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Composition

Principes actifs
Acétate de médroxyprogestérone.
Excipients
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Talcum, Saccharum, Calcii stearas, Paraffinum liquidum, colorants: E110 jaune orangé S (comprimés à 2.5 mg) ou E132 indigotine (comprimés à 5 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement hormonal substitutif: en complément d'un traitement par œstrogènes pendant les phases de préménopause et de postménopause.
Troubles vasomoteurs dus à la ménopause chez des patientes qui présentent une contre-indication aux œstrogènes.
Saignements dus à un déséquilibre hormonal (par ex. en phase de préménopause) lorsque les causes organiques ont été écartées.
Diagnostic: Pour le diagnostic des aménorrhées primaires et secondaires (test à la progestérone. Avant d'effectuer ce test, le test immunologique de grossesse doit être négatif).

Posologie/Mode d’emploi

Traitement hormonal substitutif
Pour le traitement des troubles postménopausiques, il faut utiliser la dose la plus faible possible et la durée de traitement la plus courte possible. La décision concernant la dose de progestatif à utiliser (voir recommandations posologiques ci-dessous) doit être prise par le médecin, pour chaque patiente individuellement.
Utilisation séquentielle de Prodafem en combinaison avec des œstrogènes:
a) Administration cyclique de Prodafem et d'œstrogènes:
Dans les 10 à 12 derniers jours d'un traitement œstrogénique de 3 semaines, on administre également 1 comprimé de Prodafem dosé à 5 mg ou 10 mg par jour. Il y a ensuite une semaine sans traitement, avant de poursuivre la prise d'œstrogènes.
b) Administration séquentielle de Prodafem et administration continue d'œstrogènes:
En cas de traitement œstrogénique continu, on administre également 1 comprimé de Prodafem à 5 ou 10 mg par jour pendant les 10 à 12 premiers jours du mois.
L'administration séquentielle de Prodafem entraîne des saignements entre le 3e et le 7e jour suivant l'arrêt de Prodafem.
Utilisation continue de Prodafem en combinaison avec des œstrogènes:
On associe un traitement œstrogénique continu à l'administration également continue de 1 comprimé de Prodafem à 2.5 ou 5 mg par jour.
Les études cliniques contrôlées utilisant cette posologie ont été réalisées essentiellement en combinaison avec des œstrogènes conjugués; les données cliniques concernant le traitement à long terme ne sont pas encore suffisantes.
Troubles vasomoteurs chez les patientes présentant une contre-indication aux œstrogènes
1 ou 2 comprimés de Prodafem à 10 mg par jour.
Métrorragies fonctionnelles
L'administration de 1 comprimé de Prodafem à 5 ou 10 mg par jour pendant 10 jours entraîne l'arrêt progressif des pertes de sang. Une hémorragie de privation apparaît entre le 3e et le 7e jour après l'arrêt du médicament. Pendant les 2 ou 3 cycles suivants, on administre 1 comprimé de Prodafem à 5 ou 10 mg par jour à partir du 16e jour et pendant 10 jours; puis on arrête le traitement afin d'observer si des menstruations apparaissent spontanément.
Diagnostic des aménorrhées primaires et secondaires
1 comprimé de Prodafem à 5 ou 10 mg par jour pendant 10 jours. Si au départ la phase folliculaire endométriale a eu lieu, grâce à un taux normal en œstrogènes naturels, l'arrêt du médicament devrait provoquer des saignements dans les 3 à 7 jours. Ceci indique que l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, qui comprend l'endomètre, est intact.
Instructions posologiques particulières
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Prodafem ne doit pas être utilisé chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Prodafem n'est pas étudié chez les patients insuffisants rénaux. Comme la médroxyprogestérone n'est éliminée qu'en très faible quantité par les reins, il n'est probablement pas nécessaire d'adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale légère à modérée. En cas d'insuffisance rénale sévère, le traitement doit s'effectuer avec prudence.
Patientes âgées
Une adaptation posologique en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents
Prodafem n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

·néoplasie ou suspicion de néoplasie du sein ou des organes génitaux (tumeurs dépendantes des gestagènes)
·hémorragies génitales inexpliquées
·thrombophlébite, troubles thromboemboliques, accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou antécédents de ces pathologies
·altérations de la fonction hépatique
·porphyrie
·grossesse ou suspicion de grossesse, ainsi que pour effectuer un test de grossesse
·fausse couche ou avortement incomplet
·hypersensibilité connue à l'acétate de médroxyprogestérone ou à l'un des composants du médicament

Mises en garde et précautions

Anamnèse et examen clinique
Avant la première utilisation puis régulièrement au cours de l'utilisation, les bénéfices et les risques du traitement pour la patiente doivent être mis en balance. Une anamnèse complète (y compris une anamnèse familiale) ainsi qu'un examen clinique général et gynécologique font partie de ce processus.
La fréquence ainsi que le type de ces examens devront être déterminés en suivant les recommandations suisses en gynécologie, et ces examens doivent s'effectuer en tenant compte des aspects personnels. Ils devraient généralement comporter des examens de la tension artérielle, des seins, de l'abdomen et des organes du petit bassin y compris une cytologie cervicale de routine.
Il faut en particulier respecter les contre-indications et les mesures de précaution.
Il faut immédiatement arrêter le traitement par Prodafem dans les cas suivants:
·Première manifestation de céphalées de type migraineux ou de sévérité inhabituelle.
·Aggravation de la capacité visuelle ou diplopie. Dans ce cas, la patiente doit être examinée sur le plan ophtalmologique avant la poursuite de la médication, afin d'exclure la présence d'un œdème papillaire ou des lésions vasculaires rétiniennes.
·Apparition d'une exophtalmie.
·Troubles de la fonction hépatique ou biliaire (voir «Effets indésirables»).
En cas d'antécédent d'un des troubles décrits ci-dessous, il faudra mettre en balance les bénéfices du traitement par gestagènes avec les risques potentiels et en discuter avec la patiente avant qu'elle décide d'utiliser Prodafem. La patiente doit aussi être invitée à informer son médecin si un ou plusieurs des états mentionnés ci-dessous apparaissaient pour la première fois ou devaient s'aggraver.
Cancer du sein
Il a été constaté que l'utilisation de l'association œstrogènes/gestagènes chez la femme postménopausée augmente le risque de cancer du sein. L'étude WHI (bras d'étude avec CEE/MPA) a révélé que le risque de développer un cancer du sein augmente avec la durée de l'hormonothérapie et diminue à l'arrêt du THS de manière continue pendant 10 ans.
Le risque que présentent les utilisatrices de préparations monothérapeutiques à base de gestagènes est possiblement comparable à celui des utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif œstro-progestatif, mais les données disponibles actuellement ne permettent toutefois aucune appréciation finale du risque. La raison de l'accroissement du risque chez les utilisatrices d'hormones pourrait être la précocité du diagnostic, les effets biologiques des préparations ou l'association des deux.
Tant qu'un effet biologique ne peut être exclu comme cause potentielle de l'augmentation observée du risque, chez les femmes présentant des facteurs de risque préexistants de carcinome mammaire (p.ex. anamnèse familiale correspondante), il faut évaluer individuellement le rapport bénéfices/risques.
Carcinome ovarien
Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu’un traitement hormonal au cours de la ménopause pourrait être associé à un risque accru de développer un carcinome ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été constatée tant pour la monothérapie œstrogénique que pour un traitement hormonal combiné. Bien que la plupart des études n’aient démontré une augmentation du risque que dans le cadre d’une utilisation à long terme (au moins 5 ans), une méta-analyse (portant sur la revue de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) publiée en 2015 n'a révélé aucune relation de ce type avec la durée d'utilisation.
Dans l’étude WHI, prospective, randomisée, contrôlée par placebo, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR 1.41; IC à 95% 0.75-2.66).
Étant donné que les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que les cancers du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un traitement hormonal au cours de la ménopause.
On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être également transposés à une monothérapie par gestagènes.
Influence sur les os
Des études cliniques menées chez des femmes en âge de procréer (y compris des adolescentes) auxquelles des injections de 150 mg d’acétate de médroxyprogestérone (MPA) dépôt à libération prolongée du principe actif avaient été administrées tous les 3 mois à des fins de contraception, ont indiqué une diminution du taux sérique d’œstrogènes associée à une diminution significative de la densité minérale osseuse (BMD). Chez ces femmes en bonne santé, préménopausées, la perte osseuse augmentait avec la durée du traitement, mais après l’arrêt du traitement, elle était en grande partie réversible (voir «Propriétés/Effets»). En dehors de la contraception hormonale, il n’existe aucune étude sur un effet possible du MPA oral sur la BMD. C’est pourquoi, on ignore si une monothérapie à long terme par Prodafem pour traiter les troubles vasomoteurs au cours de la (post)ménopause pourrait être accompagnée d’un risque de diminution de la BMD.
Chez les femmes qui présentent des facteurs de risque d’ostéoporose (p. ex. une maladie du métabolisme ou une malabsorption, un abus chronique d’alcool ou de nicotine, un risque marqué d’ostéoporose dans l’anamnèse familiale ou l’existence de traitements au long cours avec d’autres médicaments susceptibles de diminuer la masse osseuse, notamment les antiépileptiques ou les corticostéroïdes), l’administration de MPA peut accroître encore plus ce risque.
Il est recommandé de veiller chez toutes les femmes à des apports suffisants en calcium et en vitamine D. Une détermination de la BMD peut être indiquée lors d’un traitement à long terme par le MPA.
Maladies thromboemboliques
Les études épidémiologiques concernant l'effet à long terme d'un traitement hormonal combiné chez les femmes postménopausées montrent un risque accru d'événements thromboemboliques tels que thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires, infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux. On ignore si les résultats des études nommées ci-dessous, qui concernent les œstrogènes et les gestagènes en association, peuvent être transposés à l'acétate de médroxyprogestérone utilisée en monothérapie.
·Maladie coronaire: deux grandes études cliniques n'ont révélé aucun effet favorable dans la prophylaxie primaire (WHI CEE/MPA Substudy) et la prophylaxie secondaire (HERS: Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) des événements cardiovasculaires, mais ont montré un risque potentiellement accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo au cours de la première année d'utilisation.Le bras d'étude WHI «CEE/MPA» a révélé un risque accru d'événements cardiovasculaires (défini par les infarctus d'issue non fatale et les décès causés par une maladie coronaire) chez les femmes traitées par des œstrogènes conjugués (CEE) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au placebo (37 contre 30 pour 10'000 années de patientes).
·Accidents vasculaires cérébraux: Le bras d'étude WHI avec «CEE/MPA» a révélé un risque accru d'accident vasculaire cérébral chez les femmes traitées par des œstrogènes conjugues (CEE) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA) par rapport au placebo (29 contre 21 pour 10'000 années de patientes). Un risque accru a été observé dès la première année du traitement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'observation.
·Maladies thromboemboliques veineuses: Par rapport au placebo, le bras d'étude WHI avec «CEE/MPA» s'est caractérisé par le double des événements thromboemboliques veineux chez les femmes traitées par des œstrogènes conjugues (CEE) et l'acétate de médroxyprogestérone (MPA). Ce risque accru a été observé dès la première année du traitement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'observation.
Au cours du traitement par Prodafem, il est nécessaire d'être attentif afin d'en reconnaître les premiers signes. En cas d'apparition de tels symptômes, interrompre immédiatement le traitement. La patiente doit être instruite de consulter immédiatement le médecin si elle constate des symptômes d'un événement thromboembolique (p.ex. jambe enflée et douloureuse, douleurs thoraciques soudaines, difficultés respiratoires).
Démence
Le WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study, un bras de l'étude WHI) a révélé un risque accru d'apparition de démence présumée ou d'atteinte cognitive modérée chez les femmes postménopausées à partir de 65 ans traitées par des œstrogènes conjugués (CEE) seuls ou en association à l'acétate de médroxyprogestérone (MPA).
L'utilisation d'une hormonothérapie pour la prévention d'une démence ou de troubles cognitifs n'est donc pas recommandée. On ignore dans quelle mesure les résultats obtenus sous THS combiné sont significatifs pour une monothérapie avec l'acétate de médroxyprogestérone.
Dépression
Les patientes présentant des antécédents de dépression doivent être surveillées attentivement pendant le traitement par Prodafem. Des humeurs dépressives similaires au syndrome prémenstruel peuvent se produire. En cas d'apparition de dépressions graves, interrompre le traitement.
Diabète
Les gestagènes peuvent influencer la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Les données disponibles n'indiquent toutefois pas que les patientes diabétiques doivent modifier leur schéma thérapeutique lors de l'utilisation de monopréparations à base de gestagènes. Cependant, les patientes diabétiques doivent être surveillées attentivement au cours des premiers mois du traitement par Prodafem.
Rétention hydrique
L'administration de progestatifs, en particulier à fortes doses, peut entraîner une rétention hydrique et une augmentation pondérale. Les patientes présentant une pathologie qui pourrait être aggravée par ce phénomène (par ex. asthme, migraines, insuffisances cardiaque ou rénale, épilepsie) doivent faire l'objet d'une surveillance attentive.
Autres précautions
·Les femmes traitées simultanément pour une hyperlipidémie doivent être surveillées attentivement.
·En cas d'apparition d'hémorragies vaginales d'origine inconnue, il faut envisager l'éventualité d'une origine organique et entreprendre les procédures diagnostiques correspondantes.
·L'utilisation continue de Prodafem dans le cadre d'un traitement hormonal substitutif peut provoquer, au début, des hémorragies (irrégulières) ou du spotting. Ces hémorragies disparaissent généralement quelques mois après le début du traitement.
·Les symptômes et les maladies suivants ont été rapportés, tant au cours d'une grossesse que lors de l'utilisation de stéroïdes sexuels, alors qu'un contexte d'administration de gestagènes n'était pas établi: ictère et/ou prurit en relation avec une cholestase, lithiase biliaire; porphyrie; lupus érythémateux disséminé; syndrome hémolytique urémique; chorée de Sydenham; herpès gestationnel; surdité en rapport avec une otosclérose.
·Occasionnellement un chloasma peut apparaître, surtout chez les femmes qui ont présenté un chloasma pendant la grossesse. Les femmes prédisposées doivent éviter l'exposition aux rayons du soleil et à d'autres rayons UV.
·Le traitement par Prodafem peut masquer l'apparition de la ménopause chez les femmes en phase de préménopause.
·L'influence d'un traitement au long cours par l'acétate de médroxyprogestérone sur le fonctionnement de l'hypophyse, des ovaires, de l'utérus, des glandes surrénales et du foie n'a pas été analysée systématiquement.
·On recommandera à la patiente de ne pas consommer d'alcool et de nicotine de manière abusive.
Précautions à observer concernant les excipients de Prodafem
·Le colorant azoïque de couleur jaune-orange (E110) contenu dans un comprimé Prodafem 2.5 mg peut entraîner des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patientes souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou d'hypersensibilité envers des anti-inflammatoires non stéroïdiens. On utilisera les comprimés de 2.5 mg avec précaution chez ces patientes.
·Les comprimés Prodafem contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés à des patientes souffrant d'une intolérance héréditaire au galactose, une intolérance au lactose ou une malabsorption du glucose/galactose.
·Les comprimés Prodafem contiennent du saccharose et ne doivent pas être administrés aux patientes souffrant d'intolérance au fructose, malabsorption du glucose-galactose ou intolérance au saccharose-isomaltose.

Interactions

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone
In vitro, l'acétate de médroxyprogestérone est principalement métabolisé par hydroxylation via le CP3A4. L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 peut donc induire un spotting et une réduction potentielle de son effet par une réduction des taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone.
Inducteurs du CYP3A4: en cas d'administration simultanée d'acétate de médroxyprogestérone et d'aminoglutéthimide (inducteur du CYP3A4, CYP2C8/9 et CYP2C19), les taux plasmatiques d'acétate de médroxyprogestérone ont été réduits de 70% environ. Il existe d'autres exemples d'inducteurs du CYP3A4: barbituriques, bosentan, carbamazépine, felbamate, modafinil, oxcarbazépine, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, topiramate et produits à base de millepertuis (hypericum perforatum).
Les inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir ou le nelfinavir (y compris les combinaisons de ces substances) sont connus comme de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Co-administrés avec des hormones stéroïdiennes, il peuvent toutefois avoir des propriétés d'induction enzymatique et ainsi aussi réduire les taux plasmatiques de gestagènes tels que l'acétate de médroxyprogestérone.
Inhibiteurs du CYP3A4: bien qu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée, on suppose que l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente la concentration d'acétate de médroxyprogestérone. La co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l'atazanavir, l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir) devrait donc être évitée.
En outre, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. efavirenz, névirapine) peuvent induire le métabolisme des gestagènes. En particulier, avec efavirenz, on a découvert une interaction correspondante avec différents gestagènes, accompagnée d’une diminution de l’AUC de ≥50%. Des interactions avec les gestagènes ont également été décrites avec les inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. bocéprévir, nelfinavir, télaprévir). L’administration concomitante de ces principes actifs peut se traduire par une baisse ou une augmentation de la concentration des gestagènes. Il n’existe aucune donnée correspondante pour l’acétate de médroxyprogestérone. Toutefois, il faut s’attendre à des interactions similaires.
Effet de l'acétate de médroxyprogestérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Une légère réduction de la clairance plasmatique de la warfarine, un substrat du CYP1A2, CYP2C9 et du CYP3A4, a été observée suite à des doses répétées de 1000 mg d'acétate de médroxyprogestérone. On ignore la signification clinique de cette observation à propos de Prodafem.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La prise de Prodafem est contre-indiquée pendant la grossesse. Une grossesse doit être exclure avant le début de la prise du médicament. Si une grossesse est constatée ou suspectée pendant l'utilisation de Prodafem, la patiente devra arrêter immédiatement la prise du médicament et consulter son médecin.
L'état actuel des données sur l'utilisation de Prodafem pendant la grossesse n'est pas suffisant pour permettre d'en estimer les effets indésirables. Au cours d'expériences menées chez l'animal avec l'acétate de médroxyprogestérone, une virilisation des fœtus femelles et une féminisation des fœtus mâles ont été observées (voir «Données précliniques»). Des études épidémiologiques n'ont cependant pas révélé d'accroissement du risque de lésions congénitales chez les enfants dont les mères avaient pris une association œstro-progestative avant d'être enceintes et n'ont pas montré d'effets tératogènes lorsque le médicament était pris accidentellement pendant la grossesse.
Allaitement
L'utilisation de monosubstances à base d'un progestatif n'a pas montré d'effet négatif sur la quantité et la qualité du lait maternel. Les données disponibles sur les monosubstances à base de progestatif n'indiquent pas l'existence d'un risque pour des nourrissons allaités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Sous traitement par l'acétate de médroxyprogestérone, des effets indésirables ont toutefois été observés tels que fatigue, somnolence ou vertiges (voir «Effets indésirables»), qui peuvent influencer l'aptitude à la conduite et la capacité à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation d'hormones sexuelles (en particulier dans le traitement hormonal de la ménopause) sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir dans cette rubrique).
Les effets indésirables qui ont été observés au cours d'études cliniques de phase 3 (dans différentes indications gynécologiques) dans le cadre de l'utilisation de l'acétate de médroxyprogestérone sont indiqués ci-dessous par système d'organes et par fréquence. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des hémorragies utérines dysfonctionnelles, des céphalées et des nausées.
Les effets indésirables associés à MPA par voie orale ayant une pertinence clinique et qui ont été rapportés après commercialisation sont également indiqués.
Données de fréquence
«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10’000, <1/1000), «très rares» (<1/10’000), «fréquence inconnue» (basée principalement sur des rapports spontanés de pharmacovigilance, la fréquence spécifique ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité (en particulier aussi à l'excipient jaune orangé).
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques, réactions anaphylactoïdes, angio-œdème.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: symptômes cushingoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation pondérale.
Occasionnels: rétention hydrique.
Fréquence inconnue: hypercalcémie, perte pondérale.
Affections psychiatriques
Fréquents: nervosité, troubles de la libido, dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12.1%).
Fréquents: insomnies, vertiges.
Fréquence inconnue: somnolence.
Affections cardiaques et vasculaires
Fréquence inconnue: événements thromboemboliques veineux et artériels (tels que la thrombose veineuse profonde, l'embolie pulmonaire, l'infarctus du myocarde, l'accident ischémique transitoire, l'accident vasculaire cérébral, la thrombose des vaisseaux de la rétine, la thrombose des vaisseaux mésentériques), thrombophlébite.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (10.4%).
Fréquents: douleurs abdominales, vomissements, flatulences.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: ictère, ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: urticaire, prurit, acné, alopécie.
Occasionnels: hirsutisme, chloasma.
Fréquence inconnue: rash.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: hémorragie utérine dysfonctionnelle (p.ex. saignements irréguliers, plus abondants ou moins abondants, y compris métrorragie (spotting)) (19%).
Fréquents: écoulement vaginal, sensibilité mammaire ou tension mammaire, douleur mammaire.
Occasionnels: galactorrhée.
Fréquence inconnue: aménorrhée, érosion cervicale utérine.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue, pyrexie.
Occasionnels: œdèmes périphériques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Jusqu'à présent, aucun symptôme de surdosage aigu n'a été observé avec Prodafem. Chez les patientes recevant des doses orales d'acétate de médroxyprogestérone telles qu'elles sont utilisées dans le traitement de néoplasies (plus de 400 mg/jour), des symptômes cushingoïdes sont survenus occasionnellement.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03DA02
Mécanisme d'action
Le principe actif de Prodafem est l'acétate de médroxyprogestérone, un dérivé de la progestérone naturelle. Outre ses propriétés progestatives, l'acétate de médroxyprogestérone possède aussi des propriétés androgènes, antiœstrogènes, antigonadotropes et adrénocorticoïdes.
Pharmacodynamique
Chez les femmes qui présentent des taux d'œstrogènes adéquats, l'acétate de médroxyprogestérone fait passer l'endomètre de la phase folliculaire à la phase lutéale. Dans le traitement hormonal substitutif de la périménopause et de la postménopause, il permet d'éviter l'hyperplasie endométriale et diminue ainsi le risque de carcinome de l'endomètre, élevé en cas de traitement par des œstrogènes seuls.
Administré à forte dose par voie orale, l'acétate de médroxyprogestérone influe sur la sécrétion de gonadotrophines et donc sur l'ovulation. Toutefois, les applications et les posologies recommandées ici n'offrent pas de protection contraceptive.
Efficacité clinique
L'acétate de médroxyprogestérone a un effet bénéfique sur les troubles vasomoteurs de la ménopause tels que les bouffées de chaleur et l'apparition de sueurs.
Sécurité clinique
On sait que Depo-MPA administrée par voie intramusculaire peut diminuer la densité minérale osseuse (BMD). Aucune étude correspondante n’a été réalisée avec Prodafem. On ignore par conséquent dans quelle mesure les résultats suivants s’appliquent également à Prodafem.
L’effet de Depo-MPA (150 mg en i.m. toutes les 12 semaines à des fins de contraception) sur la densité minérale osseuse (BMD) a été étudié dans deux études cliniques.
Dans une étude prospective, non randomisée portant sur des femmes adultes en âge de procréer (n=608), la BMD a été déterminée à différents moments au niveau de la colonne lombaire et du fémur et elle a été comparée entre utilisatrices de Depo-MPA et femmes n’utilisant pas de contraception hormonale. Seules 42 femmes dans le bras Depo-MPA ont été traitées pendant toute la durée prévue de 5 ans. Sous Depo-MPA, la diminution de la BMD était en moyenne de 5-6%, tandis que dans le groupe témoin, aucune modification statistiquement significative de la BMD n’a été observée. La diminution moyenne de la BMD au niveau de la colonne lombaire après 1, 2, 3, 4, et 5 ans était de respectivement 2.86%, 4.11%, 4.89%, 4.93% et 5.38%. Les résultats au niveau du col du fémur et de la hanche totale étaient similaires.
La récupération partielle de la BMD est survenue après l’arrêt de Depo-MPA. Deux ans après la fin du traitement, la BMD de la colonne lombaire et des hanches était encore inférieure de 2.1% par rapport à la valeur initiale avant traitement. Une durée de traitement plus longue a été mise en relation avec une convalescence plus lente de la BMD.
Une étude clinique en ouvert chez des adolescentes (n=389) âgées de 12-18 ans dans laquelle des utilisatrices de Depo-MPA et des adolescentes n’utilisant pas de contraception hormonale ont été étudiées, a donné des résultats similaires. Alors que chez les adolescentes non traitées, la densité de la masse osseuse avait augmenté comme prévu, une diminution significative de la BMD par rapport à la valeur initiale a été constatée sous Depo-MPA au cours de la même période. De plus, la diminution au niveau de la hanche et du col du fémur était plus importante qu’au niveau de la colonne lombaire. Au niveau de la hanche, la diminution moyenne de la BMD après 60, 120 et 240 semaines était de respectivement 2.8%, 5.4% et 6.4%. Après l’arrêt de MPA, la durée moyenne jusqu’à un retour à la valeur initiale se situait entre 1.2 ans pour la colonne lombaire et 4.6 ans pour la hanche. Chez les fumeuses, la récupération de la BMD était plus lente que chez les non-fumeuses.
Dans une grande étude de cohorte rétrospective reposant sur des données du «General Practice Research Database» (GPRD) britannique, on a retrouvé, pour n=41’876 femmes utilisant une contraception par Depo-MPA des données relatives à l’incidence de fractures osseuses au cours d’une période de 6-24 mois avant la première administration de Depo-MPA ainsi que pour une durée moyenne de 5.5 ans (15 ans maximum) après la première injection de Depo-MPA. Le risque de fracture a été comparé entre l’intervalle après la première injection de Depo-MPA et celui avant la première injection. Pour l’ensemble des fractures (c.-à-d. les fractures ostéoporotiques plus les fractures traumatiques) le risque relatif s’élevait à 1.01 (IC à 95%: 0.92-1.11). Ces résultats n’indiquent pas une augmentation du risque de fractures ostéoporotiques lié à Depo-MPA.

Pharmacocinétique

Absorption
L'acétate de médroxyprogestérone (MPA) est rapidement absorbé dans le tube digestif. Après administration orale, les pics sériques sont atteints en moyenne dans les 2 à 6 heures. La prise de MPA immédiatement avant et immédiatement après un repas n'a provoqué qu'une discrète élévation de l'exposition par rapport à la prise à jeun (augmentation de l'AUC de 33% au maximum).
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques de l'acétate de médroxyprogestérone est d'environ 90 à 95%. Lorsque les concentrations plasmatiques se situent entre 10 et 50 ng/ml (ce qui correspond à la C max après administration orale d'une dose unique de 10 à 250 mg), le volume de distribution est de 59 ± 156 l, resp. de 20 ± 31 l. L'acétate de médroxyprogestérone présente une affinité élevée pour les érythrocytes, ce qui est important pour le maintien de taux plasmatiques élevés après administration orale.
L'acétate de médroxyprogestérone passe la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Après administration orale, on n'a trouvé aucune trace d'acétate de médroxyprogestérone dans le lait maternel. Après administration intramusculaire d'une dose de 150 mg, on a toutefois trouvé des concentrations minimes de la substance dans le lait de femmes allaitant.
Métabolisme
L'acétate de médroxyprogestérone est métabolisé en majeure partie dans le foie par l'isoenzyme microsomal CYP3A4 (par hydroxylation et déméthylation). En outre, une conjugaison à l'acide glucuronique et au sulfate a lieu.
Élimination
La demi-vie terminale est de 30 à 60 heures environ. La substance est éliminée essentiellement par voie biliaire dans les fèces. On a identifié dans les urines jusqu'à 44% d'une dose administrée per os.
Cinétique pour certains groupes de patients
Il n'existe aucune donnée concernant la pharmacocinétique de l'acétate de médroxyprogestérone chez les patientes présentant des troubles hépatiques ou rénaux.

Données précliniques

Des études précliniques sur la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène de l'acétate de médroxyprogestérone n'ont pas clairement mis en évidence de risques particuliers pour l'être humain.
Dans des études de reproduction menées chez l'animal, des substances de type progestatif ont montré un effet létal sur les embryons. Dans des expériences menées chez l'animal, des doses élevées d'acétate de médroxyprogestérone ont montré un effet virilisant sur les fœtus femelles et un effet féminisant sur les fœtus mâles.
Des études de toxicité reproductive chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas indiqué l'existence d'un effet tératogène. Pour les risques chez l'être humain, voir «Grossesse/Allaitement».

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Les tests de laboratoires suivants peuvent être faussés par la prise de Prodafem:
détermination des concentrations plasmatiques de gonadotrophines, de progestérone, d'œstrogènes et d'hydrocortisone, taux de prégnandiol dans l'urine, tolérance au glucose, fonction thyroïdienne, test à la métyrapone, prothrombine, facteurs de coagulation VII, VIII, IX et X.
Le pathologiste chargé de l'analyse de biopsies mammaires, d'un tissu endométrial ou endocervical doit être informé du traitement par gestagène suivi par la patiente.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

30773 (Swissmedic).

Présentation

Prodafem 2.5 mg: 3× 28 comprimés. [B]
Prodafem 5 mg: 3× 10, 3× 12 et 3× 28 comprimés. [B]
Prodafem 10 mg: 3× 10 et 3× 12 comprimés. [B]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Juin 2020.
LLD V018