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Methotrexat-Teva onco, Injection
Teva Pharma AG

Composition

Principes actifs
Methotrexatum
Excipients
Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des hémopathies malignes telles que leucémie aiguë lymphoïde et myéloïde, lymphomes non-hodgkiniens et tumeurs solides telles que cancer du sein, cancer du poumon, tumeurs malignes de la tête et du cou, ostéosarcome, choriocarcinome et autres tumeurs trophoblastiques, cancer de la vessie.

Posologie/Mode d’emploi

Methotrexat-Teva onco ne doit être utilisé que par des médecins qui connaissent parfaitement ses effets et effets indésirables ainsi que ses modalités d'utilisation clinique.
La posologie dépend du poids ou de la surface corporelle du patient. Il faut la réduire en cas d'insuffisance médullaire, hépatique ou rénale. La solution d'injection de Methotrexat-Teva onco peut être administrée par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intrathécale et intra-ventriculaire.
Posologie pour les affections néoplasiques (adultes, adolescents et enfants)

Dose (mg/m²)

Mode d'administration

Intervalle

Administration
de leucovorine

Dose standard

15-20

Bolus i.v

2× par semaine

-

30-50

Bolus i.v

1× par semaine

-

15× 5 jours

i.v. en bolus; intramusculaire

toutes les 2 à 3 semaines

-

Dose moyenne

150

Bolus i.v

toutes les 2 à 3 semaines

-

240

Perfusion i.v. (20 min)

tous les 4 à 7 jours

+

500≤1000

Perfusion i.v. (36-48 h)

toutes les 2 à 3 semaines

+

A hautes doses

1000-12000

Perfusion i.v. (1-24 h)

toutes les 1 à 3 semaines

+

Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée, le méthotrexate est administré par voie intrathécale (concentration de 1 mg/ml; voir «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation»). Un volume de liquide céphalorachidien correspondant à la dose de méthotrexate administrée doit être prélevé.
La dose individuelle maximale est de 15 mg (y compris pour une administration intraventriculaire).
Pour le traitement et la prévention de la leucémie méningée et le traitement des lymphomes cérébraux primitifs du SNC, l'administration intrathécale de méthotrexate s'est révélée efficace. Des informations détaillées, par exemple concernant l'association de méthotrexate en application intrathécale à d'autres médicaments administrés par voie intrathécale ou systémique ou à la radiothérapie, sont disponibles dans la littérature médicale spécialisée.
Le médecin traitant détermine le moment, la fréquence et la durée d'application des injections intrathécales de méthotrexate en prenant en compte les protocoles thérapeutiques particuliers et la situation individuelle du patient.
Pédiatrie
Le schéma posologique suivant repose sur l'âge du patient plutôt que sur la surface corporelle, car le volume du liquide céphalorachidien évolue davantage avec l'âge qu'avec la surface corporelle. Les enfants doivent recevoir une dose constante comme suit:
<1 an: 6 mg.
≥1 an: 8 mg.
≥2 ans: 10 mg.
≥3 ans: 12 mg.
≥9 ans: 15 mg.
Pour plus de précisions posologiques, notamment pour l'administration intra-artérielle et intraventriculaire en cancérologie, se référer à la littérature spécialisée.
Traitement à hautes doses
·Ce traitement ne doit être mis en œuvre qu'après récupération des paramètres comme suit:
·le taux de leucocytes dépasse 1500 cellules par µl;
·le taux de neutrophiles dépasse 200 cellules par µl;
·le taux de plaquettes dépasse 75'000 par µl;
·le taux sérique de bilirubine est inférieur à 1.2 mg/dl;
·Le traitement ne doit pas être entrepris en présence d'une inflammation muqueuse;
·Il faut drainer les épanchements pleuraux et péricardiques, l'ascite etc. avant le début du traitement;
·Avant le début du traitement il faut que le taux sérique de créatinine soit compris dans des valeurs normale et que la clairance de la créatinine soit >60 ml/min;
·Le méthotrexate et ses métabolites sont peu solubles en milieu acide. C'est pourquoi, en particulier en cas de traitement à haute dose, il faut veiller à assurer un apport liquidien suffisant (éventuellement hydratation) avant le début du traitement et une alcalinisation des urines (par une perfusion d'une solution de bicarbonate) afin d'éviter une précipitation intra-rénale;
·Pour le traitement à hautes doses, un traitement protecteur par la leucovorine est obligatoire (posologie: voir informations destinées aux professionnels des préparations de leucovorine ou consulter la littérature spécialisée).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, le rapport bénéfice/risque du traitement doit être soigneusement évalué. En cas d'insuffisance hépatique grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose doit être adaptée afin d'éviter une accumulation de médicaments, et le traitement doit être très soigneusement surveillé. En cas d'insuffisance rénale grave, ne pas administrer le méthotrexate (voir «Contre-indications»):

Clairance de la créatinine
(ml/min)

% de la dose standard

>80

dose standard administrée (100)

80

75

60

63

50

56

<50

Utilisation d'un traitement de remplacement

Patients âgés
En raison de la détérioration de la fonction hépatique et rénale, ainsi que la capacité réduite de stockage de l'acide folique, les doses de méthotrexate administrées doivent être faibles. Les patients âgés doivent être surveillés étroitement afin de détecter précocement d'éventuels symptômes de toxicité.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité chez l'enfant ne sont établies que pour la chimiothérapie antinéoplasique (voir plus haut).
Des situations de surdosage sont survenues après une administration intraveineuse et intrathécale (surtout chez des adolescents). Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
Mode d'administration
Solution pour administration parentérale
Voir «Remarques particulières»: «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au méthotrexate ou à l'un des autres composants du médicament.
Grossesse, allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique sévère.
Dépression médullaire grave ou troubles de l'hématopoïèse.
Mucosite sévère.
Alcoolisme, hépatopathie alcoolique ou autres maladies chroniques du foie.
Syndromes de déficit immunitaire.
Administration intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.
Administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote.

Mises en garde et précautions

En raison du risque de réactions toxiques graves (potentiellement mortelles), le méthotrexate ne doit être utilisé qu'en cas d'affections néoplasiques.
Pendant un traitement par le méthotrexate, il convient de surveiller étroitement les patients. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère.
La principale cause d'une intoxication par le méthotrexate est un ralentissement de la clairance du méthotrexate. Il est supposé que la toxicité du méthotrexate contre les tissus normaux dépend plus de la durée d'administration que des concentrations sériques maximales atteintes.
Le type et la fréquence des effets toxiques dépendent en règle générale de la dose et de la durée du traitement par le méthotrexate. Cependant ces effets ont été observés à toutes les doses et à tout moment du traitement. Les effets secondaires sont pour la plupart réversibles lorsqu'ils sont détectés précocement. En cas d'effets secondaires, la posologie doit être réduite ou le traitement doit être interrompu; des mesures adaptées doivent être prises. Lors de la reprise du traitement par le méthotrexate, celui-ci doit être poursuivi avec prudence, en évaluant avec précision la nécessité du traitement et en veillant avec la plus grande vigilance à une récidive possible de la toxicité. La présence d'un déficit en acide folique peut provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
Il convient d'informer les patients de l'utilité et des risques (y compris les signes et symptômes précoces de toxicité) d'un traitement par le méthotrexate. Il convient également de les informer de la nécessité, en cas de signes d'intoxication, de consulter immédiatement un médecin, ainsi que de la surveillance ensuite nécessaire de ces signes (examens biologiques réguliers inclus).
Des intoxications fatales après une administration intraveineuse et intrathécale ont été rapportées, provoquées par un calcul erroné de la dose. Le calcul de la dose doit être effectué avec un soin particulier.
Fertilité et reproduction
Fertilité
Il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée chez l'Homme, pendant le traitement et durant une brève période après l'arrêt de celui-ci. Il provoque une diminution de la fertilité en affectant la spermatogenèse et l'ovogenèse pendant sa période d'administration; ces effets semblent être réversibles après l'arrêt du traitement.
Tératogénicité – Risques pour la reproduction
Le méthotrexate a des effets embryotoxiques et provoque des avortements et des anomalies foetales chez l'Homme. Par conséquent, les risques potentiels d'effets sur la reproduction, de fausses couches et de malformations congénitales doivent être discutés avec les patientes de sexe féminin en âge de procréer (voir «Grossesse, Allaitement»). L'absence de grossesse doit être confirmée avant d'utiliser Methotrexat-Teva onco Injection. Si l'on traite une femme en âge de procréer, celle-ci doit utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et au moins pendant les six mois suivant l'arrêt.
Pour des conseils en matière de contraception chez les hommes, voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).
Lyse tumorale
Chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide, le méthotrexate, comme les autres médicaments cytotoxiques, peut provoquer un syndrome de lyse tumorale. Des mesures de soutien adaptées et des mesures pharmacologiques permettent d'empêcher ou d'atténuer cette complication.
Lymphome
Lors de l'utilisation de méthotrexate à faibles doses, des lymphomes malins peuvent survenir. Ceux-ci peuvent régresser après l'arrêt du méthotrexate sans traitement. A l'apparition de lymphomes, le traitement doit être interrompu et si le lymphome ne régresse pas un traitement adapté devra être mis en œuvre.
Infections
Pendant le traitement par le méthotrexate, des infections opportunistes, y compris des pneumonies à Pneumocystis carinii, peuvent apparaître, dont l'évolution peut être mortelle. En cas d'infection active présente, le méthotrexate ne doit être administré qu'avec beaucoup de prudence.
Vaccins
L'administration de vaccins vivants ou atténués à des patients présentant une immunosuppression consécutive à une chimiothérapie (y compris par le méthotrexate) peut être à l'origine d'infections sévères, voire même fatales. La vaccination par des vaccins vivants devrait être évitée chez les patients sous méthotrexate.
En cas d'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il convient de tenir compte du fait que la protection vaccinale pourrait être diminuée.
Appareil digestif
En cas de vomissements, diarrhée, stomatite ulcérative et déshydratation, des mesures d'aide peuvent être mises en place et l'interruption du traitement doit être envisagée car il y a alors possibilité d'entérite hémorragique et de décès par perforation de l'intestin. Le méthotrexate ne doit être utilisé qu'avec de strictes mesures de précaution en présence d'ulcères gastriques ou de colite ulcéreuse.
Peau
Des cas de réactions cutanées graves, parfois mortelles, comme syndrome de Steven-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), ont été rapportés après une ou plusieurs administrations de méthotrexate.
Poumons
Des atteintes pulmonaires aiguës ou chroniques ainsi qu'épanchement pleural, provoqués par le méthotrexate, peuvent survenir à tout moment au cours du traitement, ont déjà été rapportées à de faibles doses de 7.5 mg/semaine. Ces atteintes n'ont pas toujours été totalement réversibles et des décès ont été rapportés. A l'apparition de symptômes typiques du type toux d'irritation sèche, une interruption immédiate du traitement et un examen approfondi doivent être envisagés.
En plus une hémorragie alvéolaire a été rapportée lors de l'utilisation du méthotrexate dans des indications rhumatologiques et similaires. Cet événement peut également être associé à une vasculite et à d'autres comorbidités. Un examen doit immédiatement être envisagé si on soupçonne une hémorragie alvéolaire, pour confirmer le diagnostic.
Reins
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales allant jusqu'à une insuffisance rénale aiguë (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé d'observer attentivement la fonction rénale. Cela inclut l'hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines et la mesure du taux sérique de méthotrexate ainsi que de la fonction rénale.
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à hautes doses doit être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
Foie
Potentiellement, le méthotrexate cause une hépatotoxicité, des fibroses et des cirrhoses, mais d'ordinaire après une thérapie à long terme seulement. Des modifications pathologiques transitoires des enzymes hépatiques ont souvent été observées sous traitement par le méthotrexate et elles ne justifient en règle générale pas de modification du schéma thérapeutique. Des modifications persistantes des enzymes hépatiques et/ou une chute de l'albumine sérique peuvent être des signes de toxicité hépatique grave.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation d'une infection par l'hépatite B ainsi que l'aggravation d'infections par l'hépatite C, qui, dans quelques cas, ont été d'issue fatale. Quelques cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Un bilan clinique accompagné d'examens de laboratoire doit être mené chez les patients présentant un antécédent d'infection par l'hépatite B ou C afin de pouvoir évaluer une hépatopathie préexistante. Selon le résultat, un traitement par le méthotrexate pourrait s'avérer contre-indiqué chez certains patients.
Lorsqu'un traitement au long cours est prévu, il conviendra d'examiner le foie avant le début du traitement, afin de détecter toute lésion possible du foie et de son fonctionnement, et de réaliser le dosage de l'albumine sérique et le calcul du temps de thromboplastine. Les résultats des tests fonctionnels hépatiques sont souvent normaux en cas de développement d'une fibrose ou d'une cirrhose. Ces lésions ne peuvent être détectées que par une biopsie. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser une biopsie aux moments suivants: 1) avant ou peu de temps après (2-4 mois) le début du traitement; 2) après une dose cumulée de 1.5 g; 3) à chaque fois que 1-1.5 g supplémentaire a été administré. En cas de fibrose modérée ou de cirrhose, le traitement doit être interrompu; en cas de fibrose légère, une nouvelle biopsie est recommandée au bout de 6 mois.
Des manifestations histologiques comme une stéatose du foie et des inflammations minimes de la veine porte sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces légères modifications ne justifient généralement pas de ne pas débuter un traitement par le méthotrexate ou de l'interrompre, ce médicament doit être utilisé avec prudence dans ces cas.
Chez les patients présentant des modifications durables aux tests fonctionnels hépatiques ne donnant pas leur consentement à une biopsie du foie, ainsi que chez les patients chez lesquels la biopsie a révélé des modifications modérées à graves (degré de Roenigk IIIb, IV), le traitement par méthotrexate doit être interrompu.
Il faudrait réaliser une biopsie du foie avant le début du traitement auprès de patients présentant une anamnèse de consommation excessive d'alcool, des valeurs hépatiques anormales permanentes ou chez des patients avec une hépatite B ou C. Pendant la thérapie, des biopsies du foie doivent être effectuées en cas de valeurs hépatiques anormales persistantes ou de chute des valeurs de l'albumine sérique au-dessous de la norme.
Sang et système hématopoïétique
Le méthotrexate peut inhiber l'hématopoïèse et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de modification du système hématopoïétique.
La valeur la plus basse des leucocytes, neutrophiles et thrombocytes en circulation survient généralement 5 à 13 jours après un bolus intraveineux et se rétablit après 14 à 28 jours. Les leucocytes et neutrophiles peuvent afficher deux valeurs minimum, la première entre le 4ème et le 7ème jour, la deuxième entre le 12ème et le 21ème jour, puis survient une phase de repos. Des manifestations tardives telles que la fièvre, des infections et diverses hémorragies peuvent se produire. Pour le traitement des néoplasies, le méthotrexate ne doit être continué que lorsque le succès potentiel du traitement est supérieur au risque d'aplasie médullaire grave.
Administration intrathécale
Lors de l'administration intrathécale, il convient d'être attentif au fait que, suite à une pénétration lente du méthotrexate dans le plasma, les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant de longues périodes, ce qui peut provoquer une toxicité systémique (voir «Pharmacocinétique»).
Traitement à haute dose
L'emploi du méthotrexate à haute dose exige une surveillance extrêmement soigneuse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez les patients présentant des accumulations marquées de fluide dans des compartiments tiers (ascites, épanchement pleural, épanchement péricardique, etc.), il est conseillé de drainer ces fluides avant le début d'un traitement par le méthotrexate et de surveiller les concentrations plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).
Les doses fortes peuvent induire une précipitation du méthotrexate ou de ses métabolites dans les tubules rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Chez l'enfant atteint de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), après traitement par méthotrexate par voie intraveineuse (1 g/m²), une fréquence accrue inattendue de neurotoxicité grave est survenue, s'exprimant souvent sous la forme de crises d'épilepsie généralisées ou focales.
Chez les patients symptomatiques, lors d'examens d'imagerie diagnostique, une leuco-encéphalopathie et/ou des calcifications micro-angiopathiques ont habituellement été observées.
Une leuco-encéphalopathie est survenue après administration en i.v. de méthotrexate à des patients ayant subi une irradiation crânio-spinale. Une leuco-encéphalopathie chronique a également touché les patients ayant suivi un traitement répété par méthotrexate à hautes doses avec traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine sans irradiation crânienne antérieure.
L'arrêt du méthotrexate n'a pas toujours permis d'obtenir un rétablissement complet.
Sous traitement par méthotrexate à haute dose, un syndrome neurologique aigu transitoire a aussi été observé pouvant se manifester entre autres par des anomalies du comportement, des signes sensori-moteurs focalisés (cécité transitoire incluse) et des réflexes anormaux; la cause précise de ce syndrome n'est pas connue.
La toxicité du SNC pouvant intervenir après traitement intrathécal par le méthotrexate peut être classifiée comme suit: aiguë, sub-aiguë et chronique. La forme aiguë est une arachnoïdite chimique qui se traduit par des céphalées, des douleurs dans le dos ou l'épaule, une raideur de la nuque et de la fièvre. La forme sub-aiguë peut inclure des paralysies (généralement transitoires), une paraplégie et un dysfonctionnement du cervelet. La forme chronique est une leuco-encéphalopathie qui se manifeste par excitabilité, confusion, ataxie, occasionnellement des convulsions, démence, somnolence et coma. Cette toxicité du SNC peut progresser et mener au décès du patient. Il a été montré que l'association d'une irradiation crânienne et du méthotrexate administré par voie intrathécale accroît l'incidence de leuco-encéphalopathie. Après administration intrathécale de méthotrexate, les signes d'une neurotoxicité éventuelle doivent être surveillés (irritation méningée, parésies transitoires ou permanentes, encéphalopathie). L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut aussi causer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec évolution fatale.
Il a été rapporté de patients avec lymphome du SNC périventriculaire qui ont développé une herniation après l'administration du méthotrexate par voie intrathécale.
Des cas d'effets indésirables neurologiques graves, allant de maux de tête jusqu'aux paralysies, coma, des incidents similaires à une apoplexie, ont été rapportés d'ordinaire chez des adolescents qui ont été traités avec du méthotrexate par voie intrathécale ou intraveineuse en combinaison avec de la cytarabine par voie intraveineuse.
Examens de contrôle recommandés
Généraux
Avant le traitement, les examens suivants doivent être réalisés: numération sanguine avec formule différentielle et numération des thrombocytes, enzymes hépatiques, test rénal fonctionnel et radiographie du thorax.
Examens à la recherche d'une infection par l'hépatite B ou C.
Pendant un traitement par le méthotrexate, les patients doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir détecter rapidement toute manifestation de toxicité.
Des examens plus fréquents sont généralement nécessaires pendant le traitement antinéoplasique.
Au début du traitement, en cas de modification de la dose ou pendant une phase au cours de laquelle il y a un risque accru d'élévation de la concentration de méthotrexate (par exemple déshydratation), un contrôle plus fréquent peut aussi être nécessaire.
Chez les patients qui présentent d'importantes accumulations de liquide dans des troisièmes compartiments, il convient d'éliminer ces liquides avant un traitement par le méthotrexate à haute dose et de surveiller les taux plasmatiques de méthotrexate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Pharmacocinétique»).
Test fonctionnel pulmonaire
En cas de suspicion d'une affection pulmonaire (par ex. pneumonite interstitielle), la réalisation d'un test fonctionnel pulmonaire peut être utile, en particulier lorsqu'un test de ce type a été réalisé avant le début du traitement.
Concentration de méthotrexate
Le contrôle de la concentration sérique de méthotrexate, l'adaptation des doses et les mesures de sauvetage permettent de réduire clairement la toxicité et la mortalité.
Les patients présentant certaines manifestations, du type épanchement pleural, ascites, obstruction intestinale, antécédent de traitement au cisplatine, déshydratation, acidurie et insuffisance rénale, sont prédisposés à une élévation ou à un prolongement des concentrations sériques de méthotrexate et doivent bénéficier de contrôles réguliers de la concentration de méthotrexate.
Quelques patients peuvent présenter une clairance ralentie du méthotrexate, sans que les signes énumérés soient présents. Il est important de pouvoir identifier ces patients en l'espace de 48 h, car la toxicité du méthotrexate peut être irréversible lorsque le traitement de sauvetage (rescue) par la leucovorine n'est mis en route que plus de 42 à 48 h après administration du méthotrexate.
Les méthodes de contrôle de la concentration sérique de méthotrexate varient selon les institutions. L'observation des concentrations de méthotrexate doit inclure le dosage du méthotrexate au bout de 24, 48, ou 72 h ainsi qu'une évaluation de la diminution de la concentration de méthotrexate (afin de pouvoir estimer la durée du traitement de sauvetage (rescue) nécessaire par la leucovorine).
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Contre-indications»). Une neurotoxicité grave d'issue fatale a été observée en particulier dans le cadre d'une utilisation intrathécale de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote. Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des effets indésirables graves sont survenus lors de l'administration de méthotrexate 36 h après une anesthésie au protoxyde d'azote. Des effets indésirables graves sont également possibles après cet intervalle.

Interactions

Générales
L'efficacité du méthotrexate peut être réduite par la prise simultanée de préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés. La présence d'un déficit en acide folique peut cependant provoquer une toxicité plus importante du méthotrexate.
Les antirhumatismaux non stéroïdiens ne doivent pas être administrés avant ni pendant un traitement par le méthotrexate à hautes doses et ils ne doivent être administrés qu'avec prudence en association avec de faibles doses de méthotrexate. L'administration simultanée de quelques antirhumatismaux non stéroïdiens et de méthotrexate à hautes doses a provoqué une augmentation et une prolongation des concentrations sériques de méthotrexate puis des décès en raison d'une toxicité hématologique (y compris myélosuppression et anémie aplasique) et gastro-intestinale sévère. Lors d'essais réalisés sur l'animal, les antirhumatismaux non stéroïdiens, acide salicylique inclus, ont provoqué une diminution de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et donc une augmentation de sa toxicité, en raison de l'augmentation de sa concentration. En outre, les antirhumatismaux non-stéroïdiens, salicylate inclus, peuvent empêcher la liaison du méthotrexate aux protéines plasmatiques.
La prise simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est susceptible de réduire l'élimination du méthotrexate et donc d'entraîner l'augmentation de la concentration plasmatique en méthotrexate avec des signes cliniques et des symptômes de toxicité. L'administration simultanée d'IPP et de dosages élevés de méthotrexate doit donc être évitée, en particulier chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale.
L'administration concomitante de méthotrexate et d'autres médicaments endommageant le foie a entraîné une augmentation de l'hépatotoxicité. C'est pourquoi les patients qui prennent des agents potentiellement hépatotoxiques pendant le traitement par méthotrexate (par exemple léflunomide, azathioprine, sulfasalazine, rétinoïdes) doivent être étroitement surveillés afin de détecter une hépatotoxicité potentiellement accrue.
En cas de traitement préalable prolongé avec des substances toxiques pour la moelle osseuse (par exemple sulfamide, dérivés du pyrazol, indométacine, phénytoïne), l'effet myélosuppresseur peut être renforcé.
Combinaison avec les cytostatiques
L'association du méthotrexate à hautes doses avec un agent de chimiothérapie potentiellement néphrotoxique (par exemple cisplatine) peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. Lors de l'administration simultanée de la cytarabine par voie intraveineuse et du méthotrexate par voie intrathécale, des effets indésirables neurologiques graves comme des maux de tête, une paralysie, un coma et des incidents similaires à une apoplexie sont survenus. Le méthotrexate entraîne une élévation de la concentration plasmatique de mercaptopurine. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter une adaptation posologique. Les alcaloïdes de vinca et l'étoposide peuvent renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Les corticostéroïdes, la L-asparaginase, la bléomycine et la pénicilline peuvent, par inhibition de l'absorption cellulaire du méthotrexate, réduire l'effet de ce dernier. La leucovorine à hautes doses peut réduire l'efficacité du méthotrexate. Il convient d'être particulièrement attentif à cet effet en cas d'administration intrathécale du méthotrexate.
Combinaison avec des antibiotiques
La pénicilline et le sulfamide peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate. Une toxicité hématologique et gastro-intestinale a été observée en association avec l'administration de méthotrexate à hautes doses et à faibles doses.
Les antibiotiques oraux comme la tétracycline, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non résorbables peuvent réduire l'absorption intestinale du méthotrexate ou influencer le cycle entéro-hépatique en modifiant la flore intestinale et en inhibant le métabolisme du méthotrexate conditionné par les bactéries.
Le sulfamide, la tétracycline, la pénicilline, la pristinamicine et le chloramphénicol peuvent de plus déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.
La ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones ne doivent pas être administrées avec le méthotrexate à hautes doses car des cas de toxicité cutanée, rénale, hépatique et hématologique renforcée ont été rapportés avec cette association. Le méthotrexate et la ciprofloxacine sont deux substances fortement liées aux protéines plasmatiques et sont principalement éliminés par filtration glomérulaire. Il se peut que la ciprofloxacine interagisse avec le méthotrexate par modification de la liaison aux protéines plasmatiques ou modification de la filtration glomérulaire. La ciprofloxacine diminue le transport rénal tubulaire. Une administration simultanée de cette substance avec le méthotrexate exige une surveillance étroite.
L'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une aplasie de la moelle osseuse chez les patients traités par le méthotrexate, peut-être en raison d'un effet anti-folate additif.
L'administration simultanée de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut renforcer l'effet du méthotrexate en raison de l'effet anti-folate.
Combinaison avec les anti-rhumatismaux
L'utilisation de méthotrexate avec des sels d'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine ou la sulfasalazine n'a pas été étudiée et peut entraîner un nombre plus important d'effets secondaires.
La combinaison de méthotrexate avec léflunomide peut augmenter le risque du développement de pancytopénies.
Autres combinaisons
Le probénécide limite le transport tubulaire rénal, il peut entraîner le refoulement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques et peut renforcer l'effet du méthotrexate par accroissement de l'accumulation intracellulaire de méthotrexate et des polyglutamates du méthotrexate. Une utilisation simultanée de méthotrexate et de probénécide exige une surveillance étroite.
Le triamtérène peut accroître la concentration de dihydrofolate réductase et donc limiter l'effet du méthotrexate. La myélosuppression ainsi qu'une concentration réduite en folate ont été rapportées en cas d'administration simultanée de triamtérène et de méthotrexate.
L'allopurinol peut limiter l'effet du méthotrexate par augmentation de la concentration intracellulaire de purine.
Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. C'est pourquoi, en cas d'utilisation simultanée avec le méthotrexate, la concentration de théophylline doit être contrôlée.
En cas d'administration d'amiodarone à des patients prenant du méthotrexate dans le cadre d'un traitement de psoriasis, des lésions cutanées ulcéreuses ont été notées.
L'effet des dérivés de coumarine (acénocoumarol, phenprocoumone) peut être renforcé par le méthotrexate (prolongation du temps de prothrombine par diminution du métabolisme).
En cas d'administration parentérale d'aciclovir associée à une administration intrathécale de méthotrexate, des troubles neurologiques ne sont pas à exclure.
Radiothérapie
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
Concentrés d'érythrocyte
Les concentrés d'érythrocyte doivent être administrés conjointement avec le méthotrexate, uniquement sous surveillance: les patients ayant reçu des perfusions de méthotrexate de 24 h et des transfusions ultérieures ont montré des signes de toxicité, ce qui peut s'expliquer par la prolongation de concentrations sériques élevées en méthotrexate.
Traitement par psoralène et lumière UV (PUVA)
Chez quelques patients souffrant de psoriasis ou mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) et suivant un traitement au méthotrexate et un traitement PUVA (méthoxale et lumière UV) simultanément, des cancers de la peau ont été rapportés.
Anesthésie au protoxyde d'azote
L'administration de méthotrexate après une anesthésie au protoxyde d'azote est contre-indiquée. L'utilisation d'anesthésiants à l'oxyde azoteux renforce l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité, notamment une myélosuppression plus complexe et imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Cet effet peut être réduit par la supplémentation de folate («Posologie/Mode d'emploi»).
Déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques
Outre les substances déjà citées, les substances suivantes peuvent déplacer le méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques: doxorubicine, bléomycine, cyclophosphamide, phénytoïne, barbituriques, acide p-aminobenzoïque, sulfonylurée.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les patientes de sexe féminin
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.
Contraception chez les patients de sexe masculin
On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père.
Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminins d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 6 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 6 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir «Contre-indications»). Si une grossesse survient au cours du traitement par méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du foetus.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir «Données précliniques»). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme; des cas de mort foetale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
·Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
·Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.
Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Comme il y a un risque d'effets secondaires graves pour un enfant allaité, le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Le rapport concentration dans le lait maternel/concentration plasmatique le plus élevé était de 0.08/1.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Certains des effets décrits au paragraphe «Effets indésirables» (par exemple vertiges et somnolence) peuvent perturber l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La survenue et le degré de gravité des effets secondaires aigus dépendent généralement de la posologie et de la fréquence d'administration.
Les effets secondaires les plus fréquents sont la stomatite ulcérative, les nausées, les vomissements, les diarrhées, les vertiges, les céphalées, la toux, l'alopécie, l'épuisement et l'augmentation des enzymes hépatiques. Bien qu'elles soient très rares, des réactions anaphylactiques au méthotrexate ont aussi été observées. D'autres effets secondaires importants sont une moindre résistance aux infections, une morphologie anormale des érythrocytes (habituellement «mégaloblastiques»), des troubles lymphoprolifératifs, un malaise, un épuisement excessif, des frissons, de la fièvre et des vertiges.
Les ulcères de la muqueuse buccale sont généralement le premier signe de toxicité.
L'inhibition de l'hématopoïèse avec anémie, leucopénie, thrombocytopénie ou pancytopénie est dépendante de la dose.
Les effets indésirables décrits dans le cadre de l'utilisation de méthotrexate sont indiqués ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «inconnue» (basée principalement sur les signalements spontanés de la pharmacovigilance, la fréquence exacte ne peut pas être évaluée).
Infections et infestations
Occasionnelles: Infections opportunistes (avec décès).
Rares: Septicémie (avec décès).
Rapports de: Infections comme pneumonie, pneumonie à Pneumocystis carinii, nocardiose, histoplasmose, mycose à cryptocoques, herpès zoster, herpès simplex, hépatite, herpès simplex disséminé et infections à cytomégalovirus (pneumonie à cytomégalovirus incluse).
Réactivation d'une infection par l'hépatite B, aggravation d'une infection par l'hépatite C.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: Troubles lymphoprolifératifs (également réversibles).
Très rares: Syndrome de lyse tumorale (après administration en i.v.).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Lymphadénopathie, neutropénie, thrombocytopénie, morphologie anormale (mégaloblastique) des érythrocytes (anémie mégaloblastique), leucopénie, anémie.
Occasionnels: Diminution de l'hématopoïèse.
Très rares: Anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, éosinophilie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Réactions anaphylactoïdes.
Très rares: Hypogammaglobulinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Diminution de l'appétit.
Rares: Diabète.
Affections psychiatriques
Rares: Modifications de l'humeur, troubles cognitifs transitoires.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Vertiges (24%), céphalées (24%).
Fréquents: Paresthésie (neurotoxicité).
Occasionnels: Spasmes (après administration en i.v.), encéphalopathie/leuco-encéphalopathie (après administration parentérale), hémiparésie.
Rares: Somnolence, parésie, troubles de la parole avec dysarthrie et aphasie.
Très rares: Sensations crâniennes inhabituelles.
Inconnue: Augmentation de la pression intracrânienne, arachnoïdite, paraplégie, stupeur.
Affections oculaires
Fréquents: Conjonctivite.
Rares: Vision trouble, graves troubles de la vue.
Très rares: Cécité/perte de la vue transitoires.
Affections cardiaques
Très rares: Epanchement péricardique, péricardite, mort subite par arrêt cardiaque.
Affections vasculaires
Rares: Hypotension, événements thromboemboliques (y compris thrombophlébite, thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose des vaisseaux de la rétine).
Très rares: Vasculite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Toux (17%).
Occasionnels: Pneumonie interstitielle (chronique) (en partie mortelle), pneumonie, épanchement pleural.
Rares: Pharyngite, détresse respiratoire, fibrose pulmonaire.
Très rares: Broncho-pneumopathie chronique obstructive.
Inconnue: Alvéolite, douleurs thoraciques, hypoxie, hémorragie alvéolaire (ce phénomène a été rapporté lorsque le méthotrexate a été utilisé dans des indications rhumatologiques et apparentées).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (52%), stomatite (17%), vomissements (11%), diarrhées (10%).
Occasionnels: Maux de ventre, pancréatite.
Rares: Entérite, ulcère et hémorragie gastro-intestinaux, gingivite, méléna.
Très rares: Hématémèse.
Inconnue: Perforation intestinale, péritonite non infectieuse, glossite.
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: Elévation des enzymes hépatiques (15%).
Rares: Hépatite aiguë, fibrose et cirrhose hépatiques chroniques, hépatotoxicité.
Très rares: Diminution de l'albumine sérique.
Rapports uniques: Défaillance hépatique.
L'hépatotoxicité chronique apparaît habituellement après utilisation prolongée (généralement au bout de deux ans ou plus) et après une dose totale cumulée d'au moins 1.5 g. Au cours d'études réalisées sur des patients atteints de psoriasis, il a été établi que l'hépatotoxicité dépend de la dose totale cumulée; cette dépendance peut être accrue par l'abus d'alcool, l'adiposité, le diabète et un âge avancé.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Alopécie (13%).
Fréquents: Eruptions cutanées érythémateuses, prurit, dermatite, photosensibilité, ulcération cutanée.
Occasionnels: Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Rares: Acné, ecchymoses, érythème multiforme, exanthème nodulaire, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, modification de la pigmentation, urticaire, survenue plus importante de nodules rhumatoïdes sous-cutanés.
Très rares: Furonculose, télangiectasies.
Inconnue: Exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques
Les lésions psoriasiques peuvent s'aggraver en cas d'irradiation UV simultanée. Une dermatite et des coups de soleil provoqués par l'irradiation peuvent récidiver lors de l'utilisation de méthotrexate (appelé «recall reaction» – réaction de rappel).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Rares: Arthralgie, myalgie, ostéoporose, fracture de stress.
Inconnue: Ostéonécrose.
L'administration de méthotrexate pendant une radiothérapie peut accroître le risque de nécroses des parties molles et des os.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Néphropathie grave, insuffisance rénale, protéinurie.
Rares: Dysurie.
Très rares: Azotémie, cystite, hématurie, insuffisance rénale aiguë.
Affections des organes de reproduction et du sein
Rares: Troubles de la menstruation.
Très rares: Ovogenèse/spermatogenèse déficientes, impuissance, infertilité, perte de libido, oligospermie transitoire, écoulements vaginaux (vaginal discharge).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Fatigue (26%).
Inconnue: Pyrexie, frissons, malaise.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage en méthotrexate est possible avec toutes les formes galéniques.
Signes et symptômes
Les symptômes comprennent aussi les symptômes qui peuvent survenir avec des doses pharmacologiques (en particulier des réactions hématologiques et gastro-intestinales) telles que leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie, dépression médullaire, mucosite, stomatite, nausées, vomissements, ulcérations et hémorragies gastro-intestinales. Dans quelques cas, il n'y a eu aucun symptôme. Des cas de décès dus à un surdosage prolongé ont été rapportés. Dans ces cas, on a également signalé une septicémie, un choc septique, une défaillance rénale et une anémie aplasique.
Après un surdosage intrathécal, il apparaît généralement des symptômes touchant le SNC, notamment maux de tête, nausées et vomissements, crises convulsives ou épileptiques et encéphalopathie toxique aiguë. Dans quelques cas, aucun symptôme n'a été observé, tandis que dans d'autres cas le surdosage intrathécal a été mortel. Dans ces derniers cas, on a aussi signalé la formation d'une hernie cérébrale imputable à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique.
Traitement
La leucovorine est l'antidote à utiliser en cas de surdosage en méthotrexate. Elle peut être administrée par voie orale, par voie intramusculaire ou par voie intraveineuse (injection en bolus ou perfusion). Cependant, chez les patients qui présentent un syndrome de malabsorption ou d'autres troubles gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, sub-iléus etc.) qui compromettent l'absorption entérale, il faut toujours administrer la leucovorine par voie parentérale.
Il faut instaurer le traitement par la leucovorine le plus rapidement possible. Plus le délai écoulé entre l'administration de méthotrexate et celle de leucovorine s'allonge, plus l'efficacité de l'antidote leucovorine diminue. Pour déterminer la dose optimale et la durée d'administration de la leucovorine, il faut observer les taux sériques de méthotrexate (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de contrôle recommandés»).
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter une précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Pour la prévention, il est recommandé d'assurer un débit liquidien élevé et une alcalinisation des urines à pH 6.5–7.0, grâce à l'administration orale ou intraveineuse de bicarbonate de sodium (5× 625 mg par voie orale toutes les 3 h) ou d'acétazolamide (500 mg par voie orale 4 fois par jour).
Ni l'hémodialyse standard, ni la dialyse péritonéale ne se sont avérées améliorer efficacement l'élimination du méthotrexate. Par contre, une hémodialyse aiguë intermittente avec un dialyseur à flux élevé a permis d'éliminer efficacement le méthotrexate.
Un surdosage intrathécal en méthotrexate peut exiger une réanimation intensive, l'administration de leucovorine à haute dose par voie générale, une diurèse alcaline et un drainage rapide du liquide céphalorachidien ainsi qu'une perfusion ventriculolombaire.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BA01
Mécanisme d'action
Le méthotrexate, dérivé de l'acide folique, est un cytostatique de la classe des anti-métabolites.
Pharmacodynamique
Le méthotrexate pénètre dans la cellule par un transporteur actif pour les folates réduites et en raison d'une liaison relativement irréversible. Ici, le méthotrexate agit principalement au cours de la phase S de la division cellulaire par inhibition compétitive de la dihydrofolate réductase. Les dihydrofolates sont réduits par cette enzyme en tétrahydrofolates qui fonctionnent comme des porteurs pour les groupes à un atome de carbone pour la synthèse des nucléotides purine et des thymidylates. Le méthotrexate inhibe ainsi la synthèse et la réparation de l'ADN/ARN et la prolifération cellulaire. L'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate est sensiblement plus importante que celle pour l'acide folique ou l'acide dihydrofolique.
Les tissus en cours de prolifération, comme les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules foetales, la muqueuse de la bouche et de l'intestin, les zones cutanées touchées par le psoriasis, la matrice pileuse ainsi que les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à l'action du méthotrexate.
Le méthotrexate exerce aussi un effet immunosuppresseur.
L'effet du méthotrexate peut être neutralisé par l'administration de leucovorine (acide folinique, acide N5-formyltétrahydrofolique).
Efficacité clinique
L'administration de méthotrexate à haute dose, suivie de celle de leucovorine, est une des composantes du traitement des ostéosarcomes non métastasés. Initialement, le traitement par le méthotrexate à haute dose était justifié par le concept du sauvetage sélectif des tissus sains par la leucovorine. Des résultats d'études récentes permettent de supposer que des doses hautes de méthotrexate peuvent aussi vaincre une résistance au méthotrexate provoquée par une perturbation du transport actif, une diminution de l'affinité de la dihydrofolate-réductase pour le méthotrexate, une augmentation des taux de dihydrofolate-réductase par suite d'une amplification génique ou une diminution de la polyglutamation du méthotrexate. Le mécanisme d'action précis n'est pas connu.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption après administration intramusculaire est rapide et pratiquement complète (76–100%), les taux sériques maximaux sont atteints après 0.25-2 h.
Distribution
Après administration par voie intraveineuse, le volume de distribution initial est d'environ 0.18 l/kg (18% du poids corporel) et, à l'état d'équilibre, il est d'environ 0.4-0.8 l/kg (40% à 80% du poids corporel). Le méthotrexate est en compétition avec les folates réduits pour le transport membranaire actif par porteur. A des concentrations sériques supérieures à 100 µmol/l, c'est la diffusion passive qui domine, permettant d'atteindre des concentrations intracellulaires efficaces.
Les organes présentant la concentration la plus haute de méthotrexate et le temps de résidence le plus long sont le foie et les reins.
Le méthotrexate est lié à environ 50% aux protéines sériques.
La distribution du méthotrexate dans la cavité péritonéale et dans la cavité pleurale est lente. En cas d'épanchement pleural ou d'ascites, ces «compartiments tiers» peuvent agir comme des réservoirs et ralentir l'élimination du méthotrexate, ce qui en accroît la toxicité systémique.
Le méthotrexate ne traverse que faiblement la barrière hémato-encéphalique à faibles doses. Seuls l'administration intrathécale et le traitement à hautes doses permettent d'atteindre des doses thérapeutiques efficaces dans le liquide céphalorachidien.
Lors de l'administration intrathécale, le passage dans le plasma est lent, de telle sorte que les concentrations plasmatiques sont maintenues stables pendant une durée importante.
Métabolisme
Dans les cellules, le méthotrexate se lie au polyglutamate de façon réversible. De petites quantités de polyglutamates de méthotrexate peuvent rester assez longtemps dans le tissu. La rétention et la durée d'action prolongée de ces métabolites actifs varient suivant les tissus et les tumeurs. Une faible partie du méthotrexate est métabolisée en 7-hydroxyméthotrexate. En cas de traitement à haute dose, l'accumulation de ces métabolites peut être significative. La solubilité du 7-hydroxyméthotrexate dans l'eau est 3 à 5 fois moindre que celle de la molécule mère.
Élimination
L'élimination est triphasique.
La demi-vie terminale est d'environ environ 3–10 h pour les doses faibles de méthotrexate (≤30 mg/m²) et de 8–15 h aux doses hautes.
L'élimination rénale est la principale voie d'excrétion, par sécrétion tubulaire active. Après administration intraveineuse, 80–90% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en l'espace de 24 h. L'élimination biliaire est limitée et représente au maximum 10% de la dose administrée. On suppose qu'il existe une recirculation entéro-hépatique du méthotrexate.
La clairance du méthotrexate s'élève en moyenne à 12 l/h, cependant le taux de clairance étant soumis à de grandes fluctuations, est fortement variable et généralement plus limité à hautes doses.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rétention liquidienne
En cas d'accumulation de fluides dans l'espace extracellulaire, comme des ascites et un épanchement pleural, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent être accrues de manière prolongée.
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas d'études concernant l'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Une perturbation de la fonction rénale peut fortement augmenter les taux sériques de méthotrexate. On a constaté une corrélation entre la clairance du méthotrexate et la clairance de la créatinine endogène.
Patients âgés
Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Chez l'enfant, la résorption orale est aussi dépendante de la dose; on observe cependant des variations considérables (23% - 95%). Avec des doses de méthotrexate de 6.3–30 mg/m², on a trouvé une demi-vie terminale de 0.7–5.8 h.
Chez les enfants âgés de 1 à 4 ans, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont plus faibles que chez les enfants plus âgés et les adultes, le volume de distribution est plus important et la clairance est plus élevée.

Données précliniques

La LD50 intrapéritonéale du méthotrexate était de 94 mg/kg chez les souris et 6-25 mg/kg chez les rats. La LD50 orale pour les rats était de 180 mg/kg. Chez les chiens, une dose intraveineuse de 50 mg/kg s'est révélée létale. Les organes cibles pour la toxicité après une dose unique étaient le système hémolymphopoïétique et le tractus gastro-intestinal.
L'objectif principal de la toxicité du méthotrexate après administration répétée chez les souris et les rats était le système hémolymphopoïétique, le tractus gastro-intestinal, les poumons, le foie, les reins, les testicules et la peau. La tolérance chez les souris augmentait avec l'âge par rapport au traitement prolongé au méthotrexate.
Des études du potentiel cancérogène du méthotrexate effectuées sur divers modèles animaux n'ont pas montré de signes clairs de cancérogénicité. Dans des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, on a observé des lésions chromosomiques dont la signification clinique est inconnue.
Des effets tératogènes du méthotrexate ont été observés chez le rat, la souris, le lapin et le chat.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas mélanger Methotrexat-Teva onco avec d'autres médicaments dans le même flacon pour perfusion.
Des incompatibilités ont été rapportées avec la cytarabine, le fluoro-uracile et le prednisolone – phosphate de sodium.
Stabilité
Methotrexat-Teva onco ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Methotrexat-Teva onco doit être conservé à température ambiante (15–25°C) et à l'abri de la lumière, dans son emballage d'origine.
Methotrexat-Teva onco doit être utilisé immédiatement après l'ouverture du flacon; à condition que l'asepsie soit bien respectée, le flacon entamé peut être conservé au maximum pendant 24 heures au réfrigérateur (2–8°C).
Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à être utilisée devrait être administrée immédiatement, sauf si la méthode utilisée pour la dilution excluait tout risque de contamination.
Instructions pour la manipulation
Administration intrathécale et intraventriculaire
Methotrexat-Teva onco doit être dilué avant administration avec une solution stérile adaptée sans conservateur, telle que du NaCl à 0.9% à une concentration de 1 mg/ml. Une injection de 15 à 30 secondes est recommandée.
Administration intraveineuse
Methotrexat-Teva onco est administré soit sous forme non diluée en injection intraveineuse en bolus, soit sous forme diluée en perfusion intraveineuse en l'espace de 20 minutes à 48 h (suivant l'indication et la posologie, voir «Posologie/Mode d'emploi»). Diluer avec une solution de NaCl à 0,9% ou une solution glucosée à 5%.
Administration intra-artérielle
Pour l'administration intra-artérielle, le méthotrexate s'utilise non dilué.
Administration intramusculaire:
Par voie intramusculaire, Methotrexat-Teva onco est administré sous forme non diluée.
Durée du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi».
Manipulation des cytostatiques
Lors de la manipulation de Methotrexat-Teva onco de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, il faut respecter les directives concernant les cytostatiques.
Le méthotrexate n'est pas une substance vésiculante; le contact avec la peau n'est donc pas dangereux à condition de laver la zone de contact immédiatement avec de l'eau. Toute sensation de brûlure passagère peut être traitée avec une crème douce. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement et abondamment avec de l'eau. En cas de danger d'absorption systémique de grandes quantités de méthotrexate, administrer de la leucovorine.

Numéro d’autorisation

47999 (Swissmedic).

Présentation

Flacon (2 ml) à 5 mg: 1 [A]
Flacon (2 ml) à 50 mg: 1 [A]
Flacon (20 ml) à 500 mg: 1 [A]
Flacon (10 ml) à 1000 mg: 1 [A]
Flacon (50 ml) à 5000 mg: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.
Numéro de version interne: 6.0