Composition

Principes actifs
Antithrombine III préparée à partir de plasma humain.
Excipients
Glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium, hydroxyde de sodium (correspondant à ≤1,95 mmol ou 44,8 mg de sodium par flacon de 500 U.I. et à ≤3,89 mmol ou 89,5 mg de sodium par flacon de 1000 U.I.) et acide chlorhydrique.
Solvant: eau pour injection

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de substitution chez les patients souffrant d'une déficience héréditaire en Antithrombine III:
·prophylaxie antithrombotique dans les situations où l'administration d'anticoagulants oraux ou d'héparine est contre-indiquée, particulièrement en période périopératoire et péripartale;
·traitement antithrombotique en cas de thromboses étendues, en association à l'héparine ainsi qu'en cas de coagulopathie de consommation.

Posologie/Mode d’emploi

La solution reconstituée d'antithrombine III est injectée ou perfusée lentement.
En cas de déficience congénitale, la posologie doit être adaptée individuellement à chaque patient. C'est pourquoi il convient de tenir compte des antécédents familiaux relatifs aux évènements thromboemboliques, des facteurs de risque clinique actuels et des examens biologiques.
Posologie usuelle
Le nombre d'unités d'antithrombine administrées est exprimé en unités internationales (U.I.), conformément à la norme OMS actuelle applicable aux produits à base d'antithrombine. L'activité de l'antithrombine dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (conformément à la norme internationale de l'antithrombine dans le plasma).
Une unité internationale (U.I.) de l'activité de l'antithrombine correspond à la teneur en antithrombine dans 1 ml de plasma normal humain. Le calcul de la posologie requise est basé sur le résultat empirique suivant lequel 1 U.I. d'antithrombine/kg de poids corporel augmente l'activité de l'antithrombine dans le plasma d'environ 1,5 %.
La dose initiale est calculée selon la formule suivante:
Dose nécessaire = poids corporel [kg] x (100 – l'activité d'Antithrombine actuelle [%] x 2/3.
La valeur cible initiale de l'activité de l'antithrombine dépend de l'état clinique. Pour la substitution de l'antithrombine, la posologie doit être choisie de manière à atteindre et maintenir la concentration d'antithrombine souhaitée. Elle doit être surveillée en fonction des valeurs biologiques de l'activité de l'antithrombine. Ces déterminations de l'antithrombine doivent être faites au minimum deux fois par jour jusqu'à la stabilisation du patient, puis avec un suivi d'une fois par jour et en particulier, immédiatement avant la prochaine administration.
Lors de l'ajustement posologique, il convient de tenir compte à la fois des résultats biologiques indiquant potentiellement une consommation accrue d'antithrombine ainsi que des paramètres cliniques. L'activité de l'antithrombine doit être d'au moins 80 % de la norme pendant la durée du traitement, à moins que la situation clinique indique un niveau efficace différent.
La dose initiale habituelle en cas de déficience congénitale est de 30 à 50 U.I./kg.
Par la suite, la posologie ainsi que la fréquence et la durée du traitement doivent être adaptées aux données biologiques et à la situation clinique.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Enfants et adolescents
40-60 U.I. d'antithrombine/kg de poids corporel/jour dépendant du statut de coagulation. Une plus haute dose peut s'avérer nécessaire dans des cas isolés et en fonction du tableau clinique. L'activité de l'antithrombine doit alors être souvent contrôlée et elle ne doit pas dépasser le taux de 120 %.
Mode d'administration
La solution sera injectée par voie i.v. ou lentement perfusée (max 4 ml/min). Voir indications pour la dissolution au chapitre « Remarques particulières » sous la section « Remarques concernant la manipulation ».

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les expériences d'études cliniques montrent que l'utilisation de l'antithrombine n'est pas indiquée pour le traitement de l'IRDS (Infant Respiratory Distress Syndrome) chez les prématurés.
Le traitement des patients ayant une déficience héréditaire en antithrombine ainsi que leurs descendants doit se faire individuellement, selon le besoin de chaque patient. Il doit être effectué par un spécialiste de la coagulation.
Le traitement de substitution est contrôlé par un test de fonction. Chez les patients ayant une consommation aiguë, la demi-vie de l'antithrombine peut être réduite à quelques heures. Chez ces patients, il devient alors nécessaire de déterminer plusieurs fois par jour l'activité de l'antithrombine. La détermination avec un substrat chromogène est la plus adéquate.
Des réactions d'hypersensibilité sont possibles en raison de la voie d'administration intraveineuse de la glycoprotéine. Il convient de suivre étroitement et soigneusement les patients pendant la perfusion afin de détecter d'éventuels symptômes. Il convient d'informer les patients des signes précoces de réactions d'hypersensibilité telles que l'éruption cutanée, l'urticaire généralisée, le sentiment d'oppression thoracique, le stridor, l'hypotension et l'anaphylaxie. En cas de survenue de ces symptômes après l'administration, les patients doivent immédiatement contacter leur médecin. Les directives médicales actuelles pour traiter le choc doivent être suivies.
Il est conseillé d'informer les patients atteints d'une déficience héréditaire en antithrombine sur le caractère héréditaire de cette maladie ainsi que du risque de thrombose pendant la grossesse.
Excipient particulier dont l'efficacité est connue:
Kybernin P 500 contient ≤1,95 mmol (44,8 mg) de sodium par flacon, ce qui correspond à 2,2 % de l'apport quotidien recommandé par l'OMS, soit 2 g.
Kybernin P 1000 contient ≤3,89 mmol (89,5 mg) de sodium par flacon, ce qui correspond à 4,5 % de l'apport quotidien recommandé par l'OMS, soit 2 g.
Sécurité virale
Lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humains sont utilisés, les maladies infectieuses causées par la transmission d'agents infectieux ne peuvent pas être totalement exclues. Ceci s'applique également aux agents pathogènes inconnus jusqu'à présent.
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection (HbsAg et anticorps dirigés contre le VIH et le VHC) sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces et validées au moyen de virus enveloppés pour l'inactivation/l'élimination virale. Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite (VHA) et le parvovirus B19. Chez les patients présentant une déficience congénitale qui reçoivent régulièrement un concentré d'antithrombine préparé à partir de plasma humain, il convient d'envisager une vaccination contre l'hépatite A et B.
Surveillance clinique et biologique en cas d'utilisation concomitante d'antithrombine et d'héparine
Pour ajuster la posologie de l'héparine et éviter une hypocoagulabilité excessive, des contrôles de l'étendue de l'anti-coagulation (TCA et le cas échéant activité anti-facteur Xa) doivent être réalisés régulièrement, à intervalles rapprochés et en particulier dans les premières minutes et heures qui suivent le début de l'administration de l'antithrombine III.
Un traitement prolongé par l'héparine non fractionnée induisant un risque de diminution des taux d'antithrombine III, une mesure quotidienne de la concentration d'antithrombine III devra être effectuée dans ces circonstances et la dose individuelle adaptée si besoin.

Interactions

Héparine: une substitution de l'antithrombine pendant l'administration d'héparine à doses thérapeutiques augmente le risque d'hémorragie. Par l'apport simultané d'héparine, l'effet inhibiteur de la coagulation de l'antithrombine est considérablement augmenté. Cela a pour conséquence de diminuer fortement la demi-vie de l'antithrombine en raison de la potentialisation de l'activité de l'antithrombine. C'est pourquoi l'administration simultanée d'héparine avec de l'antithrombine aux patients présentant un risque accru d'hémorragie doit faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique.

Grossesse, allaitement

Les données relatives à la sécurité des produits contenant de l'antithrombine pendant la grossesse sont limitées.
Aucune étude clinique n'a été menée à ce jour quant à la sécurité de Kybernin P pendant la grossesse et l'allaitement. Les examens effectués chez l'animal sont jusqu'ici peu significatifs et ne permettent pas de juger des effets sur l'aptitude de reproduction, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, sur le cours de la grossesse ainsi que sur le développement pré- ou postnatal. Aucun effet négatif n'a été reporté jusqu'à présent lors d'un traitement administré pendant la grossesse ou l'allaitement. Kybernin P peut ainsi être administré aux femmes enceintes ou allaitantes présentant une déficience en antithrombine en cas d'indication majeure uniquement et en tenant compte du risque augmenté de thromboses.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Kybernin n'a aucune influence connue sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (y compris angioedème, brûlures et piqûres au point de perfusion, frissons, rougeur de la peau, urticaire généralisée, céphalées, éruption cutanée de type urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, sentiment d'oppression thoracique, fourmillements, vomissements et respiration sifflante) sont rarement observées. Dans des cas isolés, ils peuvent conduire à une anaphylaxie sévère, y compris un choc. Une fièvre est rarement observée.
Les effets indésirables suivants sont basés sur l'expérience d'administration après de la mise sur le marché. Sur base des résultats disponibles, les fréquences ont été évaluées selon les critères suivants:
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
« très fréquent » (≥1/10),
« fréquent » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnel » (≥1/1000 à <1/100),
« rare » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rare » (<1/10 000).
Affections du système immunitaire :
Rare: hypersensibilité/réactions anaphylactiques (y compris anaphylaxie sévère et choc)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Rare: fièvre
Information sur la sécurité virale: voir également le chapitre « Mises en garde et précautions ».
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun symptôme dû à un surdosage n'a été observé jusqu'à présent.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01A B02
Kybernin P est produit à partir de pools de plasma humain de donneurs sains. Des informations sur le dépistage du plasma et des lots de plasma se trouvent au chapitre « Mises en garde et précautions ». Le procédé de fabrication de Kybernin P comporte plusieurs étapes contribuant à éliminer ou inactiver les virus. Pour l'inactivation virale, un traitement de la préparation par la chaleur en solution aqueuse pendant 10 heures à 60 °C a été mis en place.
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
L'antithrombine, une glycoprotéine composée de 432 acides aminés dont le poids moléculaire est de 58 kDa, appartient à la famille des serpines (inhibiteur de la protéase sérine). C'est l'un des inhibiteurs physiologiques les plus importants de la coagulation sanguine. Les facteurs les plus fortement inhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais aussi les facteurs d'activation de contact, du système intrinsèque et du complexe facteur VIIa/facteur tissulaire. L'activité de l'antithrombine est largement potentialisée par l'héparine et les effets anticoagulants de l'héparine dépendent de la présence de l'antithrombine.
L'antithrombine contient deux domaines fonctionnellement importants.
Le premier renferme le centre réactif qui constitue le site de clivage pour les protéinases telles que la thrombine, condition préalable pour la formation d'un complexe inhibiteur de protéinase stable. Le second est un domaine de liaison aux glycosaminoglycanes responsable de l'interaction avec l'héparine et les substances apparentées, laquelle accélère l'inhibition de la thrombine.
Les complexes antithrombine et facteurs de coagulation sont dégradés par le système réticulo-endothélial. L'activité normale de l'antithrombine est de 80 à 120 % chez l'adulte. Chez les nouveau-nés, le taux d'activité est de 40 à 60 %.
Efficacité clinique
Données manquantes

Pharmacocinétique

Absorption
Kybernin P est appliqué par voie intraveineuse et est immédiatement disponible à une concentration plasmatique correspondant à la posologie. Il se lie à la thrombine, au facteur Xa et à d'autres facteurs activés de la coagulation.
Le taux de récupération in vivo était en moyenne de 65 % chez 5 volontaires sains (mesuré à tmax = 1,15 heure).
Distribution
Kybernin P a un comportement comparable à l'inhibiteur AT III endogène en ce qui concerne la distribution et le métabolisme dans l'organisme.
Métabolisme
Données manquantes
Élimination
La demi-vie biologique de l'antithrombine est de 2,5 jours, mais peut être réduite à quelques heures lors d'une consommation aiguë. Chez ces patients, il est conseillé de mesurer l'activité de l'antithrombine plusieurs fois par jour. Dans ce but, la méthode d'analyse par un substrat chromogène est appropriée. La demi-vie est également diminuée lors d'un traitement simultané à l'héparine (voir chap. « Interactions »).

Données précliniques

L'antithrombine humaine est un constituant physiologique du corps humain. Des études de toxicité de la dose unique ne sont pas significatives et ne permettent pas déterminer la dose toxique ou létale.
Des études dans le modèle animal n'ont démontré aucune toxicité aiguë.
Des études de toxicité après l'apport de doses répétées dans le modèle animal ne sont pas réalisables parce que les animaux développent des anticorps contre les protéines hétérologues (humaines).
Jusqu'à présent, l'expérience clinique n'a rapporté aucun indice d'effets de toxicité embryo-fœtale, ni d'effets oncogéniques ou mutagènes.

Remarques particulières

Incompatibilités
L'utilisation d'une solution d'hydroxyméthylamidon (HEA) comme diluant (pour perfusion) n'est pas à recommander, car on a pu observer une perte de l'activité de l'antithrombine.
Kybernin P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la seringue ou dans le matériel de perfusion. La dopamine, la dobutamine et le furosémide ne doivent pas être administrés simultanément dans la même veine.
Pour des indications sur la dissolution et les médicaments adéquats pour une dilution, voir sous « Remarques concernant la manipulation ».
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Kybernin P ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption indiquée sur l'emballage et le récipient.
Stabilité après ouverture
Utiliser le contenu immédiatement après ouverture du récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver Kybernin P au-dessus de 25 °C. Tenir à l'abri de la lumière. Ne pas congeler ! Tenir le médicament hors de portée des enfants.
Une stabilité physico-chimique de 8 heures est justifiée après reconstitution à température ambiante (au maximum +25 °C). Du point de vue microbiologique et parce que Kybernin P ne contient aucun agent conservateur, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Ne pas le conserver au-delà de 8 heures à une température ambiante de +25 °C s'il n'est pas utilisé immédiatement.
Remarques concernant la manipulation
En cas d'injection, la poudre Kybernin doit être complètement dissoute dans 10 ou 20 ml d'eau en conditions aseptiques. On obtiendra une solution limpide à légèrement opalescente. En cas de perfusion, une solution à 5 % d'albumine humaine convient également comme solution de dilution du lyophilisat. Pour des dilutions jusqu'à 1:5, les solutions suivantes de perfusion peuvent être employées: une solution de lactate de Ringer, une solution physiologique de NaCl, une solution de glucose à 5 % ou une solution de polygéline.
Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration afin de détecter toute particule ou décoloration. La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Des solutions troubles ou des solutions contenant un sédiment ou des particules ne doivent pas être utilisées.
Préparation
Pour garantir la manipulation correcte du kit de transfert pour liquides stériles Transofix®, veuillez procéder comme suit:

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

46928 (Swissmedic)

Présentation

Kybernin P 500 [B]
1 flacon avec poudre à 500 U.I.
1 flacon avec 10 ml d'eau pour injection (solvant)
1 set de transfusion
Kybernin P 1000 [B]
1 flacon avec poudre à 1000 U.I.
1 flacon avec 20 ml d'eau pour injection (solvant)
1 set de transfusion

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Bern.

Mise à jour de l’information

Février 2025