Propriétés/EffetsClasse pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.
Code ATC
L01FF02
Keytruda sous-cutané contient le principe actif pembrolizumab, qui confère à ce médicament son effet thérapeutique, et de la bérahyaluronidase alfa (variante de l'hyaluronidase humaine PH20), une enzyme qui dégrade l'hyaluronane temporairement et localement. L'hyaluronane est un polysaccharide de la matrice extracellulaire du tissu sous-cutané. L'activité de la bérahyaluronidase alfa améliore la dispersion et la perméation, ce qui facilite l'absorption des médicaments administrés par voie sous-cutanée de manière concomitante.
Mécanisme d'action
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois.
Le récepteur PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle régulant la réponse immunitaire qui peut être activé par les cellules tumorales pour échapper à la surveillance immunitaire active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité antitumorale.
Dans des modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 associés à des ITK ont présenté une activité antitumorale supérieure à celle de chacun des deux principes actifs utilisés seuls.
Choix du schéma posologique
Dans les études, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre le pembrolizumab administré par voie intraveineuse à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, de 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Sur la base de la modélisation et de la simulation des relations dose-exposition ainsi que des données observationnelles de patients souffrant d'un mélanome, il n'existe aucune relation exposition-effet cliniquement significative en termes d'efficacité ou de sécurité pour le pembrolizumab administré par voie intraveineuse dans les schémas posologiques autorisés. Sur la base de données observationnelles de patients pour différentes indications, les expositions aux doses de Keytruda sous-cutané de 790 mg toutes les 6 semaines ou de 395 mg toutes les 3 semaines sont comparables aux expositions aux doses de pembrolizumab administré par voie intraveineuse.
Réactions atypiques
Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une régression de la tumeur) ont été observées. Il convient que les patients cliniquement stables chez qui de premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés poursuivent le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.
Efficacité clinique
Keytruda sous-cutané
La comparabilité entre Keytruda sous-cutané et le pembrolizumab administré par voie intraveineuse, tous les deux en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, a été démontrée dans le cadre de l'étude MK-3475A-D77. L'utilisation de Keytruda sous-cutané dans les indications autorisées repose sur les résultats d'études contrôlées menées avec le pembrolizumab administré par voie intraveineuse pour différents types de tumeurs, ainsi que sur des données supplémentaires portant sur la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité issues de l'étude MK-3475A-D77 (voir "Pharmacocinétique" , "Effets indésirables" et "Efficacité clinique" ).
Présentation pour administration par voie intraveineuse
Pour obtenir des informations détaillées sur les études cliniques menées avec Keytruda administré par voie intraveineuse, veuillez consulter l'information professionnelle de Keytruda intraveineux.
Étude MK-3475A-D77
L'étude MK-3475A-D77 était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert et contrôlée contre traitement actif, menée afin de comparer Keytruda sous-cutané au pembrolizumab administré par voie intraveineuse (IV), tous deux en association avec une chimiothérapie, chez des patients atteints d'un CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde, n'ayant jamais reçu de traitement systémique pour le CPNPC métastatique et ne présentant pas d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR, ALK ou ROS1. L'étude MK-3475A-D77 a été conçue pour évaluer la non-infériorité de Keytruda sous-cutané par rapport au pembrolizumab administré par voie intraveineuse en termes d'ASC0-6 semaines du pembrolizumab au cours du cycle 1 et de la concentration minimale (Ctrough) à l'état d'équilibre (cycle 3) (critère d'évaluation principal) (voir "Pharmacocinétique" ). Les critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), évalués dans le cadre d'une BICR selon les critères RECIST 1.1, ainsi que la survie globale (OS).
Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, ceux présentant une situation médicale nécessitant une immunosuppression ou ceux ayant reçu une radiothérapie thoracique supérieure à 30 Gy au cours des 26 semaines précédentes ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance ECOG (0 vs 1), de l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde), du score de TPS PD-L1 (<50% vs ≥50%) et de la région géographique (Asie de l'Est vs Amérique du Nord/Europe occidentale/Australie/Nouvelle-Zélande vs reste du monde).
Les patients ont reçu de manière randomisée (2:1) soit 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines avec un doublet de chimiothérapie à base de platine, soit 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines avec un doublet de chimiothérapie à base de platine. Les schémas chimiothérapeutiques basés sur l'histologie étaient les suivants:
-CPNPC non épidermoïde: pémétrexed 500 mg/m² et chimiothérapie à base de platine (cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/ml/min) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis pémétrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.
-CPNPC épidermoïde: carboplatine ASC 6 mg/ml/min et un taxane (paclitaxel 200 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours ou nab-paclitaxel 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.
Le traitement par Keytruda sous-cutané ou pembrolizumab par voie intraveineuse a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 après évaluation par le médecin investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à un maximum de 18 cycles (environ 24 mois). L'administration de Keytruda sous-cutané ou du pembrolizumab par voie intraveineuse était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie selon les critères RECIST dans le cadre d'une BICR ou au-delà de l'arrêt du pémétrexed si le patient était cliniquement stable et en tirait un bénéfice clinique d'après l'évaluation du médecin investigateur. Le traitement par Keytruda sous-cutané ou le pembrolizumab par voie intraveineuse pouvait être repris en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi pendant un maximum de 9 cycles (environ 1 an). Le statut tumoral a été évalué toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45, puis toutes les 12 semaines.
Les 377 patients de l'étude MK-3475A-D77 (251 dans le bras Keytruda sous-cutané et 126 dans le bras pembrolizumab administré par voie intraveineuse) présentaient les caractéristiques suivantes à l'inclusion: âge médian de 65 ans (plage: de 37 à 87 ans); 53% étaient âgés de 65 ans ou plus et 14% de 75 ans ou plus; 71% étaient des hommes; 63% étaient blancs, 29% asiatiques, 3% noirs, 4% d'origine mixte, 31% hispano-américains ou latino-américains; 35% et 65% présentaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou de 1. 19% présentaient un score de TPS PD-L1 ≥50%; 34% présentaient une tumeur d'histologie épidermoïde et 66% d'histologie non épidermoïde; 9% avaient des antécédents de métastases cérébrales.
La durée médiane de l'administration de Keytruda sous-cutané 790 mg était de 2 minutes (plage: de 1 à 12 min).
Au moment de l'analyse, la durée médiane du suivi était de 8,6 mois (plage: de 0,2 à 16,4 mois). Les résultats concernant la survie globale (OS) étaient encore immatures, avec 61 décès (24,3%) dans le bras Keytruda sous-cutané et 37 décès (29,4%) dans le bras pembrolizumab administré par voie intraveineuse, et un hazard ratio (HR) de 0,81 (IC à 95%: 0,53; 1,22). La survie médiane sans progression (PFS) était de 8,1 mois (IC à 95%: 6,3; 8,3) dans le bras Keytruda sous-cutané et de 7,8 mois (IC à 95%: 6,2; 9,7) dans le bras pembrolizumab administré par voie intraveineuse, avec un HR de 1,05 (IC à 95%: 0,78; 1,43). Le tableau 3 présente les autres critères d'évaluation secondaires:
Tableau 3: résultats relatifs à l'efficacité de l'étude MK-3475A-D77
Critère d'évaluation Keytruda sous-cutané + doublet de Pembrolizumab par voie intraveineuse +
chimiothérapie à base de platine doublet de chimiothérapie à base de
n=251 platine n=126
Taux de réponse
objective
ORR* en % (IC à 95%) 45,4% (39,1; 51,8) 42,1% (33,3; 51,2)
Rémission complète 3,2% 1,6%
en %
Rémission partielle 42,2% 40,5%
en %
Différence d'ORR† 3,5% (-7,0; 13,7)
(IC à 95%)
* Sur la base des patients présentant une rémission complète ou partielle confirmée comme meilleure réponse globale
† Bras SC moins bras IV, sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée
Étude MK-3475A-F11: expérience des patients
L'étude MK-3475A-F11 était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert et croisée, menée auprès de 147 patients présentant des tumeurs solides à un stade précoce ou avancé/métastatique [mélanome de stade IIB, IIC ou III après résection (n=56); ou CCR après résection à risque intermédiaire-élevé ou élevé (n=45); ou CPNPC de stade IV nouvellement diagnostiqué et non traité avec un score TPS PD-L1 ≥50% (n=46)]. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 3 cycles de Keytruda sous-cutané 395 mg/4800 unités toutes les 3 semaines, suivis de 3 cycles de pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (bras A: SC/IV; n=71) ou bien 3 cycles de pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, suivis de 3 cycles de Keytruda sous-cutané 395 mg/4800 unités toutes les 3 semaines (bras B: IV/SC; n=76).
La durée médiane d'administration de Keytruda sous-cutané 395 mg/4800 unités était de 1 minute (plage: de 0 à 10 minutes).
Au jour 1 du cycle 6, 118 des 122 patients (97%) ont rempli le Patient Preference Questionnaire (PPQ – questionnaire sur les préférences des patients) après le traitement. 77 des 118 patients (65%) ont préféré l'administration de Keytruda sous-cutané à l'administration de pembrolizumab par voie intraveineuse, la raison la plus fréquemment invoquée étant que cela nécessitait de rester moins de temps à la clinique. 38 des 118 patients (32%) ont préféré l'administration du pembrolizumab par voie intraveineuse à l'administration de Keytruda sous-cutané, la raison la plus fréquemment invoquée étant que cette administration était plus confortable. Trois des 118 patients (3%) n'avaient aucune préférence quant au mode d'administration.
Les patients des deux bras ont pu poursuivre le traitement après la période de permutation pendant un maximum de 17 cycles (CCR réséqué et mélanome) ou de 35 cycles (CPNPC de stade IV). Sur les 122 patients ayant terminé le cycle 6, 83 (68%, 35 du bras SC/IV et 48 du bras IV/SC) ont choisi de poursuivre le traitement par voie sous-cutanée plutôt que par voie intraveineuse.
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