 25 mg deux fois par jour (2×/j). En outre, le rémibrutinib n'a démontré aucune inhibition des transporteurs BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2-K.