Pénicilline bactéricide 

Composition

Principe actif: pipéracilline sodique.
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 1 g ut Piperacillinum natricum, pro vitro, Solvens: aqua ad iniectabilia 10 ml.
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 2 g ut Piperacillinum natricum, pro vitro, Solvens: aqua ad iniectabilia 20 ml.
Praeparatio cryodesiccata: Piperacillinum 4 g ut Piperacillinum natricum, pro vitro.

Propriétés/Effets

Pipril est un antibiotique semi-synthétique qui appartient au groupe des pénicillines. Pipril contient comme principe actif la pipéracilline sodique, un dérivé de la D(-)alpha-aminobenzylpénicilline (ampicilline). 1,0425 g de pipéracilline sodique (sel monosodique) correspond à l'activité de 1 g de pipéracilline et contient 1,85 mEq (42,6 mg) de sodium. Pipril déploie un effet bactéricide en perturbant la synthèse de la paroi bactérienne à la phase de multiplication des germes. A l'instar de toutes les pénicillines, Pipril et aussi plus ou moins sensible aux β-lactamases.
Le tableau suivant indique les CMI de la pipéracilline pour 47 119 germes isolés. A peu d'exceptions près, les concentrations bactéricides minimales de pipéracilline correspondent aux CMI.
Activité in vitro de la pipéracilline sur 47 119 germes infectieux isolés:

----------------------------------------------------
                        Nombre    % des germes      
                        de        inhibés aux       
                        germes    concentrations    
                        isolés    suivantes         
                                  (µg/ml)           
                                  1**  32   64   128
----------------------------------------------------
Germes à gram négatif                               
Acinetobacter species    481            80   85   95
Citrobacter species      619            80   83   94
Enterobacter species    4023            84   88   91
Escherichia coli        8363            76   85   89
Haemophilus influenzae*  756       92               
Klebsiella pneumoniae   3538            74   86   91
Klebsiella species      2079            57   65   71
+Moraxella species        22           100          
Neisseria gonorrhoeae    265       92               
Neisseria gonorrhoeae                               
(-Lact+)                  44      100               
+Neisseria menin-                                   
gitidis                  107       97               
Proteus (Indol+)                                    
species                 2747            88   92   95
Proteus mirabilis       3903            93   95   97
Providencia species      118            39   43   69
Pseudomonas aeruginosa  8604            91   95   98
Pseudomonas species     1961            81   86   94
+Salmonella species      360            76   78   80
Serratia marcescens     1394            72   81   85
+Shigella species        148            82   89   92
+Yersinia species         10            90  100     
Germes anaérobies                                   
Bacteroides fragilis     524            90   94   97
Bacteroides species      576            83   91   94
Clostridium species       90            98  100     
Eubacterium species       76            87   89   92
Fusobacterium species     54            83   96   98
Peptococcus species      197            89   94   95
Peptostreptococcus                                  
species                  185            94   95   95
Veillonella               32            91  100     
Germes à gram positif                               
Enterococci             1100            93   94   95
++Staphylococcus                                    
aureus*                 3162      18                
++Staphylococcus                                    
epidermidis*             635      28                
Streptococcus aga-                                  
lactiae                   45           100          
Streptococcus-b-haemo-                              
lyticus                   32           100          
Streptococcus pneu-                                 
moniae                   314           100          
Streptococcus pyogenes   475           100          
Streptococcus viridans    49           100          
Streptococcus species     31           100          
----------------------------------------------------

Tests de sensibilité
Pour tester la sensibilité à Pipril, il est recommandé de faire appel aux procédés suivants pratiqués au moyen de disques imprégnés de 100 µg de pipéracilline:
(U.S.) National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS): M2-A2 (ancien ASM-2); approved Performance Standard for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, second Edition, 1982 (obtenu par NCCLS, Lancaster Avenue, Villanova, Pa 19085 USA).
Les diamètres des zones «sensibles», «modérément sensibles» et «résistantes» sont indiqués dans le tableau suivant:
Sensibilité in vitro mesurée au moyen de disques imprégnés de 100 µg de pipéracilline:

Disques à 100 µg de pipéracilline

----------------------------------------------------
                   Diamètre de la zone (millimètre) 
Germe              sensible   modérément   résistant
                              sensible              
----------------------------------------------------
Totalité des                                        
bactéries à                                         
croissance                                          
rapide, excepté                                     
les germes cités                                    
ci-dessous:        >=18       15-17        <=14     
Haemophilus sp.                                     
Neisseria sp.                                       
Staphylococcus sp. >29                     <=28     
----------------------------------------------------

CMI de pipéracilline (µg/ml)

----------------------------------------------------
Germe                    sensible      résistant    
----------------------------------------------------
Totalité des                                        
bactéries à                                         
croissance                                          
rapide, excepté                                     
les germes cités                                    
ci-dessous:              <=64          >=128        
Haemophilus sp.                                     
Neisseria sp.                                       
Staphylococcus sp.        <=1            >=1        
----------------------------------------------------

Pharmacocinétique

Absorption
L'administration orale de pipéracilline sodique n'est suivie d'aucune absorption à partir du tractus gastrointestinal. C'est pourquoi la pipéracilline doit être administrée par voie parentérale. Pipril peut être appliqué soit par voie intramusculaire soit par voie intraveineuse. Les pics sériques sont atteints env. 30 minutes après l'injection intramusculaire et immédiatement après l'injection ou la perfusion intraveineuses.

Administration intraveineuse
Chez les probants adultes sains, le taux sérique moyen, immédiatement après une injection intraveineuse de 2 g, 4 g ou 6 g étalée sur 2-3 minutes, est de 305 resp. 412 ou 775 µg/ml: 30 minutes après l'injection i.v. les taux sériques sont encore de 3 µg/ml, 9 µg/ml et 35 µg/ml. Les taux sériques ne sont donc pas proportionnels aux doses. Après une perfusion de 6 g de Pipril, étalée sur 30 minutes, administrée à des probants adultes sains, on a mesuré immédiatement après la perfusion un taux sérique de l'ordre de 350 µg/ml, au bout de 30 minutes un taux d'env. 215 µg/ml et un taux de l'ordre de 25 µg/ml au bout de 4 heures. Une perfusion de 6 g étalée sur 30 minutes, pratiquée toutes les 6 heures, est suivie le 4 ème  jour d'une concentration sérique moyenne de 420 µg/ml.

Administration intramusculaire
Après administration intramusculaire, Pipril est absorbé à 70-80%. Le pic de concentration sérique chez les probants sains est atteint environ 30 à 50 minutes après une dose unique de 2 g et est de l'ordre de 36 µg/ml. L'administration orale de 1 g de probénécide avant l'injection élève d'environ 30% la concentration sérique maximale de la pénicilline. L'AUC subit une augmentation d'env. 60%.

Distribution
Pipril est lié aux protéines sériques à raison de 16 à 22%. Le médicament diffuse bien dans les tissus et liquides corporels, y compris les os, la prostate et le coeur et atteint des concentrations suffisamment élevées dans la bile pour traiter des infections hépatobiliaires. Après une injection bolus de 4 g, la concentration maximale dans la bile est en moyenne de 3,205 µg/ml. Le volume de distribution chez l'adulte est de 0,2-0,31 l/kg de PC. L'augmentation de la dose entraîne une diminution du volume de distribution. Il pénètre en quantités notables dans le liquide céphalo-rachidien uniquement lors d'états inflammatoires. Bien que Pipril soit excrété à la fois par la bile et les reins, il peut être utilisé sans risque à une posologie adéquate (voir sous posologie) chez les patients dont la fonction rénale est très réduite et également appliqué de façon efficace pour traiter des infections hépatobiliaires. La pipéracilline franchit la barrière placentaire et peut être décelée en faibles quantités dans le lait maternel.

Métabolisme
Le métabolisme exact de la pipéracilline n'a pas encore été expliqué. Il semble que la pipéracilline ne soit pas métabolisée dans une proportion notable.

Elimination
La demi-vie sérique moyenne chez des probants sains oscille entre 36 minutes et 1 heure 12 minutes. La demi-vie éliminatoire moyenne de Pipril est chez des probants adultes sains de 54 minutes après une administration de 2 g et de 63 minutes après une dose de 6 g. Comme d'autres pénicillines, Pipril subit une élimination primaire par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire; il est rapidement excrété dans l'urine sous forme inchangée, à des concentrations élevées.
Environ 10 à 20% d'une dose sont éliminés par la bile et env. 60-80% de la dose administrée sont éliminés dans les 24 heures. Les concentrations urinaires de la pipéracilline, déterminées par mesure microbiologique, furent de 14,1 µg/ml après une dose de 6 g i.v. et de 8,5 µg/ml après une dose de 4 g i.v. Ces concentrations urinaires sont restées largement supérieures à 1,0 µg/ml durant les intervalles posologiques.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Lors d'une insuffisance rénale légère à modérée, la demi-vie d'élimination est doublée et en présence d'une insuffisance rénale grave, elle est 5 à 6 fois plus élevée. Lors d'une insuffisance hépatique, la demi-vie éliminatoire est également prolongée de façon considérable. Chez les patients souffrant d'insuffisances rénale et hépatique, elle peut atteindre 11-32 heures.
Chez les patients sous hémodialyse, la pipéracilline est éliminée de la circulation. Une dialyse péritonéale n'exerce aucune influence notable sur la concentration sérique de la pipéracilline.

Indications/Possibilités d'emploi

L'emploi de Pipril est recommandé pour traiter des infections sévères (à savoir en cas de résistance à l'encontre d'autres antibiotiques), provoquées par des souches sensibles des organismes cités ci-dessous et qui peuvent apparaître dans divers états, tels que:

Infections intra-abdominales, y compris des infections hépatobiliaires, dues à Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, des entérocoques, Clostridium ssp., Anaerobier-Cocci, ainsi que Bacteroides ssp. y compris B. fragilis.

Infections des voies urinaires avec E. coli, Klebsiella ssp., Ps. aeruginosa, Proteus ssp., y compris P. mirabilis et des entérocoques.

Infections gynécologiques, y compris endométrite, inflammations pelviennes, cellulite pelvienne, provoquées par Bacteroides ssp. et Bact. fragilis, Anaerobier-Cocci, Neisseria gonorrhoeae ainsi que des entérocoques (Streptococcus faecalis).

Septicémies, y compris les bactériémies causées par: E. coli, Klebsiella ssp., Enterobacter ssp., Serratia ssp., P. mirabilis, S. pneumoniae, des entérocoques, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides ssp., ainsi que Anaerobier-Cocci.

Infections des voies respiratoires inférieures, causées par E. coli, Klebsiella ssp., Enterobacter ssp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia ssp., Haemophilus influenzae, Bacteroides sp., ainsi que Anaerobier-Cocci. Bien qu'une amélioration puisse être obtenue chez les patients porteurs d'une fibrose kystique, on ne peut s'attendre forcément à une élimination durable.

Infections de la peau et des parties molles, dues à E. coli, Klebsiella ssp., Pseudomonas aeruginosa, Proteus ssp. indol-positifs, Proteus mirabilis, Bacteroides ssp., y compris B. fragilis, Anaerobier-Cocci et des entérocoques.

Infections ostéoarticulaires, causées par P. aeruginosa, des entérocoques, Bacteroides ssp., ainsi que Anaerobier-Cocci.

Infections à gonocoques
Pipril est efficace dans le traitement des urétrites à gonocoques sans complications.
La preuve clinique de l'efficacité de Pipril sous forme de pipéracilline sodée stérile à été faite pour le traitement d'infections dans diverses régions, dues au streptocoque sp., y compris le groupe A β-hémolytique et le Streptococcus pneumoniae. Les infections imputables à ces germes sont généralement traitées avec d'autres pénicillines. En raison de son action bactéricide à l'endroit des germes aérobies à Gram positif et Gram négatif, Pipril se prête tout particulièrement au traitement d'infections mixtes ainsi que pour la thérapie instaurée avant l'identification des germes responsables. On peut aussi pratiquer une monothérapie avec Pipril dans certains cas où il faudrait généralement utiliser deux antibiotiques. Pipril est efficace, associé aux aminoglycosides, en particulier chez les patients immunodéficients.
Dans ce cas, les deux médicaments doivent être administrés avec des doses entières.
Les cultures correspondantes doivent être prêtes pour effectuer les tests de sensibilité et au cas où le traitement serait indiqué, il faudra l'adapter une fois les résultats des tests connus.

Prophylaxie
On peut avoir recours à Pipril à titre prophylactique avant des interventions chirugicales, y compris les opérations intra-abdominales, gastrointestinales et celles des voies biliaires, l'hystérectomie vaginale, l'hystérectomie abdominale et la césarienne. Un emploi prophylactique efficace est fonction du moment d'application. Il est recommandé d'administrer Pipril une demi-heure à une heure avant l'intervention, afin que le taux d'efficacité atteigne la plaie avant l'opération. Il convient de terminer la prophylaxie au bout de 24 heures, étant donné que tout emploi prolongé d'un antibiotique augmente le risque d'un effet secondaire, sans pour autant réduire dans la plupart des cas opératoires l'incidence d'infections ultérieures. Si des signes d'infection se manifestent, il faut avoir déjà prêts les échantillons pour la culture servant à identifier les germes afin de pouvoir commencer une thérapie appropriée.

Prophylaxie

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Indication                    1ère dose             
----------------------------------------------------
Opérations intra-             2 g i.v. immédiatement
abdominales                   avant l'opération     
----------------------------------------------------
Hystérectomie vaginale        2 g i.v. immédiatement
                              avant l'opération     
----------------------------------------------------
Césarienne                    2 g i.v après         
                              l'omphalotomie        
----------------------------------------------------
Hystérectomie abdominale      2 g i.v. immédiatement
                              avant l'opération     
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Indication                    2ème dose             
----------------------------------------------------
Opérations intra-             2 g i.v. pendant      
abdominales                   l'opération           
----------------------------------------------------
Hystérectomie vaginale        2 g 6 heures après la 
                              1ère dose             
----------------------------------------------------
Césarienne                    2 g 4 heures après la 
                              1ère dose             
----------------------------------------------------
Hystérectomie abdominale      2 g après arrivée à la
                              station de réveil     
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Indication                    3ème dose             
----------------------------------------------------
Opérations intra-             2 g post-opérat.      
abdominales                   toutes les 6 h mais   
                              pas + de 24 h         
----------------------------------------------------
Hystérectomie vaginale        2 g 12 h  après la    
                              1ère dose             
----------------------------------------------------
Césarienne                    2 g 8 heures après la 
                              1ère dose             
----------------------------------------------------
Hystérectomie abdominale      2 g après 6 heures    
----------------------------------------------------

Posologie/Mode d'emploi

Pipril peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse. L'injection intraveineuse s'étendra sur 3 à 5 minutes. Lors d'infections graves, la posologie de Pipril est de 3-4 g toutes les 4 à 6 heures, administré en perfusion de 20-40 minutes. En cas d'infections graves, il faudrait opter pour le mode d'administration par voie intraveineuse.
Pipril ne doit pas être mélangé à un aminoglycoside ni dans la seringue d'injection ni dans le flacon de perfusion, l'aminoglycoside devenant inactif.
La dose journalière maximale pour les adultes est généralement de 24 g/jour, mais des doses plus élevées ont été appliquées.
L'injection intramusculaire ne devrait pas dépasser 2 g par site d'injection. Cette voie d'administration sera choisie pour traiter surtout les patients souffrant de gonorrhée non compliquée ou d'infections des voies urinaires.

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Pipril                       Posologie recommandée  
----------------------------------------------------
Type d'infection             Dose jour-   Fréquence 
                             nalière      d'admi-   
                             totale       nistration
                             usuelle                
----------------------------------------------------
Infections sévères, telles   12-18 g      toutes les
que septicémies, pneu-       i.v.         4-6 heures
monies nosocomiales, in-     (200-300               
fections intraabdominales,   mg/kg)                 
infections gynécologiques                           
par germes aérobies et                              
anaérobies et infections                            
de la peau et des parties                           
molles                                              
----------------------------------------------------
Infections compliquées       8-16 g i.v.  toutes les
des voies urinaires          (125-200     6-8 heures
                             mg/kg)                 
Infections non compliquées   6-8 g i.m.   toutes les
des voies urinaires          ou i.v.      6-12      
ainsi que la plupart des     (100-125     heures    
pneumonies acquises en       mg/kg)                 
communauté                                          
----------------------------------------------------
Gonorrhée non compliquée     2 g i.m.*    dose      
                                          unique    
----------------------------------------------------

Instructions spéciales pour le dosage

Insuffisance rénale

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                   Posologie en cas d'insuffisance  
                   rénale                           
----------------------------------------------------
Clairance de       Infections non compliquées des   
la créatinine      voies urinaires                  
ml/min                                              
----------------------------------------------------
>40                Aucune adaptation de la posologie
                   n'est nécessaire                 
----------------------------------------------------
20-40              Aucune adaptation de la posologie
                   n'est nécessaire                 
----------------------------------------------------
<20                6 g/jour (3 g toutes les 12 h)   
----------------------------------------------------

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                   Posologie en cas d'insuffisance  
                   rénale                           
----------------------------------------------------
Clairance de       Infections compliquées des voies 
la créatinine      urinaires                        
ml/min                                              
----------------------------------------------------
>40                Aucune adaptation de la posologie
                   n'est nécessaire                 
----------------------------------------------------
20-40              9 g/jour (3 g toutes les 8 h)    
----------------------------------------------------
<20                6 g/jour (3 g toutes les 12 h)   
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
                   Posologie en cas d'insuffisance  
                   rénale                           
----------------------------------------------------
Clairance de       Infections systémiques graves    
la créatinine                                       
ml/min                                              
----------------------------------------------------
>40                Aucune adaptation de la posologie
                   n'est nécessaire                 
----------------------------------------------------
20-40              12 g/jour (4 g toutes les 8 h)   
----------------------------------------------------
<20                8 g/jour (4 g toutes les 12 h)   
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Enfants en bas âge et enfants
Chez les nouveau-nés, les enfants en bas âge et les enfants (2 mois à 14 ans), seule l'administration intraveineuse de Pipril est recommandée.

Application intraveineuse (injection ou perfusion)
Les doses journalières habituellement recommandées se situent entre 100 et 200 mg/kg de poids corporel, à répartir sur 2-4 doses partielles.
Dans les cas graves (par ex. septicémies et infections du système nerveux central), il faudrait administrer tous les jours 200 à 300 mg/kg de PC, répartis sur 2-4 doses partielles.

Mode d'emploi
Pipril est destiné à la voie parentérale. Il peut être administré en injection intraveineuse lente (3-5 minutes), ou en perfusion intraveineuse (20 à 40 minutes), ou encore en injection intramusculaire.

Injection intraveineuse
Chaque gramme de Pipril doit être dissous dans au moins 5 ml d'eau pour injections. La dilution dans une plus grande quantité d'eau est possible. La solution doit être injectée lentement (3-5 minutes) par voie intraveineuse.

Perfusion intraveineuse
Chaque gramme de Pipril doit être dissous dans au moins 5 ml d'eau pour injections. La dilution dans la quantité de solution désirée (par ex. 50 ml) est possible. La perfusion doit s'étendre sur 20-40 minutes. Pour la dilution, on peut utiliser les solvants suivants:
eau pour injections, solution de glucose à 5%, solution salée à 0,9%, solution de Ringer-lactate, Dextran 6% dans une solution salée à 0,9%. Au cas où Pipril a été dilué dans une solution de Ringer-lactate, on doit utiliser la solution dans les 2 heures qui suivent.

Injection intramusculaire
Chaque gramme de Pipril doit être dissous dans au moins 2 ml d'eau pour injections. On peut aussi utiliser le même volume d'une solution de lidocaïne à 0,5% ou à 1,0% (sans addition d'adrénaline). Ne pas administrer une injection de plus de 2 g de Pipril au même site d'injection.
En employant les solvants indiqués ci-dessus, les solutions de Pipril perdent moins de 5% de leur activité si l'on ne dépasse pas les durées de conservation suivantes: 24 heures à 23 degrés C, 48 heures à 4 degrés C.
Les solutions non utilisées dans ce laps de temps doivent être éliminées.
Pipril ne doit pas être administré en même temps que des solutions contenant du bicarbonate de soude, en raison de l'instabilité qui en résulterait.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Allergie connue à n'importe quelle pénicilline et/ou céphalosporine.
Des réactions d'hypersensibilité graves et rarement létales (anaphylactiques) ont été observées chez des patients ayant été traités avec des pénicillines. Ces réactions ont été constatées plus souvent chez des personnes où l'anamnèse fait état de multiples allergies.
Il a été également rapporté des cas de patients ayant des antécédents d'allergie à la pénicilline et qui auraient présenté plus tard sous traitement avec des céphalosporines une forte réaction allergique. Aussi, avant tout traitement avec Pipril, il faudrait demander au patient s'il a déjà présenté une réaction allergique aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres allergènes.
La survenue d'une réaction allergique durant le traitement avec Pipril impose l'arrêt de la thérapie. On doit disposer des mesures pour la combattre (antihistaminiques, amines à action sur la tension artérielle, cortisone). Des réactions anaphylactiques sévères exigent un traitement d'urgence avec de l'adrénaline, de l'oxygène des corticostéroïdes intraveineux et un traitement adjuvant au niveau des voies respiratoires y compris l'intubation, si cela s'avère nécessaire.

Précautions
Bien que Pipril ait la toxicité faible connue des antibiotiques du groupe des pénicillines, il est recommandé si le traitement est de longue durée, d'effectuer un contrôle systématique des fonctions d'organes, y compris rénale et hépatique et de procéder à des analyses hématopoïétiques.
On a observé chez quelques patients après un traitement par des antibiotiques β-lactames, y compris la pipéracilline, des manifestations hémorragiques. Ces réactions étaient parfois accompagnées de valeurs anormales des tests de coagulation, comme le temps de coagulation, l'agrégation thrombocytaire, le temps de prothrombine, et s'observent plutôt chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dès que des hémorragies surviennent, il faut arrêter le traitement aux antibiotiques et prendre les mesures appropriées.
Au cours d'une antibiothérapie (surtout thérapie de longue durée), il faut toujours penser à la possibilité d'une surinfection par des germes résistants ou des champignons.
Chez les patients souffrant d'une mononucléose infectieuse ou de leucémie lymphatique et qui reçoivent de la pénicilline, une incidence plus grande de réactions cutanées a été signalée.
En présence de diarrhées graves et tenaces, une colite pseudomembraneuse due aux antibiotiques, à risque vital, doit être suspectée. Dans ces cas, Pipril doit être immédiatement arrêté et un traitement adéquat doit être entrepris (par ex. vancomycine par voie orale, 4× 250 mg/j. chez les adultes). Les préparations inhibitrices du péristaltisme sont contre-indiquées.
Comme avec d'autres pénicillines, des excitations neuromusculaires ou des convulsions peuvent apparaître lorsque la posologie recommandée est dépassée et administrée par voie intraveineuse.
Pipril est une liaison monosodée qui contient 1,85 mEq (1,85 milliéquivalent) de Na+ par gramme. Ce facteur est à prendre en compte chez les patients soumis à un régime de restriction sodée. Les patients à faible réserve potassique doivent être soumis à des dosages périodiques des électrolytes et la possibilité d'une hypokaliémie est à considérer chez les patients à faible réserve potassique, soumis à un traitement cytotoxique ou recevant des diurétiques.
Les antibiotiques, administrés à fortes doses et durant une courte période, comme c'est le cas dans le traitement de la gonorrhée, peuvent masquer ou retarder les symptômes d'une syphilis débutante. C'est la raison pour laquelle il faudrait rechercher une syphilis avant de commencer un traitement contre une gonorrhée. Il faut prélever chez tous les patients suspectés de lésions primaires le matériel d'analyse pour examen sur fond noir et procéder à des tests sérologiques. Et chaque fois que l'on suspecte en plus l'existence d'une syphilis, il faudra effectuer des tests sérologiques mensuels durant 4 mois au moins.
A l'instar d'autres pénicillines semi-synthétiques, une thérapie avec Pipril peut s'accompagner chez les patients porteurs d'une fibrose kystique d'un risque accru de pyrexie et de rash.

Grossesse et allaitement
Catégorie de grossesse B.
Il a été démontré chez les rats que la pipéracilline franchissait la barrière placentaire. Bien que lors des études de reproduction chez l'animal le comportement observé ne peut pas toujours être rapporté à l'être humain, ce médicament ne doit être administré durant la grossesse qu'en cas d'indications impérieuses.
La prudence est également de rigueur chez les femmes qui allaitent, étant donné que le produit est excrété à de faibles concentrations dans le lait maternel (candidoses et diarrhées chez le nourrisson).

Effets indésirables

Pipril est généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents furent des réactions locales apparues après injection intraveineuse ou intramusculaire.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés:

Réactions locales
Une thrombophlébite a été signalée lors d'examens cliniques chez 4% des patients. Des douleurs, un érythème et/ou une induration au point d'injection ont été constatés chez 2% de tous les patients. Ont été signalées avec une moindre fréquence les réactions suivantes: ecchymoses, thromboses veineuses profondes et hématomes.

Réactions gastrointestinales
2% des patients ont présenté une diarrhée et des selles aqueuses. D'autres réactions d'apparition moins fréquente furent des vomissements, des nausées, une augmentation transitoire des taux des enzymes hépatiques (LDH, phosphatase alcaline, SGOT, SGPT), bilirubinémie, hépatite cholostatique, diarrhée sanglante ainsi qu'une rare colite pseudomembraneuse (voir «Précautions»).

Réactions d'hypersensibilité
Des réactions anaphylactoïdes ont été constatées après un traitement avec la pénicilline (voir «Contre-indications»), un rash a été observé chez 1% des patients. D'autres réactions, d'apparition moins fréquente, englobent: prurit, formation de vésicules, exanthème maculopapuleux, morbilliforme, dyspnée, douleurs articulaires et test de Coombs positif. Des réactions cutanées à type d'érythème multiforme ou de syndrome de Stevens-Johnson ont été rarement observées.

Réactions rénales
Augmentation du taux de créatinine ou du BUN, et rarement, néphrite interstitielle.

SNC
Céphalées vertiges, fatigue, convulsions et/ou excitation neuromusculaire après de fortes doses de pénicilline i.v. ont été observés.

Sang/Lymphe
Leucopénie réversible, neutropénie, thrombocytopénie et/ou éosinophilie ont été constatées. Comme avec d'autres antibiotiques β-lactames, une leucopénie réversible (neutropénie) survient plutôt chez des patients soumis à un traitement prolongé et recevant de fortes doses avant ou en association à d'autres médicaments susceptibles de provoquer des réactions.

Electrolytes sériques
Les patients souffrant d'affections hépatiques, traités par des cytotoxiques ou des diurétiques accusent rarement une chute de la concentration du potassium sérique après avoir reçu de fortes doses de Pipril.

Squelette
Rarement, relaxation musculaire allongée.

Autres réactions
Surinfection y compris candidiase, manifestation hémorragiques.

Interactions

Autres antibiotiques
Il résulte du mélange de Pipril avec des aminoglycosides in vitro une inactivation substantielle des aminoglycosides. Les solutions doivent être administrées séparément au patient.
On a constaté in vitro avec des anti-infectieux bacté­rio­stati­ques (chloramphénicol, érythromycine, tétracyclines) un antagonisme contre la pénicilline. On ne dispose pas encore de données importantes au plan clinique.

Probénécide et sulfinepyrazone
Le probénécide et la sulfinepyrazone inhibent la sécrétion tubulaire rénale de la pénicilline. De ce fait, le pic sérique et la demi-vie de la pénicilline sont augmentés de 24 à 75%.

Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de pénicilline et de contraceptifs oraux contenant des oestrogènes peut abaisser l'efficacité des contraceptifs et encourager l'apparition d'hémorragies.

Anticoagulants
L'administration simultanée de fortes doses d'héparine, d'anticoagulants oraux et d'autres produits qui exercent une influence sur le système de coagulation et/ou sur la fonction thrombocytaire demande de contrôler plus souvent et plus régulièrement les paramètres de coagulation.

Allopurinol
Lors d'un traitement concomitant avec l'allopurinol, un pourcentage plus élevé d'exanthème a été signalé.

Relaxants musculaires
L'application simultanée de pipéracilline et de relaxants musculaires (non dépolarisants) peut renforcer et prolonger le blocage neuromusculaire.

Surdosage

Outre un traitement général de soutien, on ne connaît aucun antidote spécifique. Des taux élevés de pipéracilline dans le sérum peuvent être éliminés par hémodialyse. Une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions ont été observées après de fortes doses de pénicillines. Des mesures générales d'appoint y compris des anticonvulsivants appropriés, tels que le diazépam ou des barbituriques peuvent être indiqués.

Remarques particulières

Incompatibilités
Les solutions non utilisées dans ce laps de temps doivent être éliminées.
Pipril ne doit pas être administré en même temps que des solutions contenant du biocarbonate de soude, en raison de l'instabilité qui en résulterait.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Des réactions faussement positives peuvent survenir lors de: épreuve à la ninhydrine, recherche d'une glucosurie par des méthodes non enzymatiques, recherche d'une urobilinurie, détermination des protéines dans l'urine.

Remarque
Garder les médicaments hors de la portée des enfants.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur le récipient.
La solution de Pipril prête à l'emploi peut être conservée 24 heures max. à la température ambiante (15-25 °C) et 48 heures max. dans le réfrigérateur (2-8 °C). Il est toutefois recommandé d'utiliser aussi vite que possible la solution fraîchement préparée.

Numéros OICM

41959.

Mise à jour de l'information

Septembre 1992.
RL88