Propriétés/Effets

Code ATC
J07BP02
Mécanisme d’action
VIMKUNYA est un vaccin protéique recombinant à base de PPV avec des adjuvants. Les PPV ne peuvent pas infecter les cellules, se répliquer ni provoquer une maladie. Le mécanisme exact de la protection contre une infection par le CHIKV et/ou la maladie associée n’a pas été établi. Il semble que VIMKUNYA soit capable d’induire une protection contre l’infection par le CHIKV en induisant des anticorps neutralisants contre les protéines C, E1 et E2 du CHIKV contenues dans VIMKUNYA, entraînant une neutralisation du virus vivant. Un adjuvant est ajouté afin d’amplifier la réponse immunitaire induite par le vaccin.
Pharmacodynamique
Immunogenicité
Une valeur seuil du titre d’anticorps neutralisants sériques (ANS) anti-CHIKV ≥ 100, assurant 80 % de neutralisation du CHIKV, tel que mesurée par un test de neutralisation in vitro, a été retenue comme marqueur de substitution pouvant prédire la protection contre la maladie causée par le CHIKV, et définie comme une séroréponse. Ce seuil a été déterminé sur la base d’une étude séroépidémiologique prospective menée chez des individus précédemment exposés au CHIKV et d’une étude de transfert passif/challenge chez des primates non humains (PNH) utilisant des sérums poolés de participants vaccinés par VIMKUNYA.
L’immunogénicité d’une dose unique de 40 microgrammes de VIMKUNYA a été évaluée au cours de études pivots menées aux Etats-Unis: une étude clinique de phase III chez des adolescents et des adultes âgés de 12 à < 65 ans (étude 1) et une étude clinique de phase III chez des adultes âgés de ≥ 65 ans (étude 2). Les participants des deux études de phase III ont été suivis pendant 6 mois après la vaccination. La différence de taux de séroréponse en ANS anti-CHIKV (vaccin VIMKUNYA moins placebo) et la moyenne géométrique des titres (MGT) d’ANS anti-CHIKV à 21 jours après la vaccination (visite du jour 22 de l’étude) étaient les co-critères d’évaluation principaux. Le taux de séroréponse (TSR) était défini comme le pourcentage de personnes ayant obtenu un titre NT80 d’ANS anti-CHIKV ≥ 100. Les personnes immunodéprimées et celles ayant pris des immunosuppresseurs dans les 6 mois précédant la phase de sélection ont été exclues des études.
Etude 1
Il s’agit d’une étude pivot clinique de phase III randomisée, multicentrique, contrôlée contre placebo, en double aveugle avec groupes parallèles, menée aux Etats-Unis. Au total, 3258 participants en bonne santé, âgés de 12 à < 65 ans (âge moyen: 39 ans [intervalle: 12 à 64 ans]) ont été randomisés selon un rapport 2: 2: 2: 1 au sein de chaque tranche d’âge (12 à < 18 ans [N = 254; 7,8 %], 18 à < 46 ans [N = 1906; 58,5 %] et 46 à < 65 ans [N = 1098; 33,7 %]) pour recevoir soit une dose unique de 40 microgrammes par voie intramusculaire d’un des trois lots de VIMKUNYA en seringue préremplie fabriqués de façon consécutive, soit le placebo. Parmi les sujets randomisés, 1591 (48,8 %) étaient de sexe masculin et 1667 (51,2 %) étaient de sexe féminin. A l’inclusion, 69 participants étaient séropositifs (titre d’anticorps anti-CHIKV ≥ 15 [≥ limite inférieure de quantification (LIQ) du test] au jour 1 avant la vaccination), dont 63 dans le groupe VIMKUNYA et 6 dans le groupe placebo.
La réponse immunitaire chez 2559 participants (par rapport à la population évaluable pour l’immunogénicité [PEI]) ayant reçu VIMKUNYA et chez 424 participants ayant reçu le placebo a été analysée. Tous les participants de la PEI étaient séronégatifs pour les anticorps neutralisants anti-CHIKV à l’inclusion (avant la vaccination). La comparaison de la réponse en ANS anti-CHIKV entre VIMKUNYA et le placebo lors des visites de l’étude aux jours 8, 15, 22 et 183, mesurée d’après la différence cliniquement pertinente entre les taux de séroréponse et les MGT, est présentée dans le Tableau 1 et le Tableau 2.
Tableau 1: Taux de séroréponse (TSR) en ANS anti-CHIKV lors des visites aux jours 8, 15, 22 et 183 dans l’étude 1 de phase III (âge de 12 à < 65 ans) (population évaluable pour l’immunogénicité)

     Jour de l’étude       TSR de VIMKUNYA (N    TSR du placebo (N =   Différence de TSR     Valeur pd
                      = 2559) n/N (%)a      424) n/N (%)a [IC à   [IC à 95 %]c          
                      [IC à 95 %]b          95 %]b                                      
Jour 8                1169/2510 (46,6 %)    2/419 (0,5 %) [0,1    46,1 % [43,8 %,       < 0,0001
                      [44,6 %, 48,5 %]      %, 1,7 %]             48,1 %]               
Jour 15               2355/2434 (96,8 %)    3/395 (0,8 %) [0,3    96,0 % [94,3 %,       < 0,0001
                      [96,0 %, 97,4 %]      %, 2,2 %]             96,8 %]               
Jour 22               2503/2559 (97,8 %)    5/424 (1,2 %) [0,5    96,6 % [95,0 %,       < 0,0001
                      [97,2 %, 98,3 %]      %, 2,7 %]             97,5 %]               
Jour 183              1967/2301 (85,5 %)    6/401 (1,5 %) [0,7    84,0 % [81,7 %,       < 0,0001
                      [84,0 %, 86,9 %]      %, 3,2 %]             85,6 %]               

IC = intervalle de confiance; ANS = anticorps neutralisants sériques; TSR = taux de séroréponse.
a n est le nombre de participants présentant un taux de séroréponse dont le titre d’ANS et ≥ 100, divisé par N qui est le nombre total de participants dans le groupe.
b Les IC à 95 % des taux de séroréponse sont basés sur la méthode de Wilson.
c La différence entre les taux de séroréponse correspond à (VIMKUNYA moins placebo); les IC à 95 % sont basés sur la méthode du score hybride de Newcombe. Supériorité statistique par rapport au placebo et borne inférieure de l’IC à 95 % bilatéral pour la différence de taux de séroréponse entre le groupe VIMKUNYA et le groupe placebo: ≥ 70 % (considérée comme cliniquement significative).
d La valeur de p est issue d’un test bilatéral du χ² pour le test d’égalité des pourcentages de séroréponse entre les groupes.
Tableau 2: Moyenne géométrique des titres (MGT) d’ANS anti-CHIKV lors des visites aux jours 8, 15, 22 et 183 dans l’étude 1 de phase III (âge de 12 à < 65 ans) (population évaluable pour l’immunogénicité)

             Jour de l’étude        VIMKUNYA (N = 2559)      Placebo (n = 424)  Valeur pc
Jour 8a
nb                     2510                     419                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  93,4 [87,2, 100,0]       7,4 [6,5, 8,4]     < 0,0001d
Jour 15a
nb                     2434                     395                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  1095,8 [1029,3, 1166,7]  7,6 [6,8, 8,6]     < 0,0001d
Jour 22a
nb                     2 559                    424                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  1618,1 [1522,1, 1720,0]  7,9 [7,0, 8,8]     < 0,0001
Jour 183a
nb                     2 301                    401                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  337,7 [318,3, 358,4]     8,2 [7,3, 9,1]     < 0,0001d

MGT = moyenne géométrique des titres; PEI = population évaluable pour l’immunogénicité, N = PEI totale, ANS = anticorps neutralisants sériques.
Pour les MGT, lorsque les valeurs se situaient en dessous de la limite inférieure de quantification (LIQ) de 15, une valeur de LIQ/2 = 7,5 a été attribuée.
PEI: participants exposés ne présentant pas d’ANS anti-CHIKV mesurables au jour 1, pour lesquels un échantillon de sérum évaluable était disponible pour l’analyse au jour 22 dans la fenêtre d’analyse prévue (jours 19 à 27 inclus) et n’ayant fait l’objet d’aucun écart au protocole justifiant une exclusion selon les critères définis avant le gel de la base de données ou la levée de l’aveugle (selon le cas applicable).
a Les jours 8, 15, 22 et 183 correspondent respectivement aux jours 7, 14, 21 et 182 jours post-vaccination par VIMKUNYA.
b n est le nombre de participants pour lesquels un résultat d’analyse d’échantillon était disponible lors de la visite indiquée.
c Les estimations des moyennes géométriques des titres, ainsi que les IC à 95 % correspondants, sont issus d’un modèle ANOVA incluant le centre d’étude et le groupe de traitement comme effets fixes, en supposant une normalité des titres logarithmiques. Le ratio des MGT et les IC à 95 % sont issus du même modèle. La valeur de p teste l’équivalence de la MGT du groupe sur l’échelle logarithmique (ratio des MGT égal à 1).
d Valeur nominale de p (les ajustements formels pour les comparaisons multiples n’ont pas été appliqués).
Etude 2
Il s’agit d’une étude de phase III randomisée contrôlée contre placebo, en double aveugle, avec groupes parallèles, comportant deux groupes de traitement (VIMKUNYA ou placebo). Cette étude multicentrique a été menée aux Etats-Unis et incluait 413 participants en bonne santé âgés de ≥ 65 ans. Les participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit une dose unique de 40 microgrammes de VIMKUNYA, soit un placebo. La population cible était constituée d’adultes âgés de ≥ 65 ans (âge moyen: 71 ans [intervalle: 65 à 95 ans]), et a été stratifiée par sous-groupes d’âge (65 à < 75 ans [N = 318; 77 %] et ≥ 75 ans [N = 95; 23 %]). Parmi les sujets randomisés, 171 (41 %) étaient de sexe masculin et 242 (59 %) de sexe féminin. Les participants de cette étude ont été suivis pendant 6 mois après la vaccination. A l’inclusion, 15 participants étaient séropositifs (titre d’anticorps anti-CHIKV ≥ 15 [≥ limite inférieure de quantification (LIQ)] au jour 1 avant la vaccination), dont 5 dans le groupe VIMKUNYA et 10 dans le groupe placebo. La population évaluable pour l’immunogénicité comprenait 372 participants, dont 189 ayant reçu VIMKUNYA et 183 ayant reçu le placebo. Tous ces participants étaient séronégatifs pour les anticorps neutralisants anti-CHIKV à l’inclusion (avant la vaccination).
La comparaison de la réponse en ANS anti-CHIKV entre VIMKUNYA et le placebo lors des visites de l’étude aux jours 15, 22 et 183, mesurée d’après la différence cliniquement pertinente entre les taux de séroréponse et les MGT, est présentée dans le Tableau 3 et le Tableau 4.
Tableau 3: Taux de séroréponse (TSR) en ANS anti-CHIKV lors des visites aux jours 15, 22 et 183 dans l’étude 2 de phase III (âge ≥ 65 ans) (population évaluable pour l’immunogénicité)

    Jour de l’étude       TSR de VIMKUNYA (N    TSR du placebo (N =   Différence de TSR     Valeur pd
                      = 189) n/N (%)a [IC   183) n/N (%)a [IC à   [IC à 95 %]c          
                      à 95 %]b              95 %]b                                      
Jour 15               149/181 (82,3 %)      5/176 (2,8 %) [1,2    79,5 % [72,3 %,       < 0,0001
                      [76,1 %, 87,2 %]      %, 6,5 %]             84,6 %]               
Jour 22               165/189 (87,3 %)      2/183 (1,1 %) [0,3    86,2 % [80,0 %,       < 0,0001
                      [81,8 %, 91,3 %]      %, 3,9 %]             90,3 %]               
Jour 183              139/184 (75,5 %)      2/173 (1,2 %) [0,3    74,4 % [67,1 %,       < 0,0001
                      [68,9 %, 81,2 %]      %, 4,1 %]             80,1 %]               

IC = intervalle de confiance; ANS = anticorps neutralisants sériques; TSR = taux de séroréponse.
a n est le nombre de participants présentant un taux de séroréponse dont le titre d’ANS et ≥ 100, divisé par N qui est le nombre total de participants dans le groupe.
b Les IC à 95 % des taux de séroréponse sont basés sur la méthode de Wilson.
c La différence entre les taux de séroréponse correspond à (VIMKUNYA moins placebo); les IC à 95 % sont basés sur la méthode du score hybride de Newcombe. Supériorité statistique par rapport au placebo et borne inférieure de l’IC à 95 % bilatéral pour la différence de taux de séroréponse entre le groupe VIMKUNYA et le groupe placebo: ≥ 70 % (considérée comme cliniquement significative).
d La valeur de p est issue d’un test bilatéral du χ² pour le test d’égalité des pourcentages de séroréponse entre les groupes.
Tableau 4: Moyenne géométrique des titres (MGT) d’ANS anti-CHIKV lors des visites aux jours 15, 22 et 183 dans l’étude 2 de phase III (âge ≥ 65 ans) (population évaluable pour l’immunogénicité)

          Jour de l’étude        VIMKUNYA (N = 189)    Placebo (n = 183)  Valeur pc
Jour 15a               
nb                     181                   176                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  378,4 [301,0, 475,7]  9,0 [7,1, 11,3]    < 0,0001d
Jour 22a               
nb                     189                   183                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  723,9 [584,1, 897,2]  8,1 [6,5, 10,0]    < 0,0001
Jour 183a              
nb                     184                   173                
MGT d’ANS [IC à 95 %]  233,0 [194,1, 279,8]  8,3 [6,9, 10,0]    < 0,0001d

MGT = moyenne géométrique des titres; PEI = population évaluable pour l’immunogénicité, N = PEI totale, ANS = anticorps neutralisants sériques.
Pour les MGT, lorsque les valeurs se situaient en dessous de la limite inférieure de quantification (LIQ) de 15, une valeur de LIQ/2 = 7,5 a été attribuée.
PEI: participants exposés ne présentant pas d’ANS anti-CHIKV mesurables au jour 1, pour lesquels un échantillon de sérum évaluable était disponible pour l’analyse au jour 22 dans la fenêtre d’analyse prévue (jours 19 à 27 inclus) et n’ayant fait l’objet d’aucun écart au protocole justifiant une exclusion selon les critères définis avant le gel de la base de données ou la levée de l’aveugle (selon le cas applicable).
a Les jours 15, 22 et 183 correspondent respectivement aux jours 14, 21 et 182 jours post-vaccination par VIMKUNYA.
b n est le nombre de participants pour lesquels un résultat d’analyse d’échantillon était disponible lors de la visite indiquée.
c Les estimations des moyennes géométriques des titres, ainsi que les IC à 95 % correspondants, sont issus d’un modèle ANOVA incluant le centre d’étude et le groupe de traitement comme effets fixes, en supposant une normalité des titres logarithmiques. Le ratio des MGT et les IC à 95 % sont issus du même modèle. La valeur de p teste l’équivalence de la MGT du groupe sur l’échelle logarithmique (ratio des MGT égal à 1).
d Valeur nominale de p (les ajustements formels pour les comparaisons multiples n’ont pas été appliqués).
Au cours des études de phase III (étude 1, étude 2), dans les différents groupes d’âge, les taux de séroréponse (titre NT80 d’ANS anti-CHIKV ≥ 100) et les MGT mesurés dans le groupe VIMKUNYA au jour 22 (21 jours post-vaccination) ont été les suivants: 12 à < 18 ans: 97,0 %, MGT à 2502; 18 à < 46 ans: 98,3 %, MGT à 1878; 46 à < 65 ans: 97,2 %, MGT à 1175; ≥ 65 à < 75 ans: 87,9 %, MGT à 726; et ≥ 75 ans: 85,0 %, MGT à 716.
Efficacité clinique
Pas de données disponibles.