PharmacocinétiqueAbsorption
L’atorvastatine administrée par voie orale est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1-2 heures. L’ampleur de l’absorption augmente proportionnellement à la dose de substance active. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 14%, et les formes actives disponibles par voie systémique s’élèvent à environ 30%. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique au niveau de la muqueuse gastro-intestinale et/ou à un effet de premier passage hépatique. La nourriture n’a pas d’influence sur la résorption.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 l. L’atorvastatine se lie à un taux de ≥98% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de la bêta-oxydation. L’inhibition in vitro de la HMG-CoA-réductase par les métabolites ortho- ou para-hydroxylés est équivalente à celle exercée par l’atorvastatine. Environ 70% de l’activité inhibitrice de la HMG-CoA-réductase circulante est attribuée aux métabolites actifs.
Élimination
L’atorvastatine, après sa conversion hépatique et/ou extrahépatique, est éliminée principalement par voie biliaire. Cependant, la substance active ne paraît pas être soumise à une circulation entérohépatique significative.
La demi-vie moyenne d’élimination plasmatique de l’atorvastatine est d’environ 14 heures chez l’être humain. La demi-vie de l’activité d’inhibition de la HMG-CoA-réductase dure à peu près 20 à 30 heures. Elle est due à la contribution des métabolites actifs qui possèdent une longue vie. Moins de 2% d’une dose d’atorvastatine administrée par voie orale est retrouvée dans les urines.
L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1 et OATP1B3. Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme un substrat des transporteurs d’efflux MDR1 et BCRP, ce qui peut entraîner une limitation de la résorption d’atorvastatine par l’intestin (résorption intestinale) et de son excrétion par la bile (clairance biliaire).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement plus élevées (Cmax augmentée d’environ 16 fois, AUC augmentée d’environ 11 fois) chez les patients souffrant de maladie hépatique chronique d’origine alcoolique (Child-Pugh B).
Troubles de la fonction rénale
Une affection rénale n’influence pas la concentration plasmatique de l’atorvastatine ou l’effet de cette dernière sur les lipides.
Patients âgés
La concentration plasmatique chez les personnes âgées (≥65 ans) en bonne santé est plus élevée que chez les jeunes adultes, tandis que l’effet sur les lipides chez les patients âgés est comparable à celui observé chez les patients jeunes.
Enfants et adolescents
Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant.
Sexe
Les concentrations d’atorvastatine chez les femmes (Cmax supérieure d’environ 20%, AUC inférieure de 10%) diffèrent de celles observées chez les hommes. Ces différences n’ont pas eu d’importance clinique, ne se traduisant par aucune différence cliniquement significative entre hommes et femmes au niveau de l’effet sur les lipides.
Tableau 2: Effets des médicaments administrés simultanément sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine
Médicament administré Atorvastatine
simultanément et posologie
Dose (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
# Ciclosporine 5.2 mg/kg/jr, 10 mg 1x/jr pendant 28 8.7 10.7
dose stable jours
# Tipranavir 500 mg 10 mg en prise unique 9.4 8.6
2x/jr/ritonavir 200 mg 2x/jr,
7 jours
# Glécaprévir 400 mg 10 mg 1x/jr pendant 7 8.3 22.0
1x/jr/pibrentasvir 120 mg jours
1x/jr, 7 jours
# Télaprévir 750 mg toutes les 20 mg en prise unique 7.9 10.6
8 h, 10 jours
# Elbasvir 50 mg 1x/jr/grazopré 10 mg en prise unique 1.95 4.3
vir 200 mg 1x/jr, 13 jours
# Bocéprévir 800 mg 3x/jr, 7 40 mg en prise unique 2.3 2.7
jours
# Siméprévir 150 mg 1x/jr, 10 40 mg en prise unique 2.12 1.7
jours
# Lopinavir 400 mg 2x/ 20 mg 1x/jr pendant 4 5.9 4.7
jr/ritonavir 100 mg 2x/ jr, 14 jours
jours
#‡ Saquinavir 400 mg 40 mg 1x/jr pendant 4 3.9 4.3
2x/jr/ritonavir 400 mg 2x/jr, jours
15 jours
# Clarithromycine 500 mg 80 mg 1x/jr pendant 8 4.5 5.4
2x/jr, 9 jours jours
# Darunavir 300 mg 2x/jr/Ritona 10 mg 1x/jr pendant 4 3.4 2.2
vir 100 mg 2x/jr, 9 jours jours
# Itraconazole 200 mg 1x/jr, 4 40 mg en prise unique 3.3 1.20
jours
# Letermovir 480 mg 1x/jr, 10 20 mg en prise unique 3.29 2.17
jours
# Fosamprénavir 700 mg 10 mg 1x/jr pendant 4 2.5 2.8
2x/jr/ritonavir 100 mg 2x/jr, jours
14 jours
# Fosamprénavir 1400 mg 2x/jr, 10 mg 1x/jr pendant 4 2.3 4.0
14 jours jours
# Nelfinavir 1250 mg 2x/jr, 14 10 mg 1x/jr pendant 28 1.74 2.2
jours jours
#* Jus de pamplemousse, 240 40 mg en prise unique 1.37 1.16
ml, 1x/jr
Diltiazem 240 mg 1x/jr, 28 40 mg en prise unique 1.51 1.00
jours
Érythromycine 500 mg 4x/jr, 7 10 mg en prise unique 1.33 1.38
jours
Amlodipine 10 mg en une prise 80 mg en prise unique 1.18 0.91
unique
Cimétidine 300 mg 4x/jr, 2 10 mg 1x/jr pendant 2 1.00 0.89
semaines semaines
Colestipol 10 g 2x/jr, 24 40 mg 1x/jr pendant 8 N/A 0.74**
semaines semaines
Al/Mg hydroxide 30 ml 4x/jr, 10 mg 1x/jr pendant 15 0.66 0.67
17 jours jours
Efavirenz 600 mg 1x/jr, 14 10 mg pendant 3 jours 0.59 1.01
jours
# Rifampicine 600 mg 1x/jr, 7 40 mg en prise unique 1.12 2.9
jours(administration
simultanée) †
# Rifampicine 600 mg 1x/jr, 5 40 mg en prise unique 0.20 0.60
jours(administration
distincte) †
# Gemfibrozil 600 mg 2x/jr, 7 40 mg en prise unique 1.35 1.00
jours
# Fénofibrate 160 mg 1x/jr, 7 40 mg en prise unique 1.03 1.02
jours
& Rapport entre la co-médication et l’utilisation d’atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, voir "Mises en garde et précautions – Effets sur la musculature" et "Interactions" .
* Lors d’une consommation excessive de jus de pamplemousse (≥750 ml–1.2 l/jour), des augmentations plus importantes de l’AUC (rapport AUC jusqu’à 2.5) et/ou de la Cmax (rapport Cmax jusqu’à 1.71) ont été rapportées.
** Rapport calculé à partir d’une valeur unique, 8-16 h après la prise.
† En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine, une prise simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car une prise d’atorvastatine après la rifampicine entraîne une réduction significative de la concentration plasmatique d’atorvastatine.
‡ La dose de saquinavir/ritonavir utilisée dans cette étude ne correspond pas à la dose utilisée en clinique. L’augmentation des valeurs d’atorvastatine après une posologie clinique est vraisemblablement plus importante que celle observée dans cette étude. Ce médicament doit donc être utilisé avec prudence et à la plus faible dose nécessaire.
Tableau 3: Effets de l’atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés simultanément
Atorvastatine Médicament administré
simultanément
Médicament et posologie (mg) Rapport AUC& Rapport Cmax&
80 mg 1x/jr pendant Antipyrine, 600 mg en prise unique 1.3 0,89
15 jours
80 mg 1x/jr pendant Digoxine 0.25 mg 1x/jr, 20 jours# 1.15 1,20
10 jours
40 mg 1x/jr pendant Contraceptifs oraux 1x/jr, 2 mois 1.28 1.19 1.23 1.30
22 jours -Noréthistérone 1 mg -Éthinylestra
diol 35 μg
10 mg en prise Tipranavir 500 mg 2x/jr/ritonavir 1.08 0.96
unique 200 mg 2x/jr pendant 7 jours
10 mg 1x/jr pendant Fosamprénavir 1400 mg 2x/jr 0.73 0.82
4 jours pendant 14 jours
10 mg 1x/jr pendant Fosamprénavir 700 mg 2x/jr/ritonav 0.99 0.94
4 jours ir 100 mg 2x/jr pendant 14 jours
& Rapport entre la co-médication et l’utilisation d’atorvastatine seule.
# Pour la signification clinique, voir "Interactions" .
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