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Composition

Principes actifs
Tilidini hydrochloridum.
Excipients
Sorbitolum liquidum non cristallisabile, ethanolum 96 per centum, saccharinum natricum, acidum hydrochloridum dilutum, aromatica: levomentholum, conserv.: E 217, E 219, aqua purificata.
Les gouttes de Valoron contiennent 19% V/V d'alcool.

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs aiguës et durables d'intensité moyenne à forte ou en cas d'efficacité insuffisante d'analgésiques non opioïdes et/ou d'opioïdes faibles, par ex. douleurs postopératoires et post-traumatiques, douleurs cancéreuses, douleurs spastiques au niveau abdominal, douleurs survenant dans le cadre de névralgies et de névrites.
Douleurs en cas d'interventions diagnostiques ou thérapeutiques (par ex. endoscopies et néphrolithotripties).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Les recommandations posologiques pour les adultes et les adolescents à partir de 14 ans sont les suivantes:
20-40 gouttes jusqu'à 4×/jour (dose journalière habituelle: 80 gouttes). Pour prélever les gouttes, maintenir le flacon verticalement, ouverture vers le bas.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
On ne peut exclure totalement la possibilité d'une action analgésique insuffisante du fait d'une formation trop restreinte de nortilidine active chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'entraîne pas d'accumulation de métabolites pharmacologiquement actifs. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale.
Patients âgés
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Pour les enfants âgés d'un an révolu, la dose moyenne de 1 goutte par année d'âge jusqu'à 3-4×/jour a bien fait ses preuves; toutefois, il convient en général de ne pas dépasser 10 gouttes (25 mg) par dose chez les enfants de 11 à 14 ans.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Porphyrie aiguë, dépression respiratoire, iléus paralytique, abdomen aigu, traumatisme cranioencéphalique, pression intracrânienne augmentée, traitement par des inhibiteurs de la MAO (y compris jusqu'à 2 semaines après l'arrêt du traitement par les inhibiteurs de la MAO).
Allaitement.

Mises en garde et précautions

L'utilisation concomitante d'opioïdes, y compris Valoron, et de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC ainsi que d'alcool peut entraîner une dépression respiratoire, une forte sédation, un coma et la mort. Par conséquent, la prescription simultanée de Valoron et de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC doit être réservée aux patients pour lesquels les autres options thérapeutiques sont insuffisantes (voir «Interactions»). Le dosage et la durée du traitement doivent être limités au minimum nécessaire. En outre, les symptômes de dépression respiratoire et de sédation sont à surveiller chez les patients.
Les opioïdes peuvent provoquer une apnée du sommeil centrale et une hypoxémie induite par le sommeil. Le risque d'apnée du sommeil centrale augmente de manière dose-dépendante. Chez les patients présentant une apnée du sommeil centrale, une diminution de la dose d'opioïdes selon les pratiques éprouvées doit être envisagée afin de réduire progressivement les opioïdes.
Valoron peut entraîner une dépendance de type morphinique. L'utilisation de Valoron dans le cadre d'un traitement de sevrage n'est pas indiquée.
La prudence est de rigueur lorsque Valoron est co-administré avec des médicaments qui perturbent le système des neurotransmetteurs sérotoninergiques. En cas d'utilisation concomitante d'un sérotoninergique, même à la dose recommandée, un syndrome sérotoninergique potentiellement fatal peut survenir, voir «Interactions». Le syndrome sérotoninergique peut se manifester par des modifications de l'état mental (par ex. agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (par ex. tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex. hyperréflexie, incoordination, rigidité musculaire) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex. nausées, vomissements, diarrhée). Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, il faut envisager l'arrêt de Valoron.
Lors de l'utilisation d'opiacés, des cas d'insuffisance surrénalienne ont été rapportés. Une insuffisance surrénalienne peut se manifester par des symptômes non spécifiques comme des nausées, des vomissements, une anorexie, une fatigue, une faiblesse, des vertiges et une faible pression artérielle. Comme, dans certains cas, aucune réapparition de l'insuffisance surrénalienne n'a été observée lors du passage à un autre opiacé, une telle mesure peut être utilisée à titre d'essai. Les informations disponibles ne permettent pas d'identifier les opiacés qui sont associés à une plus forte probabilité d'insuffisance surrénalienne.
L'utilisation chronique d'opiacés peut influencer l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Cela peut entraîner une hypoandrogénie, qui peut se manifester par une baisse de la libido, une impuissance, une dysfonction érectile, une aménorrhée ou une infertilité. Des examens de laboratoire sont recommandés chez les patients présentant des signes d'hypoandrogénie.
L'hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) est une augmentation paradoxale de la sensibilité à la douleur consécutive à une exposition aux agonistes des récepteurs opioïdes. Elle résulte de la sensibilisation de la transmission pronociceptive et, contrairement à la tolérance, qui est due à la désensibilisation des récepteurs opioïdes, elle ne peut être traitée par une augmentation de la dose d'opioïdes.
L'HIO peut se manifester par des douleurs plus intenses et/ou généralisées (c.-à-d. moins focales lorsqu'elles surviennent). Si une HIO est suspectée, la dose d'opioïdes doit si possible être réduite, ou l'administration de l'opioïde doit être diminuée progressivement ou remplacée par un autre opioïde.
Étant donné que l'on ne dispose d'aucune expérience clinique sur l'emploi de Valoron chez le nourrisson, ce médicament ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d'un an révolu.

Interactions

En raison de l'effet additif, l'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du SNC, tels que des sédatifs et hypnotiques autres que les benzodiazépines, des anxiolytiques, des tranquillisants, des myorelaxants, des anesthésiques généraux, des antipsychotiques, d'autres opioïdes ainsi que d'alcool augmente le risque de dépression respiratoire, de forte sédation, de coma et de mort (voir «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO majore le risque de dépression respiratoire (voir «Contre-indications»).
Selon une étude réalisée sur des microsomes hépatiques humains, la métabolisation de la tilidine en nortilidine, un métabolite actif plus efficace, semble se faire principalement par le biais des cytochromes P450 (CYP) 3A4 et CYP2C19 (la nortilidine est ensuite transformée en bisnortilidine, un métabolite inactif). Dans une étude clinique incluant 16 personnes, l'administration concomitante de voriconazole, qui inhibe de façon marquée les deux enzymes, a augmenté de 20 fois l'exposition à la tilidine et, de manière inattendue, de 2,5 fois la concentration de la nortilidine avec renforcement correspondant de l'effet analgésique et du risque de dépression respiratoire. L'inhibition du CYP3A4 et/ou du CYP2C19 (par ex à l'aide d'antibiotiques de la classe des macrolides tels que la clarithromycine et l'érythromycine, d'antimycosiques de la classe des imidazoles tels que le kétoconazole et l'itraconazole, d'inhibiteurs de protéase tels que le ritonavir ou à l'aide de fluoxétine, de cimétidine, de ranitidine ou d'acide valproïque) peut agir sur le profil d'efficacité et de sécurité de la tilidine, la formation et/ou l'élimination de la nortilidine, le métabolite actif, étant induites par ces enzymes.
L'utilisation concomitante de Valoron et de sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), les antidépresseurs tricycliques (ATC), les triptans, les antagonistes des récepteurs 5-HT3, les substances qui influencent le système des neurotransmetteurs de la sérotonine (par ex. la mirtazapine, la trazodone, le tramadol) ou les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), peut augmenter le risque de syndrome sérotoninergique, qui est un état potentiellement fatal (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
À ce jour, on ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration de chlorhydrate de tilidine chez la femme enceinte. Aucun indice concernant des effets nocifs pour la santé dans le domaine de la toxicité de reproduction n'a été mis en évidence dans le cadre de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques/Toxicité sur la reproduction»).
L'utilisation de Valoron pendant la grossesse risque de provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. L'emploi périnatal de Valoron peut entraîner une dépression respiratoire néonatale. De ce fait, Valoron ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Il a été prouvé que la tilidine passe dans le lait maternel. C'est pourquoi Valoron ne doit pas être utilisé en période d'allaitement, ou alors l'enfant doit être sevré.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Valoron peut influer l'attention et la capacité de réaction, si bien que la capacité à prendre part activement à la circulation routière ou à utiliser une machine peut en être perturbée.
Il faut s'attendre à une majoration de cet effet principalement au début du traitement, lors d'une augmentation des doses, de la transition vers une autre préparation, de la consommation d'alcool ou l'utilisation concomitante de tranquillisants.
En cas de traitement stable, la conduite n'est pas forcément interdite.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par classe d'organes et selon leur degré de fréquence, qui est défini de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); inconnus (la fréquence ne peut pas être indiquée, car elle repose sur les déclarations spontanées de surveillance post-marketing).
Affections du système nerveux
Fréquents: vertige, étourdissements, fatigue, céphalées, nervosité.
Occasionnels: somnolence.
Inconnus: hallucinations, confusion, euphorie, tremblement, hyperréflexie, clonus (en cas de doses élevées à très élevées, voir «Surdosage»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dépression respiratoire (en cas de doses élevées à très élevées, voir «Surdosage»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées et vomissements (18.7%).
Fréquents: diarrhée, douleurs abdominales, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: sudation augmentée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
On ne dispose pratiquement d'aucune expérience clinique en matière d'intoxication par Valoron. En cas de surdosage massif, une dépression respiratoire et des convulsions de courte durée sont possibles.
Traitement
Élimination primaire de la substance active, par lavage gastrique et administration de charbon, par ex. perfusion d'électrolytes, inhalation d'oxygène, respiration artificielle, traitement d'éventuels symptômes au niveau du SNC.
Antagoniste: la naloxone.
Du fait de sa brève demi-vie, la naloxone devra être administrée plusieurs fois si nécessaire. Le patient doit par ailleurs faire l'objet d'une surveillance à long terme.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02AX01
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de Valoron repose sur une stimulation des récepteurs d'opioïde; son métabolite actif, la nortilidine, est considéré comme un agoniste sélectif du récepteur µ.
Pharmacodynamique
Début d'action: 5-10 min. La durée d'action de Valoron est de 4-6 h.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la tilidine est absorbée rapidement et complètement (99%).
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 25% environ en ce qui concerne la nortilidine.
Métabolisme
La tilidine est majoritairement métabolisée en (+)-nortilidine, la véritable substance active de Valoron. Après administration orale, la tilidine subit un important effet de premier passage qui entraîne une distribution rapide de (+)-nortilidine dans l'organisme. Pendant la suite de la métabolisation, il se forme de la bisnortilidine ainsi qu'une série d'autres métabolites qui ne présentent aucune activité pharmacologique.
Selon une étude réalisée sur des microsomes hépatiques humains, la métabolisation de la tilidine en nortilidine, un métabolite actif plus efficace semble se faire principalement par le biais des cytochromes CYP3A4 et CYP2C19 (la nortilidine est ensuite transformée en bisnortilidine, un métabolite inactif). L'inhibition du CYP3A4 et/ou du CYP2C19 peut agir sur le profil d'efficacité et de sécurité de la tilidine, la formation et/ou l'élimination de la nortilidine, le métabolite actif, étant induites par ces enzymes.
Élimination
La demi-vie d'élimination terminale de la nortilidine est de 3-5 h. La tilidine et ses métabolites sont éliminés à 90% par voie rénale, alors que 0.2% de tilidine et environ 2-3% de nortilidine et de bisnortilidine sont retrouvés sous forme inchangée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la concentration maximale de nortilidine dans le plasma est moins élevée que chez les personnes présentant une fonction hépatique normale. L'allongement de la demi-vie dépend du degré de l'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale n'entraîne pas d'accumulation de métabolites pharmacologiquement actifs.

Données précliniques

La toxicité aiguë du chlorhydrate de tilidine a été testée sur des souris et des rats. Des doses ≥100 mg/kg/jour de tilidine ont provoqué une augmentation du tonus musculaire, des crampes tonico-cloniques, une dyspnée, une ataxie, des tremblements, de l'agitation et un larmoiement. Aucune différence significative propre au sexe n'a été constatée en cas de toxicité aiguë. Dans les études de toxicité orale, la tilidine a montré une toxicité aiguë légèrement augmentée chez les rats nouveau-nés en comparaison des animaux adultes.
Mutagénicité
Des études de mutagénicité avec le chlorhydrate de tilidine réalisées au moyen du test d'Ames ainsi que des études cytogénétiques des cellules de la moelle osseuse de rats ont donné des résultats négatifs.
Carcinogénicité
Aucune étude n'a été menée sur le potentiel cancérogène.
Toxicité sur la reproduction
Les études concernant la toxicité de reproduction avec la tilidine (tératologie chez le lapin, étude du développement périnatal et postnatal chez le rat, étude de fertilité chez le rat) n'ont fourni aucune indication concernant une toxicité de reproduction ou les effets sur la fertilité pour des doses de 25, 50 et 100 mg/kg.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour prélever les gouttes, maintenir le flacon verticalement, ouverture vers le bas.

Numéro d’autorisation

38587 (Swissmedic).

Présentation

Gouttes buvables, solution: 10 ml, 20 ml. [A+]

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020.
LLD V013