Composition

Principes actifs :ParacétamolPhosphate de codéine sémi-hydraté
Excipients :
Comprimés Co-Becetamol : Excip. pro compr.
Suppositoires Co-Becetamol :Excip. pro suppos.
Capsules Co-Becetamol forte :Excip. pro caps.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés Co-Becetamol :Un comprimé contient 500 mg de paracétamol et 20 mg de phosphate de codéine sémi-hydraté
Suppositoires de Co-Becetamol 500 mg/10 mg:1 suppositoire contient 500 mg de paracétamol et 10 mg de phosphate de codéine sémi-hydraté
Suppositoires Co-Becetamol 1000 mg/20 mg:1 suppositoire contient 1 g de paracétamol et 20 mg de phosphate de codéine sémi-hydraté
Capsules Co-Becetamol forte :1 capsule contient 500 mg de paracétamol et 30 mg de phosphate de codéine sémi-hydraté

Indications/Possibilités d’emploi

Comprimés Co-Becetamol et capsules Co-Becetamol forte :Traitement des douleurs de moyenne intensité (céphalées, odontalgies, douleurs articulaires et ligamentaires, dorsalgies, douleurs après blessures) ne répondant que partiellement à l’effet isolé d’autres analgésiques tels que le paracétamol ou l’ibuprofène.
Suppositoires Co-Becetamol :Les suppositoires peuvent être utilisés en cas de douleurs de moyenne intensité (céphalées, odontalgies, douleurs articulaires et ligamentaires, dorsalgies, douleurs après blessures) ne répondant que partiellement à l’effet isolé d’autres analgésiques tels que le paracétamol ou l’ibuprofène.

Posologie/Mode d’emploi

La durée d’utilisation ne doit pas dépasser trois jours. Si la douleur n’est pas suffisamment soulagée après trois jours, le patient doit consulter un médecin.
La codéine ne doit pas être administrée aux enfants de moins de 12 ans en raison du risque d’intoxication par les opioïdes dû à la métabolisation variable et imprévisible de la codéine en morphine.
Comprimés Co-Becetamol :
Adultes et adolescents de plus de 12 ans et de poids supérieur à 40 kg : 1 - 2 comprimés 1 - 4x jour (max. 8 comprimés par jour).
Les comprimés doivent être pris avec une quantité suffisante de liquide, si possible entre les repas, les principes actifs étant alors absorbés plus rapidement.
Suppositoires Co-Becetamol 500 mg/10 mg
Adultes et adolescents de plus de 12 ans et d’un poids supérieur à 40 kg:1-2 suppositoires de 500 mg/10 mg 1-4 x jour (max. 8 suppositoires de 500 mg/10 mg par jour).
Suppositoires Co-Becetamol 1000 mg/20 mg:
Adultes et adolescents de plus de 12 ans et de poids supérieur à 40 kg : 1 suppositoire de 1000 mg/20 mg 1 - 4× jour (max. 4 suppositoires de 1000 mg/20 mg par jour).
Introduire les suppositoires profondément dans le rectum.
Capsules de Co-Becetamol forte :
Adultes et adolescents de plus de 12 ans et de poids supérieur a 40 kg : 1 - 2 capsules 1 - 4× jour (max. 8 capsules par jour).
Prendre les capsules avec un peu d’eau, si possible entre les repas, les principes actifs étant alors absorbés plus rapidement.
En règle générale, le traitement au Co-Becetamol ne doit durer que quelques jours.

Contre-indications

Co-Becetamol et Co-Becetamol forte sont contre-indiqués dans les cas suivants :
·Hypersensibilité à l’un des principes actifs et substances apparentées ou à l’un des excipients selon la composition,
·Troubles fonctionnels hépatiques sévères/hépatite aiguë,
·Troubles fonctionnels rénaux sévères,
·Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (Maladie de Gilbert),
·Etats pathologiques dans lesquels une dépression du centre respiratoire doit être évitée (par exemple insuffisance respiratoire),
·Obstructions bronchiques sévères, crise d’asthme, œdème pulmonaire,
·coma,
··Administration aux enfants de moins de 12 ans
·Chez tous les enfants et les adolescents (de 0 à 18 ans) qui doivent subir une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil, en raison d’un risque accru de développement d’effets indésirables graves et potentiellement mortels.
·Femmes qui allaitent
·Patients dont on sait qu’ils sont des métaboliseurs ultrarapides sur la base de leur phénotype CYP2D6.

Mises en garde et précautions

La prudence est de mise en cas de :
·Insuffisance rénale et/ou hépatique,
·Anémie hémolytique par déficit en glucose-6-phosphate-déhydrogénase,
·Prise concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques ou d’inducteurs d’enzymes hépatiques,
·Colique biliaire/pancréatite,
·Epilepsie,
·Troubles du centre respiratoire et de la fonction respiratoire (par ex. apnée du sommeil, myasthénie),
·Troubles de la conscience,
·Etats pathologiques avec pression intracrânienne élevée, patients aux antécédents de traumatisme crânien (évaluation de la conscience et du diamètre pupillaire rendue difficile),
·Patients atteints d’asthme et/ou de maladies obstructives chroniques des voies respiratoires,
·Dépendance actuelle ou passée aux opioïdes, risque de dépendance.
La prudence s’impose en cas de consommation d’alcool. D’une part, la consommation d’alcool peut exacerber la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carences alimentaires concomitantes. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà induire des lésions hépatiques. D’autre part, une administration concomitante d’alcool et de codéine entraîne une dépression additionnelle ou synergique du SNC.
De fortes doses de codéine ne doivent pas être administrées en cas d’hypovolémie (chute de tension).
En cas de constipation chronique, le Co-Becetamol et le Co-Becetamol forte ne doivent pas être utilisés sur une longue période.
Une administration chronique de codéine peut entraîner une dépendance physique et/ou psychique avec des symptômes de sevrage après suspension du traitement.
Le patient doit être mis en garde que le Co-Becetamol et le Co-Becetamol forte ne doivent être pris sur de longues périodes et de manière régulière que sous surveillance médicale.
La prise prolongée d’analgésiques, en particulier les combinaisons de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner des lésions rénales irréversibles avec risque d’insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
Il faudra signaler au patient que la prise chronique d’analgésiques peut être à l’origine de céphalées nécessitant l’absorption de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
Métabolisme CYP2D6
La codéine est métabolisée en morphine, son métabolite actif, par l’enzyme hépatique CYP2D6. Chez les patients présentant un déficit ou une absence de cette enzyme, l’effet analgésique attendu ne sera pas obtenu. Il est estimé que jusqu’à 7 % de la population caucasienne présente ce déficit. Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il est sujet à un risque augmenté, même aux doses habituellement prescrites, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment très rapidement la codéine en morphine, ce qui entraîne des taux plasmatiques de morphine plus élevés que ce qui est attendu.
Les symptômes généraux d’une intoxication par des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d’appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent également présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.
Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans différentes populations sont résumées ci-dessous:

Utilisation postopératoire chez les enfants
Des rapports publiés dans la littérature ont révélé que la codéine utilisée en période post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénectomie dans le cadre d’un syndrome d’apnée obstructive du sommeil a entraîné des effets indésirables rares mais qui ont mis en jeu le pronostic vital voire même entraîné le décès. Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées; cependant, certains éléments ont permis de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.
Enfants présentant une fonction respiratoire altérée
La codéine n’est pas recommandée chez les enfants qui pourraient éventuellement présenter une fonction respiratoire altérée, y compris en raison de désordres neuromusculaires, d’affections cardiaques ou respiratoires sévères, d’infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales étendues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes d’une intoxication par la morphine.

Interactions

Paracétamol :
Les inducteurs enzymatiques tels que le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazepine, l’hydrazide de l’acide isonicotinique (INH) et la rifampicine aggravent la toxicité hépatique du paracétamol.
Alcool (voir sous « mises en garde et précautions »).
Les agents qui ralentissent la vidange gastrique (par ex. la propanthéline) diminuent la vitesse de résorption du médicament.
Les agents qui accélèrent la vidange gastrique (par ex. le métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption du médicament.
Chloramphénicol : Le paracétamol multiplie par 5 la demi-vie d’élimination du chloramphénicol.
Salicylamide : Le salicylamide prolonge la demi-vie d’élimination du paracétamol et augmente la production de métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone : La prise concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l’hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine : Le risque de neutropénie est renforcé en cas de prise simultanée de zidovudine et de paracétamol.
Codéine :
Les médicaments ayant un effet dépresseur du SNC comme les anxiolytiques, les antidépresseurs, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase, les hypnotiques, les narco-analgésiques et les barbituriques peuvent renforcer la dépression du système nerveux central (voir « Mises en garde et précautions »).
En raison de la réaction métabolique de transformation de la codéine en morphine par le CYP2D6, certains médicaments catabolisés par le CYP2D6 ou inhibant celui-ci peuvent réduire l’efficacité de la codéine. Dans cette catégorie on retrouve la quinidine, des inhibiteurs sélectifs de la re-capture de la sérotonine (par ex. la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline), les neuroleptiques (par ex. la chlorpromazine, l’halopéridol, la lévomépromazine, la thioridazine), les anti-dépresseurs tricycliques (par ex. l’imipramine, la clomipramine, l’amitriptyline, la nortriptyline).
La prise concomitante d’anticholinergiques et de codéine peut entraîner une inhibition de la motilité intestinale avec risque d’iléus paralytique.
La codéine peut modifier le métabolisme de la zidovudine par l’intermédiaire d’une inhibition compétitive de la glucuronidation ou par inhibition directe du métabolisme microsomal hépatique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les études concernant la reproduction animale sous paracétamol n’ont pas mis en évidence de risques potentiels pour l’embryon ou le fœtus. Bien qu’aucun signe de préjudice fœtal n’ait été démontré jusqu'à ce jour, il n’existe pas d’études contrôlées chez la femme enceinte.
En ce qui concerne la codéine, il existe des essais sur l’espèce animale mettant en évidence un effet tératogène potentiel ; chez l’homme on constate une relation entre la prise de codéine pendant les quatre premiers mois de grossesse et l’apparition de malformations de l’appareil respiratoire. De plus, il existe des signes de sevrage chez le nouveau-né après utilisation de codéine (jusqu’à 48 mg /jour) au cours du dernier trimestre de grossesse. Lors de l’utilisation au cours de l’accouchement, des troubles respiratoires peuvent avoir lieu chez le nouveau-né.
En ce qui concerne la combinaison thérapeutique de paracétamol et de codéine, il n’existe aucune étude contrôlée chez l’animal ou la femme enceinte. Dans cette optique, l’utilisation de ce produit ne sera évoquée qu’après avoir évalué le risque et le bénéfice de façon particulièrement soigneuse.
Allaitement
La codéine ne doit pas être utilisée pendant l’allaitement.
Aux doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu’elle entraîne des effets indésirables chez l’enfant allaité. Cependant, chez les femmes qui sont des métabolisatrices ultra-rapides sur la base de leur phénotype CYP2D6, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entraîner des symptômes d’une intoxication par les opioïdes chez le nourrisson et leur issue peut même être fatale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La capacité de conduire un véhicule motorisé ou d’utiliser une machine peut être entravée par la prise de codéine. Ceci est aggravé par la prise concomitante d’alcool ou autres médicaments agissant sur le SNC et de codéine.

Effets indésirables

Systèmes sanguin et lymphatique :Rares : thrombocytopénie d’origine allergique, leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Réactions d’hypersensibilité :
Occasionnels : réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rougeurs cutanées, rarement prurit.Rares : réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke, dyspnée, bronchospasme, sudation, nausée, chute de tension jusqu’à l’état de choc.
Une faible proportion de patients (5-10 %) souffrant d’asthme induit par l’acide acétylsalicylique ou sujets à d’autres manifestations d’intolérance à l’acide acétylsalicylique peut réagir de manière identique au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
Système nerveux :Fréquents : céphalées de faible intensité et somnolence légère, sédation.
Lors de la prise de posologies plus élevées ou chez certains patients particulièrement sensibles, on peut observer une dégradation dose-dépendante de la coordination oculomotrice et des facultés visuelles ou bien une euphorie.
Les opiacés produisent un myosis.
Rares : troubles du sommeil, tinnitus.
Occasionnels : confusion, vertiges.
Cœur et circulation sanguine :
Les agonistes des opiacés peuvent entraîner des bradycardies et avoir d’autres effets cholinergiques.
Système respiratoire :Rares : dépression respiratoire.
Troubles gastro-intestinaux :
Rares : nausées et vomissements surtout en début de traitement, constipation.
Foie et vésicule biliaire :Voir sous « Mises en garde et précautions ».
Tractus urogénital :
Augmentation du tonus des muscles lisses, rétention urinaire.
Peau:Très rares: syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell
Autres:Rares : xérostomie.
Dans des cas isolés, la codéine peut induire une prise pondérale.
Comme pour toutes les préparations contenant de la codéine, une dépendance peut se développer (voir sous « Mises en garde et précautions »).

Surdosage

En raison de l’expérience acquise avec les monosubstances, il faut s’attendre aux symptômes suivants en cas de surdosage de la combinaison :
Paracétamol :
Apres prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l’adulte et de 150-200 mg/kg chez l’enfant (même à des posologies plus faibles chez certains patients prédisposés tels que les patients ayant une consommation excessive d’alcool ou ceux dont la réserve en glutathion est déficitaire en cas de carence alimentaire), on constate des signes d’intoxication aiguë au niveau des cellules hépatiques et tubulaires rénales sous forme de nécroses cellulaires quelquefois fatales.
Des concentrations plasmatiques > 200 µg/ml après 4 h, > 100 µg/ml après 8 h, > 50 µg/ml après 12 h et > 30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. La toxicité hépatique dépend directement de la concentration plasmatique.
Symptômes
1re phase (=1er jour) : nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise.
2e phase (= 2e jour) : amélioration subjective, hépatomégalie, élévation des transaminases, augmentation du taux de bilirubine, prolongation du temps de thromboplastine.
3e phase (= 3e jour) : forte élévation du taux de transaminases, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Thérapie
La simple suspicion d’une intoxication justifie un traitement efficace et immédiat qui englobe les mesures suivantes :
Lavage gastrique (indiqué uniquement dans les 1 (à 2) heure(s) suivant l’intoxication), puis administration du charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine. Dans les situations où l’administration orale de l’antidote n’est pas ou est difficilement possible (par ex. en raison de vomissements fréquents, de troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse.
Mesurer la concentration plasmatique de paracétamol (pas avant 4 h après la prise).
Codéine :
Symptômes
La caractéristique d’un surdosage est la dépression respiratoire extrême. Les symptômes ressemblent à ceux de l’intoxication par la morphine, avec somnolence extrême, pouvant aller jusqu’à la stupeur et au coma, le plus souvent associés à un myosis, accompagné de vomissements, céphalées, rétention urinaire et constipation. Cyanose, hypoxie, hypothermie, rougeurs et tuméfactions cutanées, perte du tonus des muscles striés et aréflexie peuvent être observés. Parfois bradycardie et baisse de tension, occasionnellement surtout chez les enfants, seulement des crampes peuvent être observés.
Traitement
L’effet de la codéine peut être annulé par les antagonistes des opiacés, par ex. la naloxone. La naloxone peut également être administrée en perfusion. L’administration de naloxone doit être répétée, la durée d’action de la codéine étant supérieure à celle de la naloxone. D’autre part, des mesures symptomatiques, en particulier le décubitus latéral stable, la respiration artificielle et un traitement de choc sont indiqués.

Propriétés/Effets

Code ATC
Code ATC : N02AA59
Paracétamol :
Le mécanisme d’action n’est pas entièrement clair.
L’effet analgésique s’explique par l’inhibition de la synthèse des prostaglandines, plus forte au niveau central que périphérique.
Le paracétamol n’a pas d’effet antiphlogistique marqué et n’influe ni sur l’hémostase ni sur la muqueuse gastrique.
Codéine :
La codéine est un antalgique faible exerçant une action centrale. Elle exerce son effet grâce à son action sur les récepteurs aux opioïdes μ, bien que son affinité pour ces récepteurs soit faible. Son effet analgésique est dû à sa conversion en morphine. La codéine, en particulier lorsqu’elle est associée à d’autres antalgiques comme le paracétamol, s’est révélée efficace lors du traitement des douleurs aiguës nociceptives.

Pharmacocinétique

Absorption :
Une concentration plasmatique maximale de paracétamol de 7,2 µg/ml (Cmax) est atteinte en 0.6 heures (tmax) après administration d’une dose orale de 500 mg de paracétamol. Une concentration plasmatique maximale de paracétamol de 5,8 µg/ml (Cmax) et de codéine de maximum 79 ng/ml sont atteintes respectivement en 2.5 heures (tmax) et 1.7 heures (tmax) après administration d’une dose rectale de 1 g de paracétamol et de 60 mg de codéine.
Distribution :
Apres résorption, le paracétamol est distribué de façon uniforme dans la majorité des fluides corporels. La codéine, en revanche, diffuse d’abord dans le SNC.
La liaison aux protéines plasmatiques des deux substances représente seulement 20 %. Une interférence avec des substances fortement liées aux protéines est peu probable.
Les deux substances franchissent la barrière placentaire.
Le paracétamol et la codéine passent en faible quantité dans le lait maternel.
Métabolisme :
Le paracétamol et la codéine sont métabolisés par le foie.
Le paracétamol est excrété à plus de 90 % sous forme glucuronidée ou sulfatée et dans une faible mesure sous forme conjuguée avec la cystéine et l’acide mercapturique.
La codéine est déméthylée en morphine et en norcodéine dans une proportion de 5 à 10 %. Une faible quantité est biotransformée en normorphine.
L’action analgésique de la codéine dépend de l’O-déméthylation en morphine par le CYP2D6. Cet enzyme présente un polymorphisme génétique. L’action analgésique de la codéine est diminuée chez les patients ayant un métabolisme lent de la débrisoquine (env. 7 % de la population) en raison d’une O-déméthylation insuffisante.
Elimination :
Le paracétamol et la codéine sont excrétés par voie rénale. Les selles n’en contiennent que des traces. Les métabolites de la codéine sont éliminés sous forme libre ou conjugués de la même manière que la codéine non métabolisée.
Cinétique dans des situations cliniques particulières :
Insuffisance hépatique : Une réduction de la posologie s’impose car la demi-vie plasmatique du paracétamol et de la codéine est prolongée.
Insuffisance rénale : En ce qui concerne le paracétamol, on ne dispose que de peu de données concernant les patients souffrant d’une insuffisance rénale, une adaptation de la posologie est toutefois recommandée. En ce qui concerne la codéine, une prolongation de la demi-vie plasmatique de 9 à 18 heures a été décrite.
Des cas d’arrêts respiratoires après utilisation de codéine chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale ont été décrits.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale moyennement sévère (clairance de la créatinine à 10-50 ml/min.), la dose de codéine doit être réduite à 75 %. Chez les patients présentant une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <10 ml/min.), la dose journalière conseillée de codéine doit être réduite à 50 %. Lors d'une insuffisance rénale légère (clairance > 50 ml/min.), aucune adaptation n'est nécessaire.
Personnes âgées : La durée de demi-vie peut être prolongée chez les personnes âgées et s’accompagner d’une diminution de la clairance du médicament.
Enfants : Comparativement aux adultes, aucune modification significative de la durée de demi-vie du paracétamol n’est décrite chez l’enfant. On ne dispose pas de données concernant la codéine.

Données précliniques

Les essais sur l’espèce animale ont montré l’apparition de lésions au niveau du tube digestif, des troubles de la numération formule sanguine ainsi que des altérations du parenchyme hépatique et rénal chez les rats et les souris après administration répétée de paracétamol. Les raisons de ces phénomènes sont dues, d’une part, au mécanisme d’action du paracétamol et d’autre part, au métabolisme de celui-ci. Les métabolites auxquels sont attribués les effets toxiques et les modifications organiques ont été également mis en évidence chez l’homme, par conséquent le paracétamol ne doit pas être administré à fortes doses sur une longue période. De nombreuses études n’ont donné aucune indication en faveur d’une génotoxicité significative, les études à long terme n’ont apporté aucune indication d’un potentiel carcinogène du paracétamol.
En ce qui concerne la codéine ou l’association du paracétamol et de la codéine, aucune donnée pertinente ou études à long terme concernant le pouvoir mutagène ne sont disponibles.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes diagnostiques : Le paracétamol peut modifier les mesures de la glycémie, lorsque la méthode de la glucose oxidase est utilisée. Il peut également entraîner une falsification de la mesure de l’uricémie, lorsque celle-ci est mesurée par la méthode de réduction du « phosphotung state ».
Stabilité :
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage:
Les comprimés et suppositoires Co-Becetamol ainsi que les capsules Co-Becetamol forte doivent être conservés à moins de 30 °C.

Numéro d’autorisation

Numéros OICM (swissmedic) : 46357, 46358, 53906.

Présentations

Comprimés Co-Becetamol : boîte de 20 comprimés. Catégorie de remise B.
Suppositoires Co-Becetamol 500 mg/10 mg: boîte de 10 suppositoires. Catégorie de remise B.
Suppositoires Co-Becetamol 1000 mg/20 mg: boîte de 10 suppositoires. Catégorie de remise B.
Capsules Co-Becetamol forte : boîte de 20 capsules. Catégorie de remise B.

Titulaire de l’autorisation

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Mai 2014