Propriétés/EffetsCode ATC
S01LA04
Mécanisme d'action
Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal recombinant humanisé ciblant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) humain. Il se lie avec une grande affinité à toutes les isoformes biologiquement actives du VEGF-A (p.ex. VEGF110, VEGF121 et VEGF165) empêchant ainsi la liaison du VEGF-A à ses récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2.
La liaison du VEGF-A à ses récepteurs induit une prolifération des cellules endothéliales et une néovascularisation, ainsi que des fuites vasculaires qui peuvent contribuer à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge.
Pharmacodynamique
Les fuites de sang et de liquide provenant d'une néovascularisation choroïdienne (NVC) peuvent entraîner un épaississement ou un œdème de la rétine et/ou une hémorragie intrarétinienne ou sous-rétinienne, pouvant finalement être responsables d'une perte de vision. Dans l'étude Archway, les paramètres anatomiques mesurés étaient l'épaisseur de la rétine directement dans la fovéa (Center Point Thickness, CPT) ainsi que l'épaisseur de la rétine au centre de la fovéa (Central Subfield Thickness, CST). La CPT est évaluée de la membrane limitante interne [MLI] jusqu'à l'épithélium pigmentaire rétinien, et la CST de la MLI jusqu'à la membrane de Bruch.
Au cours de la semaine 36, la variation moyenne ajustée de la CPT a été comparable dans le bras Susvimo et dans le bras des patients traités par le ranibizumab intravitréen (5,4 micromètres vs 2,6 micromètres). Cela correspondait à une différence des moyennes ajustées de 2,8 micromètres (IC à 95,03%: -6,2; 11,9) entre les bras. Au cours de la semaine 36, la variation moyenne ajustée de la CST a été comparable dans le bras Susvimo et dans le bras des patients traités par le ranibizumab intravitréen (10,3 micromètres vs 4,4 micromètres). Cela correspondait à une différence des moyennes ajustées de 5,9 micromètres (IC à 95,03%: -2,9; 14,7) entre les bras.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique et la sécurité de Susvimo et de l'implant Contivue ont été évaluées dans le cadre d'une étude clinique (Archway [GR40548]) randomisée, ouverte, contrôlée contre agent actif, en aveugle de l'évaluateur des critères d'évaluation visuelle, menée chez des patients atteints de DMLA néovasculaire. Au total, 415 patients ont été inclus dans cette étude (248 dans le bras Susvimo et 167 dans le bras traité par le ranibizumab intravitréen) et ont reçu un traitement.
Les patients avaient reçu un diagnostic de NVC maculaire de tout type associée à une DMLA néovasculaire au cours des 9 mois précédant la sélection et avaient reçu ≥3 doses d'agents anti-VEGF intravitréens dans l'œil étudié au cours des 6 mois précédant la sélection. Lors de la visite de sélection, les patients ont reçu une injection intravitréenne supplémentaire de 0,5 mg de ranibizumab s'ils n'avaient reçu que trois doses d'agents anti-VEGF intravitréens au cours des six derniers mois et/ou si le dernier traitement reçu avant la sélection ne consistait pas en 0,5 mg de ranibizumab. Il était démontré que chaque patient avait obtenu une réponse aux agents anti-VEGF intravitréens, définie comme une diminution globale de l'activité de la DMLA néovasculaire évaluée par OCT en domaine spectral (tomographie par cohérence optique, SD-OCT), et une vision stable ou améliorée.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 3:2 pour recevoir soit une libération continue de Susvimo via l'implant toutes les 24 semaines, soit des injections intravitréennes de 0,5 mg de ranibizumab toutes les 4 semaines. Les patients randomisés dans le bras Susvimo pouvaient recevoir un traitement complémentaire par des injections intravitréennes de 0,5 mg de ranibizumab aux semaines 16, 20, 40, 44, 64, 68, 88 et 92 en raison de l'activité de la DMLA néovasculaire et si l'un des critères suivants était rempli: dégradation de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) observée dans l'étude avec perte de 15 lettres, augmentation de 150 micromètres par rapport à la plus faible valeur de la CST observée au cours de l'étude, ou perte de 10 lettres par rapport à la valeur la plus élevée de la MAVC, associée à une augmentation de 100 micromètres par rapport à la plus faible valeur de la CST.
Avant le traitement à l'étude, les patients du bras Susvimo et du bras traité par le ranibizumab intravitréen ont reçu 4 doses (médiane) d'agents anti-VEGF intravitréens dans l'œil étudié. La variation moyenne de l'acuité visuelle dans l'œil étudié, entre le diagnostic de DMLA néovasculaire et l'inclusion dans l'étude, était de +11,3 lettres sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study). Dans le bras Susvimo, respectivement 98,4%, 94,6%, 94,8% et 94,7% des patients évalués en vue d'un traitement complémentaire n'ont reçu aucun traitement complémentaire au cours du premier, du deuxième, du troisième et du quatrième intervalle thérapeutique.
En ce qui concerne le critère d'efficacité principal, à savoir la variation du score de MAVC aux semaines 36 et 40 par rapport à la valeur initiale, il est apparu que Susvimo était équivalent et non inférieur aux injections intravitréennes de ranibizumab toutes les 4 semaines. Les résultats détaillés concernant l'efficacité figurent dans le tableau 3 et la figure 1.
Tableau 3: Résultats concernant l'acuité visuelle dans l'étude Archway (GR40548)
Indicateur de résultat* Susvimo 100 mg/ml n 0,5 mg de ranibizuma Différence (IC à
= 248 b par voie intravitr 95%)**
éenne n = 167
Variation moyenne ajustée du 0,2 0,5 -0,3 (-1,7; 1,1)***
score de MAVC aux semaines 36 et
40 par rapport à la valeur
initiale
Variation moyenne ajustée du 0,0 0,2 -0,2 (-1,8; 1,3)****
score de MAVC aux semaines 44 et
48 par rapport à la valeur
initiale
Variation moyenne ajustée du -1,1 -0,5 -0,6 (-2,5; 1,3)****
score de MAVC aux semaines 88 et
92 par rapport à la valeur
initiale
Pourcentage ajusté de patients 80,7% 82,1% -1,4% (-7,4%, 4,5%)
présentant un score de MAVC de 69
lettres (équivalent à environ
20/40 sur l'échelle de Snellen)
ou mieux, aux semaines 36 et 40
Pourcentage ajusté de patients 95,1% 95,1% -0,0% (-4,2%, 4,3%)
présentant une dégradation du
score de MAVC de < 10 lettres,
aux semaines 36 et 40 par rapport
à la valeur initiale
MAVC = meilleure acuité visuelle corrigée
* Mesure de la MAVC à l'aide de l'échelle ETDRS.
** Toutes les estimations sont des estimations ajustées, basées sur un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) pour les variables continues ou basées sur la pondération de Cochran-Mantel-Haenszel pour les variables binaires.Bras Susvimo – bras ayant reçu une administration intravitréenne de ranibizumab. 95% correspondent à l'arrondi de l'intervalle de confiance à 95,03%; l'erreur de type 1 a été ajustée pour l'évaluation intermédiaire de la sécurité.
*** Le seuil de non-infériorité était de -4,5 lettres. Les seuils d'équivalence étaient de ±4,5 lettres. La non-infériorité a également été démontrée avec un seuil de -3,9 lettres (critère d'évaluation secondaire important).
**** Le seuil de non-infériorité était de -3,9 lettres pour ce critère d'évaluation secondaire important.
Fig. 1: Variation moyenne ajustée de la MAVC dans l'œil étudié jusqu'à la semaine 96 incluse, par rapport à la valeur initiale, dans l'étude Archway (GR40548)*
Q24W = toutes les 24 semaines; Q4W = toutes les 4 semaines
* Baisse de la MAVC à la semaine 4 pendant la phase de convalescence postopératoire.
Les analyses des patients en fonction de l'âge, du sexe, du nombre d'injections antérieures d'anti-VEGF intravitréens et du score initial de MAVC, en ce qui concerne la variation du score de MAVC aux semaines 36 et 40 par rapport à la valeur initiale, ainsi qu'en fonction de l'âge et du sexe en ce qui concerne l'épaisseur de la rétine mesurée directement dans la fovéa à la semaine 36, ont donné des résultats cohérents.
Patients âgés
Dans l'étude pivot, 90% (222 sur 248) des patients randomisés et traités par Susvimo étaient âgés de ≥65 ans et environ 57% (141 sur 248) des patients étaient âgés de ≥75 ans. Aucune différence n'a été constatée en termes d'efficacité et de sécurité du traitement à mesure que l'âge augmentait (voir "Instructions posologiques particulières" et "Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients" ).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans.
Informations complémentaires
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque de réponse immunitaire à Susvimo. La mise en évidence d'une réponse immunitaire dépend dans une large mesure de la sensibilité, de la spécificité et de la tolérance aux médicaments du test. Par ailleurs, la fréquence de positivité des anticorps observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, tels que la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. C'est pourquoi la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre Susvimo avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
Avant le traitement par Susvimo, des anticorps anti-ranibizumab ont été détectés chez 2,1% (5 sur 243) des patients atteints de DMLA néovasculaire. Après le traitement par Susvimo, des anticorps anti-ranibizumab ont été détectés chez 13,4% (33 sur 247) des patients.
Aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes de pharmacocinétique, d'efficacité ou de sécurité chez les patients porteurs d'anticorps anti-ranibizumab.
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