Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Ezmekly doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.
Posologie
La dose recommandée d'Ezmekly est de 2 mg/m2 de surface corporelle (SC), administrée deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de 28 jours. La dose maximale est de 4 mg deux fois par jour (voir Tableau 1).
Pour les enfants âgés de 2 à < 6 ans et pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les gélules entières, Ezmekly est également disponible sous la forme de comprimés dispersibles de 1 mg qui peuvent être dissous dans l'eau. La dose recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,40 m2 n'a pas été établie.
Tableau 1 : Dose recommandée en fonction de la surface corporelle

     Surface corporelle (SC)  Dose recommandée
0,40 à 0,69 m2           1 mg deux fois par jour
0,70 à 1,04 m2           2 mg deux fois par jour
1,05 à 1,49 m2           3 mg deux fois par jour
≥ 1,50 m2                4 mg deux fois par jour

Durée du traitement
Le traitement par Ezmekly doit se poursuivre jusqu'à la progression des NFP ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Oubli de dose
En cas d'oubli d'une dose d'Ezmekly, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais poursuivre avec la prochaine dose prévue.
Vomissements
En cas de vomissements après l'administration d'Ezmekly, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais poursuivre avec la prochaine dose prévue. Les vomissements doivent être pris en charge selon les indications cliniques, y compris avec l'utilisation d'antiémétiques.
Ajustements posologiques
Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par Ezmekly peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance du patient (voir rubriques "Mises en garde et précautions" et "Effets indésirables" ). Les réductions posologiques recommandées sont indiquées dans le Tableau 2. Le traitement doit être définitivement interrompu chez les patients qui ne tolèrent pas Ezmekly après une réduction de la dose.
Tableau 2 : Réductions posologiques recommandées

      Surface corporelle (SC)  Réduction posologique
Matin                    Soir
0,40 à 0,69 m2           1 mg une fois par jour
0,70 à 1,04 m2           2 mg                    1 mg
1,05 à 1,49 m2           2 mg                    2 mg
≥ 1,50 m2                3 mg                    3 mg

La prise en charge des patients qui présentent des effets indésirables associés à ce médicament est présentée dans le Tableau 3.
Tableau 3 : Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables

                  Gravité des effets indésirablesa          Modification posologique recommandée pour Ezmekly
Toxicité oculaire (voir rubriques 
"Mises en garde et précautions" et
"Effets indésirables" )
Grade ≤ 2                                 Poursuivre le traitement. Des examens ophtalmologiques
                                          doivent être envisagés toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à
                                          amélioration.
Grade ≥ 3                                 Interrompre le traitement jusqu'à amélioration. En cas
                                          de résolution en ≤ 14 jours, reprendre à une dose
                                          réduite (voir Tableau 2). En cas de résolution en > 14
                                          jours, envisager l'arrêt définitif du traitement.
Décollement de l'épithélium pigmentaire   Poursuivre le traitement. Effectuer un examen
de la rétine (DEPR) asymptomatique de     ophtalmologique toutes les 3 semaines jusqu'à résolution.
tout grade                                
DEPR symptomatique                        Interrompre le traitement jusqu'à résolution. Reprendre
                                          à une dose réduite (voir Tableau 2).
Occlusion de la veine rétinienne (OVR)    Arrêter le traitement définitivement.
Diminution de la fraction d'éjection
ventriculaire gauche (FEVG) (voir
rubriques  "Mises en garde et
précautions" et "Effets indésirables" )
Diminution absolue asymptomatique de la   Poursuivre le traitement.
FEVG de moins de 20 %, supérieure à la    
limite inférieure de la normale           
Diminution absolue asymptomatique de la   Interrompre le traitement jusqu'à amélioration.
FEVG de 10 % ou plus par rapport aux      Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2).
valeurs initiales, et inférieure à la     
limite inférieure de la normale           
Diminution absolue de la FVEG de 20 %     Arrêter le traitement définitivement.
ou plus par rapport aux valeurs           
initiales                                 
Toxicité cutanée (voir rubriques 
"Mises en garde et précautions" et
"Effets indésirables" )
Dermatite acnéiforme ou rash non          Poursuivre le traitement.
acnéiforme de grade 1 ou 2                
Dermatite acnéiforme ou rash non          Interrompre le traitement jusqu'à amélioration.
acnéiforme de grade 2 ou 3 intolérable    Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2).
Dermatite acnéiforme ou rash non          Interrompre le traitement jusqu'à amélioration.
acnéiforme de grade 3 ou 4                Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2).
Autres effets indésirables (voir
rubrique  "Effets indésirables" )
De grade 2 ou 3 intolérable               Interrompre le traitement jusqu'à amélioration.
                                          Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2).
De grade 4                                Interrompre le traitement jusqu'à amélioration.
                                          Reprendre à une dose réduite (voir Tableau 2). Envisager
                                          l'arrêt du traitement.

a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du NCI (National Cancer Institute), version 5.0
Populations particulières
Personnes âgées
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données cliniques chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.
Insuffisance rénale
D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Ezmekly n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr ≥ 15 à < 30 ml/min) ou chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être formulée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Insuffisance hépatique
D'après une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (taux de bilirubine totale > limite supérieure de la normale [LSN] à 1,5 x LSN ou taux de bilirubine totale ≤ LSN et taux d'aspartate aminotransférase [AST] > LSN). Ezmekly n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère ; par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être formulée (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité d'Ezmekly chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été établies.
Aucune donnée n'est disponible.
Ezmekly n'est pas autorisé pour un emploi au sein de la population pediatrique de moins de 2 ans.
Mode d'administration
Ezmekly est administré par voie orale.
Les gélules peuvent être pris pendant ou en dehors des repas (voir rubrique "Pharmacocinétique" ).
Les gélules d'Ezmekly doivent être avalées entières avec de l'eau. Pour garantir l'administration de la dose complète, les gélules ne doivent pas être mâchées, cassées ou ouvertes.
Pour les enfants âgés de 2 à < 6 ans et pour les patients qui ne sont pas en mesure d'avaler les gélules entières, Ezmekly est également disponible sous la forme de comprimés dispersibles de 1 mg, dispersibles dans l'eau. Pour le mode d'administration d'Ezmekly en comprimées dispersibles, se reporter à l'information produit correspondante.