Propriétés/Effets

Code ATC
L01EE05
Mécanisme d'action
Le mirdamétinib est un inhibiteur sélectif non compétitif des protéines kinases MEK (mitogen activated protein kinase) 1 et 2. Le mirdamétinib bloque l'activité des protéines MEK et la voie RAS(rat sarcoma)-RAF(rapidly accelerated fibrosarcoma)-MEK. L'inhibition des protéines MEK bloque ainsi la prolifération et la survie des cellules tumorales dans lesquelles la voie RAF-MEK-ERK (extracellular related kinase) est activée.
Efficacité clinique
L'efficacité du mirdamétinib a été évaluée chez 114 patients dans l'étude ReNeu, une étude de phase II multicentrique, ouverte, à un seul bras, portant sur des patients âgés de ≥ 2 ans présentant des NFP symptomatiques inopérables liés à la NF1 à l'origine d'une morbidité significative. Un NFP qualifié d'inopérable est un NFP qui ne peut pas être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité importante du fait d'un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d'une vascularisation importante du NFP. Les patients ont reçu Ezmekly à la dose de 2 mg/m2 par voie orale deux fois par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Un total de 58 patients adultes ont reçu Ezmekly. L'âge médian des patients était de 34,5 ans (intervalle : de 18 à 69 ans), 85 % étaient caucasiens, 64 % étaient des femmes et 3,4 % avaient plus de 65 ans. Environ la moitié des patients (53 %) présentaient un NFP progressif à l'inclusion dans l'étude, 48 % présentaient une tumeur localisée au niveau de la tête et du cou et 69 % avaient déjà subi une intervention chirurgicale. Tous les patients présentaient des morbidités significatives. Les morbidités les plus fréquemment rapportées étaient les suivantes : douleur (90 %), défiguration ou difformité majeure (52 %) et déficit moteur (40 %).
Un total de 56 patients pédiatriques ont reçu Ezmekly : 57 % étaient âgés de 2 à 11 ans et 43 % étaient âgés de 12 à 17 ans. L'âge médian des patients était de 10,0 ans (intervalle : de 2 à 17 ans), 66 % étaient caucasiens et 54 % étaient des filles. La moitié des participants (50 %) présentaient une tumeur localisée au niveau de la tête et du cou, la plupart (63 %) présentaient un NFP progressif à l'inclusion dans l'étude et 36 % avaient déjà subi une intervention chirurgicale. La plupart des patients (96 %) présentaient des morbidités significatives. Les morbidités les plus fréquemment rapportées étaient les suivantes : douleur (70 %), défiguration ou difformité majeure (50 %) et déficit moteur (27 %).
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (réduction ≥ 20 % du volume du NFP, confirmée lors d'évaluations tumorales ultérieures réalisées tous les 4 cycles environ, dans un délai de 2 à 6 mois au cours de la phase de traitement de 24 cycles). Le statut de la réponse tumorale a été évalué par examen central indépendant en aveugle tous les 4 cycles environ au moyen d'une analyse volumétrique par imagerie par résonance magnétique (IRM). Le taux de réponse objective a été évalué d'après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis) avec deux évaluations consécutives de la réponse partielle ou complète par examen central indépendant en aveugle dans un délai de 2 à 6 mois au cours de la phase de traitement de 24 cycles.
Un objectif secondaire de l'efficacité était de déterminer la durée de la réponse pour les patients ayant obtenu une réponse objective confirmée.
Les résultats relatifs à l'efficacité sont présentés dans le Tableau 5. Le délai moyen d'obtention de la réponse était de 7,8 mois (intervalle : de 4,0 mois à 19,0 mois) pour la cohorte adulte et de 7,9 mois (intervalle : de 4,1 mois à 18,8 mois) pour la cohorte pédiatrique. La durée médiane de réponse n'a été atteinte dans aucune des deux cohortes.
Tableau 5: Résultats relatifs à l'efficacité dans l'étude ReNeu

                                                                  Patients adultes (N   Patients pédiatrique
                                                          = 58)                 s (N = 56)
Taux de réponse objective confirmée d'après les           24 (41 %)             29 (52 %)
critères REiNS par examen central indépendant en                                
aveuglea,b n (%)                                                                
IC à 95 %c                                                (29 ; 55)             (38 ; 65)
Réponse complète confirmée, n (%)                         0                     0
Réponse partielle confirmée, n (%)                        24 (41 %)             29 (52 %)
Durée de la réponse                                                             
DR ≥ 12 moisd                                             21 (88 %)             26 (90 %)
DR ≥ 24 moisd                                             12 (50 %)             14 (48 %)

Abréviations: DR : durée de réponse; IC : intervalle de confiance; REiNS : Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis.
a La réponse objective confirmée a été définie comme deux évaluations consécutives de réponse partielle ou de réponse complète selon un examen central indépendant en aveugle dans un délai de 2 à 6 mois au cours de la phase de traitement de 24 cycles.
b Les patients qui n'ont pas fait l'objet d'une évaluation par IRM après l'entrée dans l'étude, ou ceux qui n'ont pas présenté de réponse objective confirmée, ont été considérés comme n'ayant pas répondu au traitement.
c Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson.
d La durée de la réponse (date limite des données : juin 2024) a été évaluée selon la méthode de Kaplan-Meier.