Composition

Principes actifs
Un flacon contient comme principe actif 1 resp. 2 g de fibrinogène de plasma humain.
Excipients
Albumine de plasma humain, chlorhydrate de L-arginine, chlorure de sodium, citrate de sodium et hydroxyde de sodium (correspond à 164 mg maximum de sodium pour 1 g de fibrinogène).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Haemocomplettan P est une poudre destinée à la préparation d'une solution injectable ou perfusable pour administration intraveineuse (i. v.).
Haemocomplettan P est un concentré purifié de fibrinogène (facteur de coagulation I). La préparation est produite à partir de plasma humain et est disponible sous forme de poudre blanche. Après dissolution de la poudre avec 50 ml (Haemocomplettan P 1 g) respectivement 100 ml (Haemocomplettan P 2 g) d'eau pour injection, on obtient une solution contenant 20 mg/ml de fibrinogène humain.
La teneur en fibrinogène coagulant est déterminée conformément à la monographie de la Pharmacopée Européenne pour le fibrinogène humain.

Indications/Possibilités d’emploi

Diathèse hémorragique en cas d'hypofibrinogénémie, de dysfibrinogénémie et d'afibrinogénémie congénitale.
Hypofibrinogénémie acquise suite à une:
synthèse déficiente en cas de lésions graves du parenchyme hépatique;
consommation intravasculaire accrue, par ex. par coagulation intravasculaire disséminée et hyperfibrinolyse;
perte accrue.
Les tableaux cliniques les plus importants pouvant s'accompagner d'un syndrome de défibrination sont listés au chapitre "Propriétés / Effets" .

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.
La posologie et la fréquence d'administration d'Haemocomplettan P doivent être adaptées individuellement à l'importance de l'hémorragie en cause et à l'effet clinique. En général, l'on injecte d'abord 1 à 2 g, puis les perfusions suivent selon les besoins.
Le taux critique plasmatique du fibrinogène à partir duquel des hémorragies peuvent survenir est situé sous une valeur de 100 mg/dl. La valeur normale se situe entre 200 et 450 mg/dl. Après substitution, la quantité de fibrinogène dans le sang ne devrait pas être supérieure à la limite inférieure de la valeur normale, ceci dans le but de maintenir au plus bas le risque de complications thromboemboliques.
Des doses de 4 à 8 g peuvent s'avérer immédiatement nécessaires en cas d'hémorragies importantes, par ex. après un décollement prématuré du placenta.
Ajustement de la posologie / titration
Une surveillance précise de la thérapie de substitution à l'aide d'analyses de laboratoire (par des méthodes adéquates de mesure de l'activité du fibrinogène, par ex. la méthode Clauss) est indispensable pour éviter en particulier un surdosage.
Instauration du traitement
Avant l'administration d'Haemocomplettan P, le taux de fibrinogène devrait être déterminé selon la méthode Clauss.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Enfants et adolescents
La posologie en pédiatrie est de 20 à 40 mg/kg de poids corporel et doit être fixée en fonction du besoin et du poids corporel.
On ne dispose d'aucune étude pharmacocinétique sur l'enfant à ce jour. Il est cependant connu que, lors d'examens chez l'adulte, la pharmacocinétique d'Haemocomplettan P peut varier d'un individu à l'autre.
Mode d'administration
Haemocomplettan P 1 g / 2 g se dilue dans 50/100 ml d'eau pour injection. La dissolution d'Heamocomplettan P s'effectue comme décrit au chapitre "Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation" . La préparation doit être réchauffée à température ambiante ou à température corporelle avant d'être administrée. Elle doit être injectée ou perfusée lentement par voie intraveineuse, à une vitesse agréable pour le patient. La vitesse d'injection ne doit pas dépasser 5 ml à la minute. Observer le patient avec soin pour déceler toute réaction immédiate. En cas de réaction susceptible d'avoir un lien avec l'administration d'Haemocomplettan P, diminuer – suivant l'état clinique du patient – la vitesse de perfusion, voire interrompre la perfusion (cf. également chap. "Effets indésirables" ).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un ou à plusieurs des excipients de la composition. Thromboses manifestes ou infarctus du myocarde, sauf en présence d'hémorragies potentiellement mortelles.

Mises en garde et précautions

Il existe un risque de survenue d'évènements thrombotiques lorsque des patients porteurs d'une insuffisance congénitale sont traités par un concentré de fibrinogène humain, en particulier avec une posologie élevée ou lors d'une administration répétée. Les patients recevant du concentré de fibrinogène humain doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme de thrombose.
À cause du risque potentiel de complications thromboemboliques ou d'une coagulopathie intravasculaire disséminée (CIVD), une extrême vigilance est recommandée lors de l'utilisation d'Haemocomplettan P chez les patients présentant une maladie cardiaque coronaire ou un infarctus du myocarde, en cas de maladies hépatiques, avant et après des opérations, chez les nouveau-nés ou chez les patients à risque thromboembolique. Dans chacun de ces cas, bien évaluer le bénéfice potentiel d'une thérapie avec Haemocomplettan P au regard du risque potentiel de telles complications. Surveiller étroitement les patients qui reçoivent de l'Haemocomplettan P afin de déceler tout signe de thrombose ou de CIVD.
Le déficit acquis en fibrinogène va de pair avec des concentrations plasmatiques basses de tous les facteurs de coagulation (pas seulement du fibrinogène) ainsi que des inhibiteurs. Un traitement avec des produits sanguins contenant les facteurs de coagulation devrait ainsi être envisagé (avec ou sans utilisation concomitante de fibrinogène). Une étroite surveillance du système hémostatique est nécessaire.
Si des réactions allergiques ou anaphylactiques se produisent, cesser immédiatement l'administration de la préparation. Suivre les directives médicales actuelles édictées pour le traitement de l'état de choc.
Mesures lors de la survenue de réactions allergiques:
lors de réactions légères: administrer des corticostéroïdes et des antihistaminiques
lors de réactions sévères ou mettant la vie en danger (choc anaphylactique): arrêter immédiatement l'administration de la préparation. Suivant la gravité, injecter immédiatement de l'adrénaline par voie intraveineuse lente, ainsi que des corticostéroïdes à forte dose par voie intraveineuse lente, substitution volémique, oxygénation.
La formation d'anticorps neutralisants a été observée en cas de traitement de substitution avec des facteurs de coagulation dans d'autres insuffisances congénitales, mais il n'existe actuellement aucune donnée dans le cas du fibrinogène.
Information importante sur les excipients spécifiques d'Haemocomplettan P
Haemocomplettan P contient jusqu'à 164 mg (7,1 mmol) de sodium pour 1 g de fibrinogène, correspondant à 8,2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte, soit 11,5 mg (0,5 mmol) de sodium par kilo de poids corporel chez un patient recevant une posologie initiale de fibrinogène de 70 mg/kg de poids corporel. Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodé contrôlé.
Fertilité
On ne dispose aucune donnée sur les effets d'Haemocomplettan P relative à la fertilité chez l'homme.
Sécurité virale
Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.
Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) et le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA) ainsi que le parvovirus B19.
Il convient d'envisager une vaccination appropriée (hépatites A et B) des patients recevant régulièrement des produits dérivés du fibrinogène humain.
À chaque administration d'Haemocomplettan P, il est vivement recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot de la préparation afin d'établir un lien entre le patient et le lot du médicament.

Interactions

Aucune interaction entre le concentré de fibrinogène humain et d'autres médicaments n'est connue à ce jour.

Grossesse, allaitement

Aucune étude clinique contrôlée portant sur la sécurité d'Haemocomplettan P lors de la grossesse et de l'allaitement n'a été effectuée à ce jour. Les examens effectués chez l'animal sont insuffisants pour juger des effets sur l'aptitude de reproduction, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, sur le cours de la grossesse et sur le développement pré-/postnatal.
Haemocomplettan P est fréquemment utilisé dans le cadre de complications obstétricales. À ce jour, aucune expérience négative n'a été rapportée quant à son utilisation en cours de grossesse ou en période d'allaitement. Il convient cependant de bien soupeser bénéfice et risque potentiel avant d'administrer Haemocomplettan P en cours de grossesse ou en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune restriction sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'est connue à ce jour.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Des réactions allergiques ou anaphylactiques sont observées occasionnellement. Des évènements en rapport avec des réactions allergiques ou anaphylactiques ont été observés, incluant urticaire généralisée, érythème, troubles respiratoires, tachycardie, nausées, vomissements, frissons, fièvre, douleurs pectorales, toux, hypotonie et choc anaphylactique (voir "Mises en garde et précautions" ).
Le risque d'événements thromboemboliques (ETE) après utilisation du concentré de fibrinogène est décrit plus précisément dans la liste ci-après d'après les expériences d'études cliniques (voir "Mises en garde et précautions" ).
De la fièvre est très fréquemment observée.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables décelés dans les études cliniques et les expériences post-marketing sont décrites dans la liste suivante. Les fréquences mentionnées se basent sur l'analyse des données de deux études cliniques en chirurgie aortique sponsorisées par le fabricant de la préparation. Les catégories de fréquences standard suivantes ont été utilisées:
très fréquents: ≥1/10)
fréquents: ≥1/100 et <1/10
occasionnels: ≥1/1000 et <1/100
rares: ≥1/10 000 et <1/1000
très rares: <1/10 000 (y compris les rapports de cas isolés)
La fréquence calculée se base sur le taux d'incidence sans considération de la fréquence du bras du comparateur.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquents: fièvre (10,4%)
Affections vasculaires:
Fréquents: complications thromboemboliques*
Affections du système immunitaire:
Occasionnels: réactions allergiques ou anaphylactiques
* Cas isolés avec issue fatale
Description d'effets indésirables spécifiques
L'étude BI3023_2002 est une étude de phase II évaluant l'administration d'un concentré de fibrinogène humain (FCH) en comparaison avec un placebo (chlorure de sodium physiologique) chez des patients présentant des hémorragies aiguës lors de chirurgies de réparation aortique. L'étude BI3023-3002 est une étude de phase II évaluant l'administration d'un FCH en comparaison avec un placebo (chlorure de sodium physiologique) pour le contrôle des hémorragies pendant des chirurgies cardiovasculaires complexes. L'étude BI3023_2002 (N=61) a montré une fréquence similaire d'ETE dans les deux groupes. L'étude BI3023_3002 (N=152) a montré plus d'ETE dans le groupe placebo que dans le groupe FCH.
Taux d'incidence des effets indésirables connus dans les études cliniques sponsorisées par le fabricant de la préparation (BI3023_2002 et BI3023_3002):

    Effets indésirables                       FCH (N=107)  Placebo (N=106)
Fièvre                                    11 (10,4%)   5 (4,7%)
Complications thromboemboliques           8 (7,4%)     11 (10,4%)
Réactions allergiques ou anaphylactiques  1 (0,9%)     0

Information sur la sécurité virale, voir "Mises en garde et précautions" .
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il est recommandé de faire un contrôle régulier du taux plasmatique de fibrinogène pour éviter un surdosage pendant le traitement (voir également chapitre "Posologie/Mode d'emploi" ).
Le risque de complication thromboembolique chez les patients à risque est accru en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BB01
Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, fibrinogène humain.
Mécanisme d'action
Sous l'effet de la thrombine, du facteur de coagulation XIII activé (F XIIIa) et des ions de calcium, le fibrinogène (facteur I de coagulation) est transformé en un réseau de fibrine tridimensionnel résistant, pouvant subir des contraintes mécaniques et déclenchant la phase plasmatique de l'hémostase.
L'utilisation de fibrinogène humain provoque une augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et peut temporairement corriger des troubles de coagulation chez des patients présentant un déficit en fibrinogène.
L'étude pivot de phase II a analysé la pharmacocinétique des doses uniques (voir chapitre "Pharmacocinétique" ) et a livré des données sur l'efficacité à l'aide du test de thromboélastométrie (MCF, fermeté maximale du caillot) comme critère d'évaluation intermédiaire ainsi que des données sur la sécurité. Pour chaque participant à l'étude, la valeur MCF a été déterminée avant (baseline) et une heure après l'administration d'une dose unique de 70 mg/kg de poids corporel d'Haemocomplettan P. Haemocomplettan P a entraîné une augmentation efficace de la valeur de thromboélastométrie mesurée (MCF) chez les patients porteurs d'un déficit congénital en fibrinogène (afibrinogénémie).
Les principaux tableaux cliniques susceptibles de s'accompagner d'un syndrome de défibrination sont: complications obstétricales, leucémies aiguës, notamment leucémie promyélocytaire, cirrhose du foie, intoxications, lésions / brûlures étendues, hémolyse après erreurs de transfusion, interventions chirurgicales, infections, septicémies, toutes les formes d'état de choc et tumeurs, notamment pulmonaires, pancréatiques, utérines et prostatiques.
Propriétés:
Haemocomplettan P est produit à partir de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. L'information sur le dépistage des dons et des pools de plasma se trouve au chapitre "Mises en garde et précautions" .
Le procédé de fabrication d'Haemocomplettan P comporte plusieurs étapes qui contribuent à l'élimination / l'inactivation des virus.

Pharmacocinétique

Haemocomplettan P est administré par voie intraveineuse et est immédiatement disponible à une concentration plasmatique correspondant à la dose administrée. Le fibrinogène plasmatique humain est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène endogène. La demi-vie biologique du fibrinogène se situe entre 3 et 4 jours.
Haemocomplettan P se comporte comme le fibrinogène endogène lors de la métabolisation dans l'organisme.
Une étude a examiné la pharmacocinétique avant et après administration d'une dose unique de concentré de fibrinogène humain chez des patients atteints d'afibrinogénémie congénitale. Cette étude multicentrique prospective, en ouvert et non contrôlée a regroupé 5 patientes et 10 patients entre 8 et 61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose médiane s'élevait à 77,0 mg/kg par kilo de poids corporel (plage 76,6-77,4 mg/kg).
Pour la mesure de l'activité du fibrinogène avant le début de la perfusion jusqu'à 14 jours après la fin de la perfusion, des prises de sang de 15 patients (dont 14 ont pu être évalués) ont été collectées. De plus, la récupération incrémentielle in vivo (RIV) – qui se définit comme l'augmentation maximale des taux plasmatiques de fibrinogène par dose en mg/kg de poids corporel – a été mesurée à partir des niveaux obtenus jusqu'à 4 heures après la perfusion. La RIV médiane était de 1,7 (plage 1,30-2,73) mg/dl par mg/kg de poids corporel. Le tableau suivant présente les résultats pharmacocinétiques.
Résultats pharmacocinétiques pour l'activité du fibrinogène:

         Paramètres (n=14)                     Moyenne ± SD  Médiane (Plage)
t1/2 [h]                              78,7 ± 18,13  77,1 (55,73 - 117,26)
Cmax [g/l]                            1,4 ± 0,27    1,3 (1,00 - 2,10)
ASC à une dose de 70 mg/kg [h•mg/ml]  1243 ± 24,16  126,8 (81,73 - 156,40)
Part extrapolée de l'ASC [%]          8,4 ± 1,72    7,8 (6,13 - 12,14)
Cl [ml/h/kg]                          0,59 ± 0,13   0,55 (0,45 - 0,86)
MRT [h]                               92,8 ± 20,11  85,9 (66,14 - 126,44)
Vss [ml/kg]                           52,7 ± 7,48   52,7 (36,22 - 67,67)
RIV [mg/dl per mg/kg KG]              1,8 ± 0,35    1,7 (1,30 - 2,73)

t½ = demi-vie terminale, h = heure, Cmax = concentration plasmatique max. après 4 heures, ASC = aire sous la courbe, Cl = clairance, MRT = temps de séjour moyen, Vss = volume de distribution à l'état d'équilibre, SD = écart-type, RIV = récupération in vivo, pc = poids corporel

Données précliniques

Les données précliniques issues d'études menées dans des modèles animaux avec administration d'une dose unique n'ont pas révélé de potentiel toxicologique particulier d'Haemocomplettan P pour l'utilisation chez l'homme.
Des études portant sur des administrations répétées ne peuvent pas être convenablement réalisées dans les modèles animaux du fait du développement d'anticorps lors de l'administration de protéines humaines hétérologues.

Remarques particulières

Incompatibilités
Haemocomplettan P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants à l'exception de ceux mentionnés dans le paragraphe "Remarques concernant la manipulation" .
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit préparé doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Cependant, si le produit n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). La solution reconstituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler! Conserver le flacon dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière. Conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir paragraphe "Stabilité après ouverture" .
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La reconstitution et l'administration doivent être effectuées en conditions aseptiques. Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avant administration pour mettre en évidence la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration. La solution doit être incolore à jaunâtre, claire à légèrement opalescente et de pH neutre. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des résidus (précipitas/particules).
Préparation de la solution:
-Amener la poudre et le solvant dans leur flacon respectif (fermé) à la température ambiante ou corporelle (au maximum 37 °C).
-La préparation d'Haemocomplettan P s'effectue avec de l'eau pour injection (50 ml pour 1 g, resp. 100 ml pour 2 g; non fournie).
-Se laver les mains ou mettre des gants avant la préparation du médicament.
-Enlever le capuchon du flacon d'Haemocomplettan P pour dégager le centre du bouchon du flacon de perfusion.
-Désinfecter la surface de ce bouchon au moyen d'une solution antiseptique et laisser sécher.
-Le solvant ne peut être transféré dans le flacon de perfusion qu'au moyen d'un appareil de transfert approprié. Il faut faire en sorte de percer le bouchon au centre par un mouvement vertical. Transférer l'intégralité du solvant et humidifier totalement la poudre.
-Imprimer au flacon des mouvements de rotation jusqu'à dissolution de la poudre et obtention de la solution prête à administrer. Ne pas secouer énergiquement afin d'éviter la formation de mousse. La poudre devrait être complètement dissoute dans un délai d'au maximum 15 minutes (5 à 10 minutes en général).

      Ouvrir le blister en plastique qui contient le dispositif de transfert          Figure 1
(dispositif de transfert Mini-Spike) fourni avec le produit.                    
Insérer le dispositif de transfert fourni dans le bouchon de la préparation.    Figure 2
 Lorsque le dispositif de transfert est inséré, retirer le bouchon. Une fois    
le bouchon retiré, ne plus toucher la surface exposée.                          
Ouvrir le blister du filtre fourni (filtre-seringue Pall).                      Figure 3
Faire tourner la seringue sur le filtre.                                        Figure 4
Faire tourner la seringue avec le filtre monté sur le dispositif de transfert.  Figure 5
Transférer le médicament préparé dans la seringue.                              Figure 6

-Lorsque l'opération est terminée, retirer le filtre, le dispositif de transfert et le flacon vide de la seringue, l'éliminer correctement et procéder à l'administration comme d'habitude.
-Le produit reconstitué doit être administré immédiatement par un accès veineux distinct.
-Éviter que du sang ne pénètre dans les récipients contenant la préparation.
Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

50203 (Swissmedic)

Présentation

1 flacon de 1 g de fibrinogène humain (B)
1 flacon de 2 g de fibrinogène humain (B)
Chacun:
1 filtre: filtre-seringue Pall
1 dispositif de transfert: dispositif de transfert Mini-spike

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne

Mise à jour de l’information

Avril 2026