Propriétés/Effets

Code ATC
B01AF02
Mécanisme d’action
Apixaban est un inhibiteur oral, réversible et direct du site actif du facteur Xa (FXa). L’antithrombine III n’est pas nécessaire pour cette activité antithrombotique. Apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot de sang ainsi que l’activité de la prothrombinase. Apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine.
Pharmacodynamique
Les effets pharmacodynamiques d’apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du facteur Xa). Du fait de l’inhibition du facteur Xa, apixaban prolonge les paramètres de coagulation tels que le temps de prothrombine (PT), l’INR et le temps de thromboplastine partielle activée (TTPa). Les modifications des paramètres de coagulation observés aux doses thérapeutiques attendues sont faibles et très variables. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques d’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban a réduit le potentiel de thrombine endogène (mesure de la formation de thrombine dans le plasma humain).
L’activité anti-FXa est démontrée par le test chromogénique Rotachrom Héparine (données provenant d’études cliniques). La relation entre les concentrations plasmatiques d’apixaban et l’activité anti-FXa est linéaire sur une large gamme de doses d’apixaban. Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test anti-FXa calibré, quantitatif pourrait être utilisé pour prendre une décision clinique (p.ex. en cas de surdosage ou en cas d’une intervention chirurgicale en urgence).
A l’état d’équilibre, l’activité anti-FXa attendue au pic et à la vallée, avec 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour (après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou), est respectivement de 1,3 UI/ml (5ème/95ème percentiles 0,67-2,4 UI/ml) et de 0,84 UI/ml (5ème/95ème percentiles 0,37-1,8 UI/ml).
Efficacité clinique
Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV): opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou
Afin de déterminer la dose, une étude de phase II (010) pour prothèse de genou a été menée en utilisant les posologies suivantes: 2,5 mg, 5 mg et 10 mg d’apixaban (2x par jour), 5 mg, 10 mg et 20 mg d’apixaban (1x par jour) comparées à 30 mg d’énoxaparine (2x par jour) et à warfarine (INR 1,8-3,0). Dans cette étude à 8 bras, chaque groupe a compris environ 150 patients. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était un critère composite de thromboses veineuses profondes (TVP) symptomatiques ou asymptomatiques, d’embolies pulmonaires (EP) ou de la mortalité globale. Le critère d’évaluation primaire de la sécurité comprenait les hémorragies. En ce qui concerne l’efficacité, la réduction d’événements a été plus favorable avec la posologie de 2 prises par jour et le risque d’hémorragie s’est révélé variable en fonction de la dose quotidienne. Par rapport à l’énoxaparine ou à la warfarine, apixaban, à la posologie de 2,5 mg 2x par jour, a démontré des résultats plus favorables concernant l’efficacité et l’innocuité.
Au total, 8 464 patients ont été randomisés dans deux études de phase III pivots internationales en double aveugle comparant 2,5 mg d’apixaban 2x par jour à 40 mg d’énoxaparine 1x par jour. La première dose d’apixaban a été administrée 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale tandis que le traitement par énoxaparine a été initié 9 à 15 heures avant l’opération.
L’étude 035 pour prothèse de la hanche (3 866 patients évaluables) a comparé 2,5 mg d’apixaban (2x par jour) à 40 mg d’énoxaparine (1x par jour) sur une durée de traitement de 35 jours. L’étude 047 pour prothèse du genou (1 973 patients évaluables) a comparé 2,5 mg d’apixaban (2x par jour) à 40 mg d’énoxaparine (1x par jour) sur une durée de traitement de 12 jours.
Etude 035 pour prothèse de la hanche: Apixaban, avec une réduction >50% du critère d’évaluation primaire associant le taux total de TEV et la mortalité globale (1,39% versus 3,86%) et du critère d’évaluation secondaire composite comportant les TVP proximales, les EP et les décès liés à une TEV (0,45% versus 1,14%), montre une supériorité par rapport à l’énoxaparine. Dans les groupes apixaban et énoxaparine, le décès a été observé chez 3 patients versus 1 patient et le décès causé par thromboembolie veineuse chez 1 patient versus 0 patient. La fréquence des hémorragies majeures observées pendant la durée du traitement était similaire dans les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage, mais était numériquement plus élevée dans le groupe apixaban par rapport au groupe énoxaparine (0,82% versus 0,68%). Plus de la moitié des hémorragies majeures dans le groupe apixaban a été observée avant le traitement médicamenteux. Le taux d’hémorragies totales était de 11,71% pour apixaban et de 12,56% pour énoxaparine.
Etude 047 pour prothèse du genou: Apixaban a été supérieur en ce qui concerne les critères d’évaluation primaire (15,06% versus 24,37%) et secondaire (1,09% versus 2,17%). Dans le groupe apixaban ont été observés deux cas de décès de toute origine, un décès causé par embolie pulmonaire et 3 cas d’embolie pulmonaire non fatale, par rapport à 0 cas dans le groupe énoxaparine. La fréquence des hémorragies majeures était similaire dans les deux groupes en ce qui concerne le pourcentage, mais était numériquement plus basse dans le groupe apixaban, par rapport au groupe énoxaparine (0,60% versus 0,93%). Plus de la moitié des hémorragies majeures dans le groupe apixaban a été observée avant le traitement médicamenteux. Le taux d’hémorragies totales était de 6,93% pour apixaban et de 8,36% pour énoxaparine.
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique en cas de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV)
Deux études cliniques internationales (randomisées, en double-aveugle, contrôlées par produit actif, en groupes parallèles) ont été menées chez des patients atteints de fibrillation auriculaire (étude ARISTOTLE: apixaban versus warfarine, n=18 201; étude AVERROES: apixaban versus AAS, n=5 598, chez des patients non éligibles au traitement par la warfarine).
Etude ARISTOTLE
43% des patients ont été naïfs de traitement par des AVK (définition: aucun traitement préalable par un AVK ou traitement par un AVK pendant ≤30 jours consécutifs). 33,2% des patients ont présenté une cardiopathie coronarienne. Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique ( "time in therapeutic range" , TTR [INR 2 à 3]) a été de 66%.
Apixaban a été évalué par rapport à la warfarine comme suit: non-infériorité sur le critère composite d’accident vasculaire cérébral/embolie systémique, supériorité sur le critère composite d’accident vasculaire/embolie systémique, supériorité en ce qui concerne les hémorragies majeures et supériorité en ce qui concerne la mortalité de toutes causes. L’analyse du critère principal (définition: temps jusqu’à la survenue d’un accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique ou d’une embolie pulmonaire systémique) a été stratifiée selon la région et le pré-traitement par la warfarine.
Le taux annuel d’événements était de 1,27% pour apixaban et de 1,60% pour la warfarine (hazard ratio de 0,79; intervalle de confiance à 95%: 0,66, 0,95; p=0,011).
En ce qui concerne le critère principal de la réduction du risque d’accident vasculaire cérébral et d’embolie systémique, apixaban a montré une supériorité par rapport à la warfarine. La supériorité par rapport à la warfarine a été attribuée particulièrement à la réduction d’accidents vasculaires cérébraux hémorragiques et d’accidents vasculaires cérébraux ischémiques avec une transformation hémorragique. Les taux se référant exclusivement aux accidents vasculaires cérébraux ischémiques et aux embolies systémiques étaient similaires pour les deux médicaments.
Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés (y compris: score CHADS2, âge, poids corporel, sexe, état de la fonction rénale, antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire [AIT] et diabète) ont été conformes aux résultats d’efficacité primaires pour la population globale incluse dans l’étude.
Tableau 2: Apixaban - résultats d’efficacité chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l’étude ARISTOTLE

                             Apixaban N=9 120 n    Warfarine N=9 081 n   Hazard ratio (95%     Valeur de p
                      (%/an)                (%/an)                IC)                   
Accident vasculaire   212 (1,27)            265 (1,60)            0,79 (0,66; 0,95)     0,0114
cérébral ou embolie                                                                     
systémique                                                                              
Accident vasculaire
cérébral
-ischémique ou non    162 (0,97)            175 (1,05)            0,92 (0,74; 1,13)     
spécifié                                                                                
-hémorragique         40 (0,24)             78 (0,47)             0,51 (0,35; 0,75)     
Embolie systémique    15 (0,09)             17 (0,10)             0,87 (0,44; 1,75)     
Mortalité de toutes   603 (3,52)            669 (3,94)            0,89 (0,80; 1,00)     0,0465
causes                                                                                  

Le taux d’infarctus du myocarde a été similaire dans les groupes de traitement (0,53% par an pour apixaban et 0,61% par an pour la warfarine).
Tableau 3: Hémorragies chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l’étude ARISTOTLE

                            Apixaban N=9 088 n    Warfarine N=9 052 n   Hazard ratio (95%     Valeur de p
                      (%/an)                (%/an)                IC)                   
majeures*             327 (2,13)            462 (3,09)            0,69 (0,60; 0,80)     <0,0001
fatales               10 (0,06)             37 (0,24)                                   
intracrâniennes       52 (0,33)             122 (0,80)                                  
majeures et NMCP†     613 (4,07)            877 (6,01)            0,68 (0,61; 0,75)     <0,0001
Total nombre d’hémor  2 356 (18,1)          3 060 (25,8)          0,71 (0,68; 0,75)     <0,0001
ragies                                                                                  

* Hémorragies majeures définies par les critères de "International Society on Thrombosis and Hemostasis" (ISTH)
† Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP/Clinically Relevant Non-Major)
Etude AVERROES
Le taux annuel d’accident vasculaire cérébral et d’embolie systémique était de 1,62% pour apixaban et de 3,63% pour l’AAS (hazard ratio de 0,45; intervalle de confiance à 95%: 0,32, 0,62; p<0,0001). Le taux annuel d’événements se référant au critère secondaire composite d’accident vasculaire cérébral/embolie systémique/infarctus du myocarde ou mortalité vasculaire était de 4,21% pour apixaban et de 6,35% pour l’AAS.
Apixaban a réduit la fréquence des accidents vasculaires cérébraux par rapport à l’AAS sur le score entier de l’échelle de Rankin (score de Rankin modifié 0-2, HR=0,51 [IC=0,29, 0,91)]; score de Rankin modifié 3-6, HR=0,43 [IC=0,28, 0,65]).
Les taux annuels d’hémorragies majeures étaient de 1,41% pour apixaban et de 0,92% pour l’AAS (hazard ratio de 1,54; intervalle de confiance à 95%: 0,96, 2,45; p=0,072).
Tableau 4: Hémorragies chez les patients avec fibrillation auriculaire dans l’étude AVERROES

                            Apixaban N=2 798 n    AAS N=2 780 n (%/an)  Hazard ratio (95%     Valeur de p
                      (%/an)                                      IC)                   
majeures              45 (1,41)             29 (0,92)             1,54 (0,96; 2,45)     0,0716
fatales               5 (0,16)              5 (0,16)                                    
intracrâniennes       11 (0,34)             11 (0,35)                                   
majeures et non       140 (4,46)            101 (3,24)            1,38 (1,07; 1,78)     0,0144
majeures cliniquemen                                                                    
t pertinentes (NMCP)                                                                    
Total nombre d’hémor  325 (10,85)           250 (8,32)            1,30 (1,10; 1,53)     0,0017
ragies                                                                                  

Les événements associés à un critère ont été comptés une fois par patient, mais plusieurs événements/critères étaient possibles par patient.
Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ICP
L’étude contrôlée, randomisée, en ouvert AUGUSTUS a été menée chez 4 614 patients atteints de FANV ayant développé un SCA et/ou subi une ICP. À la date d’inclusion dans l’étude, 56% avaient subi une ICP et 43% avaient développé un SCA. Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur de P2Y12 conformément au traitement de référence local (90,3% des patients ont reçu le clopidogrel).
Les patients ont été randomisés jusqu’à 14 jours après le SCA et/ou l’ICP, pour recevoir 5 mg d’apixaban deux fois par jour (2,5 mg deux fois par jour chez les patients remplissant au moins deux des critères de réduction de dose; 10% ont reçu une dose plus faible) ou une AVK (INR cible de 2,0 à 3,0), en association avec l’AAS (81 mg une fois par jour) ou un placebo. L’âge moyen était de 69,9 ans, le score CHA2DS2-VASc médian était de 4,0 et le score HAS-BLED médian de 2,0.
Le critère d’évaluation principal de tolérance était l’hémorragie majeure selon l’ISTH ou l’hémorragie NMCP. Les critères d’évaluation secondaires d’efficacité étaient a) la mortalité de toutes causes ou la réhospitalisation de toutes causes et b) la mortalité de toutes causes ou les événements ischémiques (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose de stent, revascularisation coronarienne d’urgence). Ces critères d’évaluation ont été analysés à l’aide d’une procédure de test hiérarchique.
Comparé à l’AVK, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère d’évaluation principal, à savoir l’hémorragie majeure selon l’ISTH ou l’hémorragie NMCP, au mois 6 (HR=0,69, IC à 95%: 0,58; 0,82; valeur de p au test bilatéral <0,0001). Les résultats du critère d’évaluation principal de tolérance et des critères d’évaluation secondaires d’efficacité pour la comparaison de l’apixaban à l’AVK sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats de l’étude AUGUSTUS – Apixaban vs AVK

                                   Apixaban              AVK                   Hazard ratio (IC à    Valeur de p au test
                                                                  95%)                  bilatéral
Hémorragie majeure
selon l’ISTH ou
hémorragie NMCP
N                     2 290                 2 259                 0,69 (0,58-0,82)      <0,0001
Nombre de patients    241 (10,5)            332 (14,7)
ayant présenté                              
l’événement (%)                             
Taux d’événements     24,7                  35,8
pour 100 patients-an                        
nées                                        
Décès ou réhospitali
sation
N                     2 306                 2 308                 0,84 (0,75-0,94)      0,003
Nombre de patients    541 (23,5)            632 (27,4)
ayant présenté                              
l’événement (%)                             
Taux d’événements     57,2                  69,2
pour 100 patients-an                        
nées                                        
Décès ou événement
ischémique
N                     2 306                 2 308                 0,92 (0,75-1,13)      0,437*
Nombre de patients    170 (7,4)             182 (7,9)
ayant présenté                              
l’événement (%)                             
Taux d’événements     15,9                  17,2
pour 100 patients-an                        
nées                                        

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 associé ou non à l’AAS.
* Valeur de p non significative
Comparé au placebo, l’AAS a accru significativement le risque d’hémorragie majeure selon l’ISTH ou d’hémorragie NMCP lorsqu’il était administré en association avec un anticoagulant (apixaban ou AVK) et en adjonction à un inhibiteur de P2Y12 (HR=1,88; valeur de p au test bilatéral <0,0001). L’utilisation concomitante de l’AAS a augmenté le risque d’hémorragie majeure ou d’hémorragie NMCP chez les sujets traités par apixaban de 16,4% par an à 33,1% par an (HR=2,00) et chez les sujets traités par AVK de 26,1% par an à 48,4% par an (HR=1,80). Les résultats du critère d’évaluation principal de tolérance et des critères d’évaluation secondaires d’efficacité sont présentés dans les Tableaux 6 et 7.
Tableau 6: Résultats de tolérance dans l’étude AUGUSTUS – AAS vs placebo

          Hémorragie majeure    AAS N=2 277           Placebo N=2 277       Hazard ratio (IC à    Valeur de p au test
selon l’ISTH ou                                                   95%)                  bilatéral
hémorragie NMCP                                                                         
Apixaban ou AVK
Nombre de patients    367 (16,2)            204 (9,0)             1,88 (1,58-2,23)      <0,0001
ayant présenté                                                                          
l’événement (%)                                                                         
Taux d’événements     40,5                  21,0
pour 100 patients-an                        
nées                                        
Apixaban*
Nombre de patients    157 (13,7)            83 (7,3)              2,0 (1,5-2,6)         -
ayant présenté                                                                          
l’événement (%)                                                                         
Taux d’événements     33,1                  16,4
pour 100 patients-an                        
nées                                        
AVK*
Nombre de patients    209 (18,6)            121 (10,8)            1,8 (1,4-2,3)         -
ayant présenté                                                                          
l’événement (%)                                                                         
Taux d’événements     48,4                  26,1
pour 100 patients-an                        
nées                                        

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant (apixaban ou AVK).
* Analyse en sous-groupes
Tableau 7: Résultats d’efficacité dans l’étude AUGUSTUS – AAS vs placebo

                             AAS N=2 307           Placebo N=2 307       Hazard ratio          Valeur de p au test
                                                                                        bilatéral
Décès ou réhospitali
sation
Nombre de patients    604 (26,2)            569 (24,7)            1,07 (0,96-1,20)      0,222*
ayant présenté                                                                          
l’événement (%)                                                                         
Taux d’événements     65,7                  60,6
pour 100 patients-an                        
nées                                        
Décès ou événement
ischémique
Nombre de patients    163 (7,1)             189 (8,2)             0,86 (0,70-1,07)      0,174*
ayant présenté                                                                          
l’événement (%)                                                                         
Taux d’événements     15,3                  17,7
pour 100 patients-an                        
nées                                        

Tous les sujets ont reçu un inhibiteur de P2Y12 et un anticoagulant (apixaban ou AVK).
* Valeur de p non significative
Patients soumis à une cardioversion
EMANATE, une étude prospective, randomisée, ouverte, multicentrique et exploratoire, a inclus 1 500 patients n’ayant pas encore reçu d’anticoagulants oraux ou ayant reçu un pré-traitement moins de 48 heures auparavant, et pour qui une cardioversion était envisagée en raison d’une FANV. Pour la prévention des évènements cardiovasculaires, les patients ont été randomisés en deux groupes dans un rapport 1:1, l’un sous apixaban et l’autre sous héparine et/ou AVK. La cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été effectuée après l’administration de 5 mg d’apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour pour les patients sélectionnés [voir "Posologie/Mode d’emploi" ]) pendant au moins 2,5 jours (5 doses individuelles). Lorsqu’une cardioversion était nécessaire avant de pouvoir administrer les 5 doses individuelles d’apixaban, une dose initiale de 10 mg (ou une dose initiale de 5 mg pour les patients sélectionnés [voir "Posologie/Mode d’emploi" ]) a été administrée au moins 2 heures avant la cardioversion.
Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose initiale (331 patients ont reçu 10 mg et 11 patients ont reçu 5 mg).
Dans le groupe apixaban (n=753), aucun accident vasculaire cérébral (0%) n’est survenu et dans le groupe traité par héparine et/ou AVK (n=747), 6 (0,80%) accidents vasculaires cérébraux sont survenus. Un décès pour une raison quelconque est survenu chez 2 patients (0,27%) dans le groupe apixaban et chez 1 patient (0,13%) dans le groupe traité par héparine et/ou AVK. Aucune occurrence d’embolie systémique n’a été rapportée.
Des hémorragies majeures et des hémorragies non majeures cliniquement pertinentes (NMCP) sont survenues chez 3 (0,41%) et 11 (1,50%) patients dans le groupe apixaban respectivement, contre 6 (0,83%) et 13 (1,80%) patients dans le groupe traité par héparine et/ou AVK respectivement.
Traitement de la TVP et de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP
Au total, 7 877 patients ont été randomisés dans un programme clinique pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparine/warfarine) et dans la prévention de la TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo), comme traitement prolongé.
Les patients avec des ETEV nécessitant une embolectomie ou une thrombolyse et les patients ayant subi une telle intervention aiguë étaient exclus de l’étude.
Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d’EP symptomatique.
Etude AMPLIFY
Dans l’étude AMPLIFY, au total 5 395 patients ont été randomisés en vue d’être traités par apixaban 10 mg par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivis de 5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par enoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu’à obtention d’un INR ≥2) et par warfarine (fourchette cible de l’INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois.
L’âge moyen des patients était de 56,9 ans. 89,8% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués, 2,7% une maladie cancéreuse active et 9,7% avaient des antécédents d’une maladie cancéreuse.
Dans l’étude, apixaban s’est avéré non inférieur à enoxaparine/warfarine en termes de critère composite des récidives d’ETEV symptomatiques accordées (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV (voir Tableau 8).
Tableau 8: Apixaban - résultats d’efficacité dans l’étude AMPLIFY

                                             Apixaban N=2 609 n    Enoxaparine/warfarin  Risque relatif (IC
                                    (%)                   e N=2 635 n (%)       à 95%)
ETEV ou mortalité liée aux ETEV*    59 (2,3)              71 (2,7)              0,84 (0,60; 1,18)
TVP                                 20 (0,7)              33 (1,2)              
EP                                  27 (1,0)              23 (0,9)              
Mortalité liée aux ETEV             12 (0,4)              15 (0,6)              
ETEV ou mortalité de toutes         84 (3,2)              104 (4,0)             0,82 (0,61; 1,08)
causes°                                                                         
ETEV ou mortalité d’origine CV°     61 (2,3)              77 (2,9)              0,80 (0,57; 1,11)
ETEV, mortalité liée aux ETEV ou    73 (2,8)              118 (4,5)             0,62 (0,47; 0,83)
hémorragie majeure°                                                             
* Non inférieur comparé à
enoxaparine/warfarine (valeur de
p<0,0001) ° Critère secondaire

L’efficacité d’apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP ou une TVP.
Dans l’étude, apixaban a été statistiquement supérieur à enoxaparine/warfarine sur le critère d’évaluation principal de tolérance des hémorragies majeures [risque relatif: 0,31, intervalle de confiance à 95% (0,17; 0,55), valeur de p<0,0001] (voir Tableau 9).
Tableau 9: Hémorragies chez les patients dans l’étude AMPLIFY

                            Apixaban N=2 676 n    Enoxaparine/warfarin  Risque relatif (IC    Valeur de p
                      (%)                   e N=2 689 n (%)       à 95%)                
majeures              15 (0,6)              49 (1,8)              0,31 (0,17; 0,55)     <0,0001
majeures + NMCP†°     115 (4,3)             261 (9,7)             0,44 (0,36; 0,55)     
mineures°             313 (11,7)            505 (18,8)            0,62 (0,54; 0,70)     
Total nombre d’       402 (15,0)            676 (25,1)            0,59 (0,53; 0,66)     
hémorragies°                                                                            
† Hémorragies non
majeures cliniquemen
t pertinentes
(NMCP/Clinically
Relevant Non-Major)
° Critère secondaire

Etude AMPLIFY-EXT
Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients au total ont été randomisés afin d’être traités durant 12 mois, soit par apixaban 2,5 mg par voie orale deux fois par jour ou apixaban 5 mg par voie orale deux fois par jour ou pour recevoir un placebo, après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Les patients pour qui, selon les directives, le traitement anticoagulant devait être maintenu au-delà de la durée initiale de 12 mois, ont été exclus de l’étude. Environ un tiers des patients avaient participé à l’étude AMPLIFY avant l’inclusion dans l’étude AMPLIFY-EXT.
L’âge moyen des patients était de 56,7 ans. 91,7% des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués, 1,7% une maladie cancéreuse active et 9,2% avaient des antécédents d’une maladie cancéreuse.
Dans l’étude, les deux posologies d’apixaban ont été statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère composite principal des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité de toutes causes (voir Tableau 10).
Tableau 10: Apixaban - résultats d’efficacité dans l’étude AMPLIFY-EXT

                                   Apixaban              Apixaban              Placebo               Risque relatif (IC    Valeur de p
                                                                                        à 95%)                
2,5 mg 2x par jour    5 mg 2x par jour      (N=829)               Apixaban 2,5 mg 2x    Apixaban 5 mg 2x      
(N=840)               (N=813)                                     par jour vs. placebo  par jour vs. placebo  
n (%)                                                             
ETEV récidivant ou    19 (2,3)              14 (1,7)              77 (9,3)              0,24 (0,15; 0,40)     0,19 (0,11; 0,33)     <0,0001
mortalité de toutes                                                                                                                 
causes                                                                                                                              
TVP*                  6 (0,7)               7 (0,9)               53 (6,4)                                                          
EP*                   7 (0,8)               4 (0,5)               13 (1,6)                                                          
Mortalité de toutes   6 (0,7)               3 (0,4)               11 (1,3)                                                          
causes                                                                                                                              
ETEV récidivant ou    14 (1,7)              14 (1,7)              73 (8,8)              0,19 (0,11; 0,33)     0,20 (0,11; 0,34)     
mortalité liée aux                                                                                                                  
ETEV°                                                                                                                               
ETEV récidivant ou    14 (1,7)              14 (1,7)              76 (9,2)              0,18 (0,10; 0,32)     0,19 (0,11; 0,33)     
mortalité d’origine                                                                                                                 
CV°                                                                                                                                 
TVP non fatale†°      6 (0,7)               8 (1,0)               53 (6,4)              0,11 (0,05; 0,26)     0,15 (0,07; 0,32)     
EP non fatale†°       8 (1,0)               4 (0,5)               15 (1,8)              0,51 (0,22; 1,21)     0,27 (0,09; 0,80)     
Mortalité liée aux    2 (0,2)               3 (0,4)               7 (0,8)               0,28 (0,06; 1,37)     0,45 (0,12; 1,71)     
ETEV°                                                                                                                               
* Pour les patients
présentant plus
d’un événement
contribuant au
critère composite,
seul le premier
événement a été
rapporté (p.ex. si
un sujet avait subi
une TVP puis une
EP, seule la TVP
était rapportée). †
Quelques sujets
pouvaient avoir
subi plus d’un
événement et être
représentés dans
les deux classificat
ions. ° Critère
secondaire

Le critère d’évaluation principal de tolérance était l’hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l’étude, l’incidence d’hémorragies majeures pour les deux posologies d’apixaban a été similaire au placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes d’incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 11).
Tableau 11: Hémorragies chez les patients dans l’étude AMPLIFY-EXT

                              Apixaban              Apixaban              Placebo               Risque relatif (IC
                                                                                        à 95%)
2,5 mg 2x par jour    5 mg 2x par jour      (N=826)               Apixaban 2,5 mg 2x    Apixaban 5 mg 2x
(N=840)               (N=811)                                     par jour vs. placebo  par jour vs. placebo
n (%)                                       
majeures              2 (0,2)               1 (0,1)               4 (0,5)               0,49 (0,09; 2,64)     0,25 (0,03; 2,24)
majeures + NMCP†°     27 (3,2)              35 (4,3)              22 (2,7)              1,20 (0,69; 2,10)     1,62 (0,96; 2,73)
mineures°             75 (8,9)              98 (12,1)             58 (7,0)              1,26 (0,91; 1,75)     1,70 (1,25; 2,31)
Total nombre d’hémor  94 (11,2)             121 (14,9)            74 (9,0)              1,24 (0,93; 1,65)     1,65 (1,26; 2,16)
ragies°                                                                                                       
† Hémorragies non
majeures cliniquemen
t pertinentes
(NMCP/Clinically
Relevant Non-Major)
° Critère secondaire

Population pédiatrique
En raison de preuves d’efficacité limitées, il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée.
Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique ou de lymphome lymphoblastique (LAL, LL)
Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LAL ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’une voie veineuse centrale ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir en ouvert soit un traitement préventif antithrombotique à base d’apixaban, soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 12). Dans l’étude, l’apixaban a été administré sous la forme d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/ml. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.
Tableau 12: Dosage d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL

      Intervalle de poids  Schéma posologique
de 6 à <10,5 kg      0,5 mg deux fois par jour
de 10,5 à <18 kg     1 mg deux fois par jour
de 18 à <25 kg       1,5 mg deux fois par jour
de 25 à <35 kg       2 mg deux fois par jour
≥35 kg               2,5 mg deux fois par jour

Le critère d’efficacité principal, une combinaison de thrombose veineuse profonde non fatale validée (symptomatique et asymptomatique), d’embolie pulmonaire, de thrombose des sinus veineux cérébraux et de décès par thromboembolie veineuse, a montré une incidence de 31 (12,1%) dans le bras apixaban contre une incidence de 45 (17,6%) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative.
Les critères de sécurité comprenaient des hémorragies majeures validées et une combinaison d’hémorragies validées majeures et NMCP selon la définition de l’ISTH. Des hémorragies majeures se sont produites chez 0,8% des patients dans chaque bras de traitement. La différence entre les bras de l’étude n’était pas statistiquement significative pour la combinaison d’hémorragies majeures et de NMCP.
Prévention des événements thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale
SAXOPHONE était une étude comparative multicentrique, ouverte et randomisée selon un rapport de 2:1, qui portait sur des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans présentant une cardiopathie congénitale ou acquise nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l’apixaban, soit un traitement préventif antithrombotique de référence avec un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, pour produire des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 13). Dans l’étude, l’apixaban a été administré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/ml. La durée moyenne d’exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.
Tableau 13: Dosage d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE

       Intervalle de poids  Schéma posologique
de 6 à <9 kg         1 mg deux fois par jour
de 9 à <12 kg        1,5 mg deux fois par jour
de 12 à <18 kg       2 mg deux fois par jour
de 18 à <25 kg       3 mg deux fois par jour
de 25 à <35 kg       4 mg deux fois par jour
≥35 kg               5 mg deux fois par jour

Le critère de sécurité principal, une combinaison d’hémorragies validées majeures et NMCP selon la définition de l’ISTH, a été atteint pour 1 (0,8%) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8%) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. Les critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques validés majeurs, NMCP et toutes causes présentaient des incidences comparables dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’arrêt du médicament en raison d’un effet indésirable, d’une intolérance ou d’une hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6%) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6%) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Il n’y a eu aucun événement thromboembolique dans les deux bras de traitement. Aucun décès n’a été signalé dans aucun des groupes de traitement.