Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Génotoxicité/cancérogénèse
Le mirdamétinib n'a pas été génotoxique dans un test de mutation inverse bactérienne (test d'Ames) ou dans un test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains in vitro, mais un potentiel génotoxique équivoque a été observé dans le test du micronoyau in vivo et dans le test d'aberrations chromosomiques in vivo chez le rat. Un risque génotoxique chez l'homme n'a pas pu être exclu aux doses utilisées en clinique.
Le mirdamétinib n'a pas été cancérogène chez les souris transgéniques à une dose de 5 mg/kg/jour (3 fois l'exposition humaine). Étant donné qu'un risque génotoxique chez l'homme n'a pas pu être exclu aux doses utilisées en clinique et que l'étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat a été réalisée à des expositions inférieures aux doses utilisées en clinique, un risque cancérogène n'a pas pu être exclu.
Toxicité à doses répétées
Dans les études de toxicité orale à doses répétées menées pendant jusqu'à 3 mois chez le rat et le chien, les principales toxicités dues à l'inhibition de MEK ont concerné la peau et le tube digestif à des doses inférieures à l'exposition humaine. Dans l'étude de 3 mois menée chez le rat avec le mirdamétinib à des doses à peu près équivalentes à l'exposition humaine, les rats ont présenté une dysplasie de la plaque de croissance épiphysaire fémorale, une hypocellularité de la moelle osseuse des métaphyses des os longs et un épaississement de l'os trabéculaire des métaphyses des os longs. Les rats mâles ont été plus sensibles à ces effets. Ces effets osseux n'ont pas été observés dans d'autres espèces (chiens, singes ou souris). La réversibilité de la dysplasie de la plaque de croissance épiphysaire n'a pas été évaluée. Chez le rat, une minéralisation systémique et des problèmes oculaires (opacités cornéennes et atrophie ou amincissement de l'épithélium cornéen) ont été observés dans des études de toxicité à doses répétées à des doses inférieures à l'exposition humaine.
Des cas d'augmentations des enzymes hépatiques (rats) et de nécrose hépatocellulaire (rats, souris et chiens) ont été observés à des expositions similaires à l'exposition clinique. Dans une étude de 2 semaines menées chez des singes cynomolgus, une toxicité de la vésicule biliaire a été observée à des expositions > 2,5 fois l'exposition humaine.
Des effets sur le système nerveux central ont été observés chez le chien dans le cadre de l'étude de 3 mois à des expositions environ 1,5 fois supérieures à l'exposition humaine ; ces effets observés chez le chien, y compris les troubles de l'équilibre et les tremblements, étaient réversibles et aucune corrélation microscopique n'a été établie.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Dans une étude de fertilité menée chez le rat mâle et femelle, le mirdamétinib à une dose ne dépassant pas 1,0 mg/kg/jour (à peu près équivalente à l'exposition humaine, à la dose recommandée sur la base de l'ASC) n'a pas affecté la performance d'accouplement ou la fertilité chez les deux sexes. Dans une étude de toxicologie à doses répétées de 3 mois chez le rat, le mirdamétinib a entraîné une diminution du poids des ovaires et une augmentation des kystes folliculaires associées à des diminutions du nombre de corps jaunes à des doses ≥ 0,3 mg/kg/jour (0,5 fois l'exposition humaine), ainsi qu'une hypocellularité des testicules et une diminution du poids des épididymes à la dose de 1 mg/kg/jour (2,1 fois l'exposition humaine).
Dans des études préliminaires de toxicité sur le développement embryo-fœtal menées chez des rates et des lapines gravides, l'administration orale de mirdamétinib a entraîné une perte post-implantation (résorptions précoces et tardives) et une diminution du poids des fœtus à des expositions inférieures à l'exposition humaine à la dose recommandée. Dans l'étude préliminaire chez le rat, un seul fœtus a présenté des malformations des extrémités à des doses 3,6 fois supérieures à la dose recommandée chez l'homme. Aucune étude définitive n'a été réalisée avec le mirdamétinib sur le développement embryo-fœtal et sur le développement pré- et postnatal.
Phototoxicité
Une étude de phototoxicité in vitro sur des fibroblastes de souris a généré des résultats équivoques pour le mirdamétinib à des concentrations significativement plus élevées que les expositions cliniques. Étant donné que le mirdamétinib n'a pas été retrouvé dans la peau ou les yeux des rats, il existe un faible risque de phototoxicité chez les patients prenant ce médicament.