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Resyl plus, gouttes
GSK Consumer Healthcare Schweiz AG

Composition

Principes actifs:
Guaïfénésine, phosphate de codéine hémihydraté.
Excipients
Ethanol à 96% (V/V) 455.5 mg/ml corresp. à 53% en volume, glycérol, huile essentielle de badiane, anéthole, saccharine, eau purifiée.

Indications/Possibilités d’emploi

Pour calmer l'irritation à l'origine de la toux et faciliter l'expectoration.

Posologie/Mode d’emploi

Par voie orale uniquement.
Ne pas dépasser la posologie recommandée.
Utiliser toujours la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible.
Adultes (à partir de 18 ans):
20–30 gouttes 3 à 4 fois par jour.
Prendre les gouttes de préférence dans de l'eau, de la tisane ou sur un morceau de sucre.
L'intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à 4 heures.
Dose journalière maximale: 4 ml (correspondant à 400 mg de guaifénésine et 40 mg de phosphate de codéine hémihydraté) sur 24 heures.
1 ml de solution correspondant à 30 gouttes.
Durée du traitement
Durée maximale d'utilisation sans avis médical: 3 jours.
Un apport intense de liquide (par ex. tisane, jus de fruits, etc.) est recommandé en complément à la prise du médicament.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, il convient d'allonger l'intervalle de dosage en raison de l'élimination ralentie de la codéine, en limitant la posologie à 2–3 doses par jour.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'intervalle de dosage doit être allongé chez les patients présentant des troubles graves de la fonction rénale (TFG <30 ml/min), chez les patients dialysés ainsi qu'en cas d'activité réduite du CYP2D6.
Enfants et adolescents
Resyl Plus, gouttes ne convient pas aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans (voir aussi «Contre-indications»).

Contre-indications

·Hypersensibilité à la codéine, aux analgésiques opioïdes, à la guaïfénésine ou à l'un des excipients.
·Enfants et adolescents de moins de 18 ans: en raison du risque de toxicité des opioïdes en cas de métabolisme variable et difficilement prévisible de la codéine en morphine.
·Crise d'asthme, maladie respiratoire obstructive chronique, toux chronique ou persistante p.ex. en cas d'asthme, de tabagisme ou d'emphysème ou en cas de production excessive de mucus, p.ex. syndrome d'hypersécrétion.
·Insuffisance respiratoire ou en présence d'un risque d'insuffisance respiratoire.
·Traitement par les inhibiteurs de la MAO.
·Dépendance aux opiacés.
·Étant donné que la codéine diminue le péristaltisme intestinal et augmente le tonus et la segmentation de l'intestin et qu'elle peut également augmenter la pression dans le côlon, le produit ne doit pas être utilisé en cas de diverticulite et après une intervention viscérale.
·La codéine est contre-indiquée chez les patients connus pour être des métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6:La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients ayant un phénotype «métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6» ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer même à faible dose. Ces «métaboliseurs ultrarapides» peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que confusion mentale, vertiges, sédation profonde, essoufflement, pupilles contractées, nausées et vomissements, constipation, perte d'appétit. Dans des cas graves, une dépression respiratoire et circulatoire menaçant le pronostic vital peuvent survenir jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.Chez les mères allaitantes, qui sont «métaboliseurs ultrarapides de CYP2D6» et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable.
·La codéine est contre-indiquée chez les femmes allaitantes.

Mises en garde et précautions

Ne pas administrer en même temps avec d'autres médicaments contenant de la codéine ou des opioïdes.
Avant le début du traitement, les causes de la toux seront recherchées et la nécessité d'un traitement spécifique de la maladie sous-jacente sera évaluée, notamment lors d'asthme bronchique, bronchiectasies, cancer des bronches, corps étranger dans les bronches, infection des voies respiratoires, épanchement pleural, insuffisance ventriculaire gauche quelle que soit l'étiologie, embolie pulmonaire.
La prudence est de rigueur chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou des maladies des voies respiratoires ainsi que chez ceux présentant des troubles de la conscience (voir aussi «Contre-indications»).
En particulier aux doses plus élevées, il existe un risque de bronchospasme chez les asthmatiques bronchiques.
A l'apparition d'un bronchospasme ou de réactions d'hypersensibilité, il convient d'arrêter immédiatement le traitement et d'informer le médecin.
Chez les patients avec une toux productive, Resyl Plus doit être utilisé avec prudence car le blocage du réflexe tussigène peut provoquer une congestion indésirable de sécrétions dans les bronches avec risque accru d'infection des voies respiratoires et de bronchospasme.
Le rapport bénéfice/risque doit être attentivement évalué avant le début du traitement chez les patients atteints de maladies intestinales obstructives ou de troubles abdominaux aigus.
Par mesure de sécurité, Resyl Plus ne doit être pris que pendant quelques jours en cas de constipation chronique, d'atteintes accompagnées d'une augmentation de la pression crânienne, d'hypovolémie ou de déficit en CYP2D6.
Si après un traitement de 3–5 jours, la toux ne disparaît pas, n'a pas régressé de manière significative ou s'est aggravée, le médecin doit procéder à une réévaluation du traitement et rechercher la présence éventuelle d'une affection maligne.
En cas de traitement prolongé, les effets indésirables peuvent être considérablement majorés en raison de l'accumulation dans le système nerveux central, en particulier chez les patients présentant un déficit en CYP2D6.
Utiliser avec prudence chez les patients prenant les médicaments suivants (voir «Interactions»):
·métoclopramide ou dompéridone;
·substances à effet dépresseur central, y compris anesthésiques, hypnotiques, sédatifs, antidépresseurs tricycliques et phénothiazine (ou alcool);
·substances sérotoninergiques, y compris inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN). Si un traitement concomitant avec des opioïdes est nécessaire d'un point de vue clinique, une surveillance médicale attentive du patient est recommandée en raison du risque de syndrome sérotoninergique.
Utiliser avec prudence chez les patients présentant des antécédents de cholécystectomie, en raison du risque de pancréatite aiguë.
En outre, un traitement au long cours peut provoquer une accoutumance accompagnée d'une dépendance psychique et physique et un syndrome de sevrage peut se manifester, également chez le nouveau-né de mère intoxiquée à la codéine. Il existe une tolérance croisée à d'autres opioïdes.
Information sur les excipients
Ethanol
Resyl Plus contient 53 Vol.-% d'éthanol (alcool), c'est-à-dire 427.4 mg d'éthanol par ml.
Risque pour la santé des patients souffrant d'alcoolisme.
À prendre en considération chez les patients présentant un risque accru en raison d'une maladie hépatique ou d'épilepsie.

Interactions

La codéine est un substrat du CYP2D6. La prise concomitante d'autres médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme, peut provoquer une augmentation réciproque de la concentration des principes actifs, ralentir l'élimination et en conséquence majorer les effets indésirables. Ceci s'applique en particulier aux antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la MAO [voir «Contre-indications»], antidépresseurs tricycliques), bêtabloquants (par ex. métoprolol, timolol), certains cardiotoniques (par ex. flécaïnide) et ce qu'on appelle les antihistaminiques non sédatifs (en particulier la terfénadine). C'est ainsi qu'il existe un risque d'hyperthermie, d'états d'agitation et de collapsus cardio-vasculaire en cas d'utilisation concomitante d'un inhibiteur de la MAO (voir «Contre-indications»).
La prise concomitante de médicaments sérotoninergiques peut provoquer un syndrome sérotoninergique et celle de médicaments avec des propriétés sédatives comme les narcotiques, hypnotiques, sédatifs, neuroleptiques, H1-antihistaminiques ou l'alcool peut provoquer une majoration réciproque des effets sédatifs et de dépression respiratoire de ces substances.
Pour les sécrétolytiques: voir «Mises en garde et précautions».
La codéine peut réduire l'effet du métoclopramide et de la dompéridone sur la motilité gastro-intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études chez l'animal ont démontré des effets indésirables sur le foetus. Une dépression respiratoire peut se manifester chez le nouveau-né car la codéine traverse la barrière placentaire. C'est pourquoi les femmes enceintes ne doivent pas prendre ce médicament, même pas à la naissance.
Allaitement
Resyl Plus ne doit pas être pris pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
Codeine
Les médicaments contenant de la codéine sont contre-indiquée chez les femmes allaitantes (voir «Contre-indications»). La codéine passe dans le lait maternel et peut provoquer une dépression respiratoire chez le nourrisson. Chez les femmes qui allaitent qui sont des «métaboliseurs ultra-rapides» de la codéine, la concentration de morphine dans le sérum et le lait maternel peut être nettement plus élevée que prévu. Une toxicité de la morphine chez le nourrisson peut entraîner une somnolence excessive, une hypotension et des difficultés à se nourrir et à respirer. Dans les cas graves, la dépression respiratoire peut entraîner le décès du nourrisson.
Guaifénésine
Aucune donnée n'est disponible. On ignore si la guaifénésine passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Resyl Plus peut altérer la capacité de réaction des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, en particulier en cas de consommation concomitante d'alcool.
Les patients doivent en être informés; en cas d'étourdissement ou de somnolence aucun véhicule et machine ne doivent être utilisés.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont énumérés par classe de systèmes d'organes et fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
La plupart des effets indésirables sont attribués à la codéine.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions anaphylactiques, angioedème, hypersensibilité.
Affections du système nerveux
Fréquents: légère somnolence, légères céphalées.
Rares: sédation, confusion mentale, agitation, vertige.
Fréquence indéterminée: aggravation de céphalées**.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rares: dyspnée*, dépression respiratoire, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation.
Troubles gastro-intestinaux, dyspepsie p.ex. sous forme de nausées et de lourdeurs d'estomac, surtout au début du traitement.
Rares: bouche sèche, vomissement, diarrhée.
Fréquence indéterminée: pancréatite aiguë (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: acouphène.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares: réactions allergiques cutanées p.ex. urticaire, prurit.
Cas isolés: sensation de chaleur, transpiration.
Affections psychiatriques
Risque de dépendance à la codéine: voir «Mises en garde et précautions»
* Des cas de dyspnée ont été signalés en association avec d'autres symptômes en cas d'hypersensibilité.
** en cas d'utilisation prolongée.
Aux doses plus élevées peuvent se manifester: augmentation du tonus des muscles lisses (intestin, vessie, canaux biliaires), troubles de la vision (diminution de la coordination visuomotrice, myosis), baisse de la tension artérielle, syncopes, dépression respiratoire et (surtout chez les patients avec des troubles préexistants de la fonction pulmonaire) oedème pulmonaire.
Aux doses plus élevées, la codéine peut en outre déclencher une libération importante d'histamine qui peut provoquer une hypotonie, une vasodilatation cutanée, un érythème, un urticaire et dans de rares cas un bronchospasme.
Dans des cas rares et en particulier chez les asthmatiques ou chez les patients atteints d'un urticaire chronique, le principe actif guaïfénésine peut provoquer des réactions cutanées allergiques et dans des cas isolés une sensation de chaleur, une bradycardie et une granulocytopénie.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Le traitement d'un surdosage dépend de la situation clinique et/ou les recommandations de Tox Info Suisse.
En cas de surdosage de Resyl Plus, les effets de la codéine sont prédominants.
Guaifénésine
En cas de surdosage, une relaxation musculaire peut être provoquée par la guaifénésine.
Des doses très élevées de guaifénésine peuvent entraîner des nausées et des vomissements.
En cas de vomissements, un traitement par remplacement des fluides est indiqué, et les électrolytes doivent être contrôlés en cas de besoin.
Codeine
Un surdosage de codéine peut se manifester directement (de manière aiguë) mais également à la suite d'un traitement de quelques jours à des doses particulièrement élevées ainsi qu'en présence d'une élimination ralentie et peut provoquer les symptômes suivants: augmentation des effets indésirables mentionnés ci-dessus, en particulier des effets sur le système nerveux central, dépression respiratoire, généralement myosis, souvent également nausées et vomissements, céphalées, rétention d'urine et constipation, occasionnellement (surtout chez les enfants) crampes, très forte somnolence voire stupeur, ataxie, faiblesse musculaire, peau froide et moite ainsi que parfois bradycardie et chute de la tension artérielle, convulsions, conduisant plus tard à une cyanose, un collapsus circulatoire et un coma.
Chez les enfants, le seuil toxique d'une dose unitaire de codéine est estimé à 2 mg/kg de poids corporel, et un surdosage aigu avec une dose unitaire de 5 mg/kg peut provoquer un décès.
Le traitement consiste à rétablir les échanges gazeux par intubation et ventilation assistée ou contrôlée. La dépression respiratoire due à la codéine sera traitée par l'administration d'une dose i.v. appropriée d'un antagoniste des opiacés comme par ex. la naloxone et sera accompagnée simultanément par les mesures nécessaires pour maintenir la respiration. Prière de se rapporter aux informations professionnelles concernant ces spécialités. En cas d'utilisation de naloxone, il convient de tenir compte de sa courte demi-vie.

Propriétés/Effets

Code ATC
R05FA02
Mécanisme d’action
La codéine est un alcaloïde de l'opium. En tant que pur agoniste de la morphine, elle élève le seuil absolu de stimulation du centre tussigène dans le bulbe rachidien et calme l'irritation à l'origine de la toux et réduit la fréquence des accès de toux.
Par ailleurs, la codéine a une action analgésique et antidiarrhéique mais à des doses nettement supérieures à celles qui ont une action antitussive.
La durée d'action d'une dose thérapeutique de codéine est de 4–6 heures. Chez les patients présentant un déficit en CYP2D6, elle peut être nettement plus prolongée (voir «Pharmacocinétique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
Du point de vue chimique, la guaïfénésine appartient à la catégorie des dérivés du guaïacol. Elle fluidifie le mucus visqueux au niveau des bronches et favorise son expectoration, ce qui calme l'irritation à l'origine de la toux.
La durée d'action d'une dose thérapeutique de guaïfénésine est de 3–6 heures.
Pharmacodynamique
Aucune donnée disponible.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Des données pharmacocinétiques sont disponibles uniquement pour la guaïfénésine et la codéine, aucune n'est disponible pour l'association des substances actives telle qu'elle se présente dans Resyl Plus.
Absorption
Guaïfénésine
Après administration orale sous forme de solution aqueuse, la guaïfénésine est rapidement et complètement absorbée par le tractus gastro-intestinal.
Codéine
Après administration orale sous forme de solution aqueuse, le phosphate de codéine est absorbé rapidement par le tractus gastro-intestinal et sa biodisponibilité se situe entre 42% et 71% de la dose.
Distribution
Guaïfénésine
Après l'administration d'une dose orale de 600 mg de guaïfénésine aux adultes volontaires en bonne santé Cmax était d'environ 1,4 μg/ml et Tmax d'environ 15 minutes.
Liaison aux protéines: 37% en moyenne.
On ignore si la guaïfénésine traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel.
Codéine
Concentration plasmatique: un pic plasmatique moyen de 32 ng/ml est mesuré 1 heure environ après l'administration d'une dose orale unique de 15 mg de phosphate de codéine, et ce jusqu'à 85% sous forme glucuronidée.
Liaison aux protéines: 25% en moyenne.
Volume de distribution: 3,4 l/kg.
La codéine est rapidement distribuée dans les tissus et se concentre dans les muscles squelettiques ainsi que les reins, poumons, foie et la rate. Par contre, une faible quantité atteint le cerveau dont la majeure partie se lie à différents récepteurs des opioïdes avec une faible affinité.
La codéine passe dans la circulation foetale et des concentrations dose-dépendantes dotées d'effet pharmacodynamique peuvent être atteintes dans le lait maternel.
Métabolisme
Guaïfénésine
La guaïfénésine est principalement métabolisée dans le foie essentiellement en acide bêta-(2-méthoxyphénoxy) lactique.
Codéine
La codéine subit un important métabolisme dans le foie dont l'ampleur varie individuellement. Il s'effectue principalement par glucuroconjugaison (10–15% de la dose administrée) ainsi que par N-déméthylation en norcodéine (10–20%) et par O-déméthylation en morphine (5–15%). La norcodéine et la morphine font quant à elles l'objet d'une glucuroconjugaison.
La O-déméthylation de la codéine est médiée par l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 et est ainsi soumise au même polymorphisme génétique que la 4-hydroxylation de la débrisoquine. Environ 10% de la population suisse sont homozygotes pour le gène muté et présentent un déficit en CYP2D6. Le catabolisme de la codéine est fortement ralenti chez ces «métaboliseurs lents».
Élimination
Guaïfénésine
Demi-vie plasmatique: 1 heure en moyenne.
Excrétion: la guaïfénésine est excrétée sous forme de métabolites rapidement et presque complètement par les reins. 81% de la dose sont détectables dans les urines au bout de 4 heures, et 95% après 24 heures, exclusivement sous forme de métabolites, dont la plus grande partie consiste en acide bêta-(2-méthoxyphénoxy) lactique.
Codéine
Demi-vie plasmatique: 2–3 heures.
Excrétion: 95% de la dose sont excrétés par voie urinaire dans les 48 heures, dont 5% sous forme de codéine inchangée; toutefois, la majeure partie se trouve sous forme de conjugués et de métabolites.
L'élimination fécale est insignifiante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les patients souffrant de maladie hépatique aiguë et chez les personnes présentant un déficit en CYP2D6, le métabolisme de la codéine est fortement ralenti et le principe actif peut accumuler.
Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination de la codéine est prolongée à 9–18 heures et une élimination également ralentie de la guaïfénésine ne peut pas être exclue lors de limitation de la fonction rénale.

Données précliniques

Aucune donnée préclinique pertinente pour l'utilisation de la préparation n'est disponible.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
La guaïfénésine peut induire des résultats faussement positifs dans le test à l'acide hydroxy-5-indolacétique destiné à déceler une carcinoïdose.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Un flacon intact de Resyl Plus solution-gouttes (20 ml resp. 30 ml) contient 200 mg resp. 300 mg de codéine phosphate hémihydraté. L'ingestion d'une grande partie ou de la totalité du contenu peut provoquer des signes d'intoxication grave et peut, en particulier chez le petit enfant, entraîner le décès.
La préparation doit donc être tenue hors de la portée des enfants.
Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

12806 (Swissmedic).

Présentation

Resyl Plus, gouttes 15 ml (actuellement indisponible dans le commerce), 20 ml et 30 ml. (B)

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen

Mise à jour de l’information

Juillet 2020.