Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pembrolizumab a été étudiée auprès de patients atteints de différents types de tumeurs ayant reçu Keytruda sous-cutané (395 mg toutes les 3 semaines ou 790 mg toutes les 6 semaine) ou du pembrolizumab administré par voie intraveineuse (400 mg toutes les 6 semaines) en monothérapie ou en association. Il n'existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du pembrolizumab entre les indications.
Les concentrations à l'état d'équilibre du pembrolizumab ont été atteintes au bout de 16 semaines. Le comportement d'accumulation systémique était de 1,6 fois après l'administration de 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines et de 2,5 fois après l'administration de 395 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 3 semaines.
Dans le cadre de l'étude MK-3475A-D77, la pharmacocinétique du pembrolizumab a été évaluée après l'administration de 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines ou après l'administration de 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L'ASC0-6 semaines du pembrolizumab au cours du cycle 1 a démontré la non-infériorité de Keytruda sous-cutané (moyenne géométrique, MG: 1633 μg•jour/ml) par rapport au pembrolizumab administré par voie intraveineuse (MG: 1438 μg•jour/ml), avec un quotient des moyennes géométriques de 1,14 (IC à 96%: 1,06; 1,22). La concentration minimale (Ctrough) de pembrolizumab au cours du cycle 3 (c'est-à-dire à l'état d'équilibre) a démontré la non-infériorité de Keytruda sous-cutané (MG: 39,2 μg/ml) par rapport au pembrolizumab administré par voie intraveineuse (MG: 23,5 μg/ml), avec un quotient des moyennes géométriques de 1,67 (IC à 94%: 1,52; 1,84). À l'état d'équilibre, la MG de l'ASC0-6 semaines était de 2798 μg•jour/ml pour Keytruda sous-cutané 790 mg toutes les 6 semaines.
Dans le bras 4 de l'étude MK-3475A-C18, la pharmacocinétique du pembrolizumab a été déterminée après l'administration sous-cutanée de 395 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 3 semaines. Au cycle 6 (c'est-à-dire à l'état d'équilibre), la moyenne géométrique de l'ASC0-3 semaines du pembrolizumab était de 1343 μg•jour/ml et la Ctrough de 49,0 μg/ml.
Absorption
Après l'administration sous-cutanée de Keytruda sous-cutané, la biodisponibilité moyenne (coefficient de variation [CV] en %) du pembrolizumab est d'environ 60% (14%). Le délai médian avant l'atteinte de la concentration sérique maximale (Tmax) du pembrolizumab est d'environ 4 jours (plage: de 1 à 35 jours). À l'état d'équilibre, la Cmax moyenne du pembrolizumab est de 99,0 μg/ml pour Keytruda sous-cutané 790 mg toutes les 6 semaines et de 76,5 μg/ml pour Keytruda sous-cutané 395 mg toutes les 3 semaines.
Distribution
En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution du pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation [CV]: 20%). Le pembrolizumab ne se lie pas de manière notable aux protéines plasmatiques, ce qui est prévisible pour un anticorps.
Métabolisme
Le pembrolizumab est catabolisé par des voies non spécifiques; son métabolisme ne contribue pas à sa clairance.
Élimination
La clairance du pembrolizumab (CV%) est environ 23% plus faible (moyenne géométrique, 195 ml/jour [40%]) après l'atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre qu'après l'administration de la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance dans le temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t½) est de 22 jours (32%).
La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (ASCss) du pembrolizumab par voie intraveineuse ont augmenté proportionnellement à la dose à la posologie de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.
Groupes de patients particuliers
Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique du pembrolizumab ont été évalués dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'absorption du pembrolizumab après l'administration de Keytruda sous-cutané: âge, sexe, masse corporelle (plage: de 37 à 144 kg), type de tumeur, origine ethnique et site d'injection (cuisse ou abdomen).
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population du pembrolizumab administré par voie intraveineuse, les facteurs suivants n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la clairance du pembrolizumab: âge (plage étudiée: de 15 à 94 ans), sexe, origine ethnique, insuffisance rénale légère ou modérée, insuffisance hépatique légère ou modérée et charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance plaide en faveur de l'utilisation d'une dose fixe.
Insuffisance rénale
L'impact d'une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Le pembrolizumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la clairance du pembrolizumab a été évalué dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (selon les critères de l'US National Cancer Institute applicables aux troubles de la fonction hépatique) par rapport à des patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique de patients présentant une insuffisance hépatique modérée repose sur des données limitées, issues de 20 patients. Le pembrolizumab n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).