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Composition

Lyophilisat
Principe actif: dikalii clorazepas.
Excipients: mannitolum, kalii carbonas.
Solvant
Kalii dihydrogenophosphas, aqua ad iniectabile.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Praeparatio cryodesiccata: dikalii clorazepas 50 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Anxiolytique et sédatif d'action rapide indiqué en cas de:
·prémédication aux endoscopies, aux cathétérismes, aux examens neuroradiologiques,
·prémédication à l'anesthésie générale, aux petites interventions sous anesthésie locale ou loco-régionales,
·états d'agitation psychomotrice et de confusion (p.ex.: délirium tremens et prédélirium),
·association aux perfusions d'antidépresseurs.

Posologie/Mode d’emploi

Mode d'administration
Voies d'administration: voies i.m. ou i.v. en injection lente.
Par voie i.v. directe, l'injection doit être lente et effectuée dans une grosse veine. Il est nécessaire de disposer d'un matériel de réanimation respiratoire.
Durée du traitement
En règle générale, Tranxilium injectable n'est administré que pour une courte période (voire quelques jours lors de troubles aigus).
En cas de traitement prolongé, il convient de tenir compte du risque de dépendance (voir rubrique «Mises en garde et précautions» dans le texte d'information médicale des formes orales de Tranxilium).
Dose journalière usuelle
Adultes:
Etats d'agitation et de confusion (voie i.v. de préférence ou i.m.): d'emblée 1 à 2 ampoules de Tranxilium 50 mg, selon l'intensité du tableau initial, à renouveler éventuellement toutes les 2, 4 puis 6 heures, jusqu'à disparition des signes cliniques pendant au moins 24 heures. Prendre ensuite le relais par voie orale, 3 à 5 unités de Tranxilium 20 mg par 24 heures.
En prémédication
·Voie i.v. en injection lente: 1 ampoule environ 15 minutes avant l'intervention
·Voie i.m.: 1 ampoule 30 à 45 minutes avant l'intervention
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants de 10 à 15 ans
En prémédication: 1 mg/kg de poids corporel (voir «Contre-indications»)
Sujet âgé et/ou insuffisant rénal
Il est recommandé de diminuer la posologie. La moitié de la dose habituellement utilisée peut, par exemple, être suffisante.
Insuffisance hépatique
Il convient d'administrer la posologie minimale efficace.
Modalités d'arrêt du traitement
Voir «Mises en garde et précautions».

Contre-indications

·Allergie connue aux benzodiazépines ou un des excipients
·Insuffisance respiratoire sévère décompensée
·Syndrome des apnées du sommeil
·Myasthénie grave
·Enfants de moins de 10 ans

Mises en garde et précautions

·L'utilisation simultanée entre les benzodiazépines et l'oxybate de sodium doit être évitée car elle est susceptible d'augmenter le risque de dépression respiratoire.
·Rétention urinaire et glaucome à angle fermé.
·Insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire. Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines (l'aggravation de l'hypoxie peut entraîner une anxiété qui justifie une prise en charge du patient en unité de soins intensifs).
·Enfants de moins de 10 ans: on ne dispose pas d'une expérience clinique suffisante chez les enfants de moins de 10 ans. Dans ces conditions, l'administration du clorazépate est déconseillée.
·Enfants dès 10 ans et personnes âgées: il convient d'être prudent en cas d'administration d'une benzodiazépine chez les enfants et les personnes âgées en raison du risque d'effets indésirables au niveau du système nerveux central plus fréquent que chez les autres patients (voir «Instructions spéciales pour le dosage»). En effet, les personnes âgées sont plus sensibles aux effets indésirables tels que la somnolence, l'étourdissement, la faiblesse musculaire qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences graves dans cette population. Une diminution de la dose est alors recommandée.
·Insuffisance hépatique: l'administration d'une benzodiazépine en cas d'insuffisance hépatique peut entraîner la survenue d'une encéphalopathie hépatique. L'utilisation du clorazépate dans ce contexte devra par conséquent rester prudente. Il convient de choisir la posologie minimale efficace.
·Insuffisance rénale et sujet âgé: il peut s'avérer nécessaire d'adapter la posologie (voir «Instructions spéciales pour le dosage»).
·Risque suicidaire et dépression: plusieurs études épidémiologiques démontrent une hausse de l'incidence de suicides et de tentatives de suicide chez les patients souffrant ou non de dépression, traités par des benzodiazépines et d'autres hypnotiques, notamment le clorazépate. Une relation causale n'a pas été établie.
·Etats dépressifs: Il n'est pas recommandé d'utiliser les benzodiazépines seules chez des patients dépressifs ou sur la composante anxieuse de la dépression.
·L'absorption d'alcool est formellement déconseillée pendant la durée du traitement.
·L'association de plusieurs benzodiazépines est inutile et susceptible, quelle qu'en soit l'indication, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
·L'arrêt du traitement par les benzodiazépines peut entraîner un phénomène de sevrage. (Voir rubrique «Mises en garde et précautions» dans le texte d'information médicale des formes orales de Tranxilium).
·Une amnésie antérograde peut survenir plus particulièrement lors de l'emploi du médicament au coucher et lorsque le sommeil est de courte durée (par ex. réveil précoce par un événement extérieur).
·Réactions psychiatriques et paradoxales: la prise de benzodiazépines peut entraîner des réactions telles qu'une agitation incessante, irritabilité, agressivité, illusions, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets adverses sur le comportement. Le traitement doit être interrompu dès l'apparition de ces symptômes. Ces réactions sont plus susceptibles de se déclencher chez les enfants et les personnes âgées.
·L'utilisation concomitante de benzodiazépines, notamment le clorazépate, et d'opioïdes peut engendrer sédation, détresse respiratoire, coma et décès. En raison de ces risques, limiter la prescription simultanée de benzodiazépines et d'opioïdes aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.En cas de prescription concomitante de clorazépate et d'opioïdes, prescrire les posologies efficaces les plus faibles pour une durée minimale d'utilisation et suivre étroitement les patients afin d'identifier tout signe et symptôme de détresse respiratoire et de sédation.

Interactions

·Action additive (synergie) avec les dépresseurs neuromusculaires (curarisants, myorelaxants).
·Majoration du risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par l'association de benzodiazépines prescrites comme anxiolytiques ou comme hypnotiques.
Associations déconseillées:
·Alcool: L'absorption de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool est déconseillée pendant le traitement et dans les jours qui suivent la dernière injection, en raison de la majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines.
Associations nécessitant des précautions d'emploi:
·Dépresseurs du système nerveux central: dérivés morphiniques y inclus buprénorphine (analgésiques et antitussifs), barbituriques, antidépresseurs, antihistaminiques sédatifs, tranquillisants autres que benzodiazépines, neuroleptiques, clonidine et apparentés. Majoration de la dépression centrale, avec un risque accru de dépression respiratoire, voire d'arrêt respiratoire.
·Inhibiteurs du CYP 3A4: ces produits pourraient réduire le métabolisme du métabolite actif du clorazépate (le N-desméthyldiazépam). En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP 3A4 et de clorazépate, les patients doivent être surveillés.
·Inhibiteurs du CYP 3A4: ces produits pourraient réduire le métabolisme du métabolite actif du clorazépate (le N-desméthyldiazépam). En cas d'administration concomitante d'un inhibiteur modéré ou puissant du CYP 3A4 et de clorazépate, les patients doivent être surveillés.
·Cimétidine et disulfirame: potentialisation possible des effets du Tranxilium. L'administration concomitante est déconseillée.
·Clozapine: risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.
·Oméprazole et autres inhibiteurs du CYP 2C19: ces produits peuvent provoquer une inhibition du métabolisme du nordiazépam (N-desméthyldiazépam, métabolite actif) se traduisant par une augmentation des taux plasmatiques de ce produit.
·Benzodiazépines et opioïdes: l'utilisation concomitante de benzodiazépines et d'opioïdes augmente le risque de sédation, de détresse respiratoire, de coma et de décès en raison de l'effet dépresseur additif sur le système nerveux central. Limiter le dosage et la durée d'utilisation chez les patients prenant simultanément des benzodiazépines et des opioïdes.

Grossesse/Allaitement

Il existe des évidences positives de risque pour le fœtus humain, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme peuvent être acceptables malgré ce risque.
L'utilisation des benzodiazépines au cours du dernier trimestre de la grossesse est susceptible d'entraîner, à la naissance, une hypotonie, une hyperthermie et une détresse respiratoire chez le nouveau-né.
Un syndrome de sevrage peut apparaître après quelques jours à quelques semaines d'âge. Les principaux symptômes sont: hyperexcitabilité, tremblements, convulsions et hypertonie.
Dans ces conditions, Tranxilium ne devrait être prescrit que pour des indications d'ordre vital ou des affections sévères sans alternative thérapeutique à moindre risque.
Allaitement
Le N-desméthyldiazépam passant dans le lait, Tranxilium est déconseillé pendant la période d'allaitement. Les principaux symptômes pouvant survenir chez l'enfant en cas d'administration du clorazépate pendant l'allaitement sont: hypoactivité, perte de poids, anorexie, dépression respiratoire, apnée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vigilance, capacité de réaction: les benzodiazépines peuvent perturber le seuil de la vigilance.
L'attention sera attirée notamment chez les conducteurs de véhicule ou les utilisateurs de machine sur les risques de somnolence, d'amnésie, de troubles de la concentration et de troubles musculaires liés à l'emploi de ce médicament.
En raison de la longue demi-vie du desméthyldiazépam, la sédation entraînée par de fortes doses de Tranxilium devra être prise en compte pour la sortie des patients faisant l'objet d'explorations ou d'interventions à titre ambulatoire.

Effets indésirables

Les effets indésirables dus au Tranxilium sont en rapport avec la dose et la sensibilité individuelle du patient. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), inconnu (ne pouvant pas être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité telles que des éruptions cutanées maculopapuleuses et prurigineuses.
Affections psychiatriques
Fréquent: bradypsychie.
Occasionnel: chez certains sujets, (en particulier les enfants et les gens âgés) on peut observer des réactions paradoxales: irritabilité, agressivité, excitation, syndrome de confusion onirique, hallucinations.
Rare: à l'arrêt du traitement, un syndrome de rebond peut se manifester sous forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement.
L'usage prolongé (rare pour la forme injectable), en particulier à posologie élevée, peut mener à un état physique de dépendance. L'arrêt du traitement conduit alors à un syndrome de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut survenir plus rapidement avec des benzodiazépines d'une courte demi-vie qu'avec les benzodiazépines d'une longue demi-vie (plusieurs jours).
Affections du système nerveux central
Très fréquent: somnolence (en particulier chez le sujet âgé).
Fréquent:
·hypotonie musculaire et ataxie, en particulier chez les personnes âgées,
·sensations ébrieuses,
·désordres cognitifs tels que troubles de la mémoire (amnésie antérograde (voir «Mises en garde et précautions»)), troubles de l'attention et troubles du langage.
Affections cardiaques
Hypotension, bradycardie.
Affections respiratoires
Dépression respiratoire.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: éruptions cutanées de type maculopapuleux et prurigineuses.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie.
Phlébites.
Chutes.
Effets indésirables communs à toute la classe des benzodiazépines:
Insensibilité émotionnelle, baisse de la vigilance, maux de tête, ataxie, diplopie, troubles gastro-intestinaux, troubles de la libido, effets amnésiants pouvant être associés à un comportement inapproprié.
Réactions psychiatriques et paradoxales: agitation incessante, irritabilité, agressivité, illusions, colères, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets adverses sur le comportement.
Une dépression préexistante au traitement peut être révélée pendant le traitement par les benzodiazépines.
Une dépendance psychique peut survenir.
Des abus d'utilisation des benzodiazépines ont été rapportés.

Surdosage

Les signes d'un surdosage se manifestent principalement par un sommeil profond pouvant aller jusqu'au coma, selon la quantité administrée.
Le pronostic est en général bénin, en l'absence toutefois d'association à d'autres psychotropes et à condition que le sujet soit traité.
En cas d'injection trop rapide ou de surdosage simultané avec d'autres dépresseurs du système nerveux central, le risque de dépression respiratoire, voire d'arrêt respiratoire est élevé.
La surveillance portera principalement sur les fonctions respiratoires et cardiovasculaires en milieu spécialisé. L'évolution est en général favorable.
L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05BA05
Mécanisme d'action:
Le principe actif est le clorazépate dipotassique, un dérivé des benzodiazépines à action prolongée. Anxiolytique et sédatif, le clorazépate dipotassique préparation injectable exerce une action rapide sur l'angoisse et l'agitation. Comme pour toutes les benzodiazépines, le clorazépate dipotassique possède également une activité myorelaxante et anti-convulsivante ainsi qu'un effet amnésiant.
Outre l'effet anxiolytique, une sédation d'importance variable selon les doses peut être obtenue.
Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe «récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA» (également appelés BZD1 et BZD2) modulant l'ouverture du canal «chlore».
Ces propriétés reposant sur des bases expérimentales ont été confirmées par les essais cliniques.
Une pharmacodépendance peut être observée chez l'animal et chez l'homme.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration par voie parentérale de Tranxilium 50 mg, le pic sanguin maximum du clorazépate dipotassique se situe entre une demi-heure et 1 heure dans le cas d'une injection i.m., ce délai étant beaucoup plus court après administration i.v.
Les concentrations plasmatiques maximales atteignent des valeurs de l'ordre de 2'800 ng/ml après injection i.m. et de 3'600 ng/ml, lorsque le produit est administré par voie i.v.
Le clorazépate dipotassique, dont la demi-vie est de l'ordre de 2 h après administration parentérale, est progressivement transformé en N-desméthyldiazépam. Le pic plasmatique de ce métabolite actif se situe aux environs de la 12ème heure.
Distribution
La fixation protéique du clorazépate dipotassique et du N-desméthyldiazépam est supérieure à 95%. Le volume de distribution du N-desméthyldiazépam est de 90 L.
Ces substances traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.
L'étude du passage transplacentaire du clorazépate dipotassique et du N-desméthyldiazépam - par exemple après injection au moment du travail - montre que l'équilibre des concentrations foeto-maternelles est atteint au bout de 4 heures, la concentration foetale étant de 25% de la concentration maternelle au moment du pic plasmatique.
Métabolisme et Elimination
Le clorazépate et ses métabolites actifs (N-desméthyldiazépam et oxazépam) sont métabolisés dans le foie et éliminés principalement dans les urines sous forme de dérivés conjugués inactifs de l'oxazépam, du N-desméthyldiazépam et du clorazépate.
La demi-vie d'élimination du N-desméthyldiazépam varie entre 30 et 150 heures.
Le métabolisme du N-desméthyldiazépam se fait principalement par les isoformes CYP 3A4 et CYP 2C19.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Des études en cas d'insuffisance rénale légère, moyennement grave et grave ne sont pas disponibles. Chez l'insuffisant rénal soumis à dialyse, la liaison aux protéines du Ndesméthyldiazépam est diminuée et l'augmentation de la fraction libre est associée à une diminution de la clairance correspondante.
Insuffisance hépatique
On ne dispose pas d'études spécifiques sur la cinétique du clorazépate chez l'insuffisant hépatique. Il semblerait toutefois que les concentrations sériques du N-desméthyldiazépam ne varient pas de manière significative en cas d'atteinte hépatique légère. (Concernant le risque d'encéphalopathie, voir rubrique «Mises en garde et précautions».)

Données précliniques

Toxicité aigüe/chronique/subchronique
Les benzodiazepines ont une faible toxicité aigüe.
Des études de toxicité subchronique et chronique ont été menées sur différentes espèces animales (rat, lapin, chien, singe rhésus). Après administration à haute dose chez le chien, des effets hépatotoxiques sont survenus (augmentation de la masse hépatique, de la phosphatase alcaline, du cholestérol sérique et des ALAT). Etant donné qu'aucun effet hépatogénique n'a été observé dans d'autres espèces animales, ceci a été considéré comme une sensibilité spécifique à cette espèce. Après administration de hautes doses chez la femelle rhésus, une légère baisse du taux de leucocytes est survenue. Tous les autres paramètres se situaient dans les limites de la normale.
Mutagénicité et carcinogénicité
Il n'y a pas de tests de mutagénicité avec le clorazépate dipotassique. A ce jour, il n'y a pas d'évidence suggérant que les benzodiazépines puissent induire des mutations géniques ou chromosomiques. Il n'y a pas d'étude de carcinogénicité à long-terme disponible pour le clorazépate dipotassique.
Toxicité en rapport avec la reproduction
Les études chez l'animal n'ont montré aucune évidence de potentiel tératogénique du clorazépate dipotassique. Le taux de malformations associé à la prise de benzodiazépines à doses thérapeutiques en début de grossesse est faible. Quelques études épidémiologiques ont cependant suggéré un risque augmenté de fente palatine et il y a eu quelques cas rapportés d'anomalies et de retard mental chez les enfants exposé avant la naissance suite à un surdosage ou une intoxication.

Remarques particulières

Incompatibilités:
Eviter les mélanges de plusieurs médicaments dans une même seringue.
Stabilité:
Ne pas utiliser au-delà de la date indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp».
Remarques concernant le stockage:
Tranxilium injectable doit être conservé au-dessous de 25 °C.
Remarques concernant la manipulation:
La préparation de la solution injectable ne doit être effectuée qu'à l'aide du solvant spécifique à l'exclusion de tout autre, et la solution doit être utilisée aussitôt après sa préparation.

Numéro d’autorisation

41624 (Swissmedic).

Présentation

Flacons de lyophilisat à 50 mg et ampoules de solvant à 2,5 ml: 5 (B)

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Mise à jour de l’information

Mai 2017.