Interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la Pgp
L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la Pgp, a entraîné une augmentation de 2x la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6x la valeur moyenne de la Cmax d’apixaban. Pour la coadministration avec le kétoconazole, aucune adaptation de la posologie d’apixaban n’est nécessaire. Toutefois, apixaban doit être administré avec précaution aux patients recevant simultanément un traitement systémique par des antimycosiques azolés (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) ou par d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la Pgp tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex. ritonavir). Ces substances pourraient doubler les concentrations plasmatiques d’apixaban. Si le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la Pgp est nécessaire, on recommande la surveillance clinique du patient.
Pour les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la Pgp (p.ex. diltiazem, naproxène, clarithromycine, amiodarone, vérapamil, quinidine), il faut s’attendre à ce qu’elles augmentent dans une moindre mesure la concentration plasmatique de l’apixaban. Aucune adaptation de la posologie d’apixaban n’est nécessaire s’il est administré en concomitance avec des substances actives qui ne sont pas des inhibiteurs puissants aussi bien du CYP3A4 que de la Pgp. Par exemple, l’administration concomitante d’apixaban et de diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur faible de la Pgp, a entraîné une augmentation de 1,4x la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3x la valeur de la Cmax d’apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la Pgp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5x et de 1,6x des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d’apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la Pgp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 1,6x la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3x la valeur moyenne de la Cmax d’apixaban.
Inducteurs du CYP3A4 et de la Pgp
L’administration concomitante d’apixaban et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et de la Pgp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54% et 42% de l’ASC moyenne et de la Cmax moyenne d’apixaban. La co-administration d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la Pgp (p.ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) pourrait également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d’apixaban.
Aucune adaptation de la posologie d’apixaban n’est nécessaire lors du traitement concomitant avec de tels médicaments pour la prévention des ETEV après une opération programmée pour prothèse de la hanche ou du genou ou pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire; cependant, les inducteurs puissants du CYP3A4 et de la Pgp doivent être administrés avec précaution.
L’administration concomitante d’apixaban avec les inducteurs puissants du CYP3A4 et de la Pgp pour le traitement de la TVP et de l’EP n’est pas recommandée; la co-administration pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP se fera avec prudence.
Anticoagulants
Après administration concomitante d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé.
Un traitement concomitant par d’autres anticoagulants n’est généralement pas recommandé. Certaines situations thérapeutiques spécifiques font exception, par exemple le changement d’anticoagulant, l’administration concomitante d’héparine non fractionnée (HNF) pour le maintien de la perméabilité d’un cathéter veineux central ou artériel, ou pendant l’ablation par cathéter en cas de fibrillation auriculaire (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
En général, le passage du traitement par un anticoagulant parentéral à apixaban (et vice versa) peut être effectué lors de la prochaine administration.
Antiagrégants plaquettaires
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’acide acétylsalicylique (AAS) (325 mg une fois par jour).
La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d’apixaban et de clopidogrel/AAS (75 mg/162 mg une fois par jour) ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des paramètres de la coagulation (PT, INR et TTPa) sous le traitement par apixaban et par clopidogrel ont été conformes à celles observées avec apixaban seul. En dépit de ces observations, quelques individus pourraient présenter une réponse pharmacodynamique plus prononcée (saignements) lors d’une co-administration d’antiagrégants plaquettaires et d’apixaban.
Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de fibrillation auriculaire ayant développé un SCA et/ou subi une ICP et qui ont reçu un anticoagulant (apixaban ou AVK) en adjonction à un inhibiteur de P2Y12, la coadministration d’AAS a quasiment doublé l’incidence des hémorragies majeures selon l’ISTH ou des hémorragies NMCP (voir les rubriques "Mises en garde et précautions" et "Propriétés/Effets" ).
AINS/Inhibiteurs de P2Y12
La prudence est nécessaire chez les patients sous traitement concomitant par des AINS (y compris l’AAS) ou par des inhibiteurs de P2Y12, car ces médicaments augmentent typiquement le risque de saignement.
Autres substances associées aux hémorragies sévères
Les autres substances associées aux saignements sévères ne sont pas recommandées pour la co-administration avec apixaban, notamment les héparines non-fractionnées et les dérivés des héparines (y compris héparines de bas poids moléculaire [voir également la rubrique "Anticoagulants" ]), les oligosaccharides inhibiteurs du facteur Xa (p.ex. fondaparinux), les inhibiteurs directs de la thrombine II (p.ex. désirudine), les agents thrombolytiques, les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, dipyridamole, dextran, sulfinpyrazone, les antagonistes de la vitamine K et d’autres anticoagulants oraux.
Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. L’administration concomitante de 10 mg d’apixaban et de 100 mg d’aténolol n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d’apixaban. Après l’administration concomitante de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la Cmax moyenne d’apixaban ont été diminuées respectivement de 15% et de 18% par rapport à la monothérapie par apixaban. La coadministration de 10 mg d’apixaban et de 40 mg de famotidine n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax d’apixaban.
Valeurs de laboratoire
Les paramètres de coagulation (p.ex. PT, INR, TTPa) sont influencés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action d’apixaban. Les modifications des paramètres de coagulation observées aux doses thérapeutiques attendues sont faibles et très variables (voir "Propriétés/Effets" ).
Enfants et adolescents
Des études portant sur les interactions ont été réalisées uniquement chez les adultes.
Effets d’apixaban sur d’autres médicaments
Des études in vitro conduites sur apixaban, à des concentrations significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients, n’ont montré aucun effet inhibiteur de l’activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (IC50>45 µM) et un faible effet inhibiteur de l’activité du CYP2C19 (IC50>20 µM). Apixaban n’a entraîné aucune induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu’à 20 µM. En conséquence, il est improbable que apixaban induit une altération de la clairance métabolique de substances métabolisées par ces enzymes. Apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la Pgp.
Dans les études conduites chez des volontaires en bonne santé, apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de digoxine, de naproxène ou d’aténolol (voir ci-dessous).
Digoxine: La coadministration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la Pgp, n’a pas affecté l’ASC ou la Cmax de digoxine. Par conséquent, apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la Pgp.
Naproxène: La coadministration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax de naproxène.
Aténolol: La coadministration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un bêtabloquant couramment utilisé, n’a pas altéré la pharmacocinétique d’aténolol.