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Composition

Principes actifs
Estradioli valeras, Cyproteroni acetas.
Excipients
Lactosum monohydricum 46 mg (dragées blanches) respectivement 45 mg (dragées roses), Maydis amylum, Povidonum K25, Talcum, Magnesii stearas, Saccharum 34 mg (pro Dragee), Povidonum K90, Macrogolum 6000, Calcii carbonas, Peg montanate, Glycerolum 85 per centum (E422), Titanii dioxidum (E171), E172 (flavum), E172 (rubrum).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement hormonal substitutif (THS) de troubles de la ménopause, involution du tractus urogénital, tendances dépressives de la ménopause avec antécédents de symptômes vasomoteurs, chez les femmes ayant encore un utérus intact. Il convient de réaliser une estrogénothérapie topique et de renoncer à un TSH systémique chez les patientes souffrant uniquement de troubles urogénitaux sans autre signe de déficit estrogénique nécessitant un traitement.
Prévention ou ralentissement d'une ostéoporose induite par un déficit estrogénique chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures pour lesquelles l'emploi d'autres médicaments indiqués pour la prévention de l'ostéoporose n'est pas envisageable ou chez les femmes souffrant en même temps de symptômes de déficit estrogénique et qui nécessitent un traitement.

Posologie/Mode d’emploi

Prendre une dragée par jour du 5e au 25e jour du cycle (le premier jour du cycle correspondant au premier jour de la menstruation). Chez les femmes postménopausées, les femmes présentant une aménorrhée ainsi que chez les femmes chez lesquelles les menstruations ne surviennent que rarement, la prise du médicament peut être débutée (si nécessaire, après exclusion d'une grossesse) n'importe quel jour. Dans ces cas, la posologie est d'une dragée blanche par jour pendant 11 jours, suivie d'une dragée rose par jour pendant 10 jours.
Après avoir terminé le premier emballage, il faut introduire une pause de 7 jours au cours de laquelle une hémorragie de privation similaire à la menstruation se produit quelques jours après la prise de la dernière dragée. Quatre semaines après la date du début du traitement, c.-à-d. le même jour de la semaine, il faut entamer l'emballage suivant de Climen, et ainsi de suite.
Les dragées doivent être prises sans être mâchées avec un peu de liquide. Les dragées doivent de préférence être prises chaque jour à la même heure.
Dans toutes les indications, on utilisera toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La substitution hormonale ne doit être poursuivie que tant que le bénéfice l'emporte sur le risque encouru par la patiente.
Oubli de la prise d'une dragée
Lorsqu'une dragée est oubliée, elle devra être prise dès que la patiente s'en rend compte. Au cas où plus de 24 heures se seraient écoulées, il ne faut cependant pas prendre de dragée supplémentaire. L'oubli de plusieurs dragées peut conduire à des saignements irréguliers.
Conduite à tenir en cas d'absence de saignements
A mesure que le traitement se prolonge, une absence de saignement dans l'intervalle sans traitement est plus fréquemment observée. Si une grossesse est considérée comme possible, la prise de Climen devra être interrompue jusqu'à ce que cette éventualité ait été exclue.
Conduite à tenir lors de saignements intermenstruels
Sous traitement avec Climen, en particulier durant les premiers mois, des saignements intermenstruels peuvent apparaître. Le cas échéant, le traitement sera poursuivi, afin d'éviter de plus fortes hémorragies de privation. On essaiera de les faire cesser par l'administration d'un estrogène supplémentaire durant 4 à 5 jours.
Si les saignements intermenstruels persistent malgré ce traitement additionnel, s'ils se produisent à intervalles irréguliers sur plusieurs cycles consécutifs ou s'ils apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée de Climen, des causes organiques (p.ex. myome sous-muqueux, polypes) doivent être exclues. À cet effet, un examen gynécologique approfondi, avec éventuellement un curatage, est indiqué.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
Il n'existe aucune indication chez l'enfant et l'adolescent.
Patientes âgées
On ne dispose pas de données suggérant qu'une adaptation de la dose est nécessaire chez les patientes âgées.
Insuffisance hépatique
Climen n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Climen est contre-indiqué chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique sévère.
Insuffisance rénale
Climen n'a pas été étudié chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale et il n'est pas possible de faire des recommandations posologiques.

Contre-indications

·Existence ou suspicion de cancer mammaire,
·existence ou suspicion d'une lésion hormonodépendante prémaligne ou maligne,
·hyperplasie endométriale non traitée,
·hémorragie vaginale non élucidée,
·tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) dans les antécédents ou actuellement présentes,
·affections hépatiques sévères ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques,
·événements thromboemboliques veineux dans les antécédents ou actuellement présents (par ex. thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire),
·événements thromboemboliques artériels aigus ou récemment survenus (infarctus cérébral, infarctus du myocarde),
·présence de facteurs de risque de thromboembolie artérielle ou veineuse (p.ex. déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C),
·hypertriglycéridémie sévère,
·porphyrie,
·grossesse et allaitement,
·hypersensibilité connue à l'un des composants de Climen.

Mises en garde et précautions

En cas de suspicion d'une grossesse, la prise de Climen doit être interrompue jusqu'à ce que la grossesse ait été exclue.
Tout THS sera précédé d'un examen général et d'un examen gynécologique approfondi, qui devront être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale de la patiente devra également être prise en compte. Avant tout traitement, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez chaque patiente. On choisira toujours la dose minimum efficace et la durée de traitement la plus courte possible.
Prévention de l'ostéoporose postménopausique
Les produits de THS ne doivent être utilisés pour la prévention de l'ostéoporose que chez les patientes pour lesquelles aucune autre option de traitement n'est envisageable ou qui souffrent en même temps de symptômes postménopausiques nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant toute utilisation du produit et régulièrement pendant le traitement.
Motifs d'un arrêt immédiat du traitement
Le traitement avec Climen doit être immédiatement arrêté si l'une des contre-indications susmentionnées apparaît au cours d'un THS ou si l'une des situations suivantes se manifeste:
·Symptômes ou suspicion d'une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle; en font aussi partie:
·Première apparition de céphalées de type migraineux ou survenue plus fréquente de céphalées d'une intensité inhabituelle,
·Perte soudaine de la vision, partielle ou complète,
·Troubles soudains de l'audition,
·Augmentation de la pression artérielle cliniquement pertinente,
·Aggravation de la fonction hépatique ou survenue d'une hépatite ou d'un ictère;
·Croissance perceptible de myomes,
·Augmentation de crises d'épilepsie,
·Grossesse.
Circonstances qui nécessitent une surveillance particulière
Si les troubles suivants sont présents, sont apparus peu de temps auparavant et/ou se sont aggravés lors d'une grossesse ou d'un traitement hormonal précédent, la patiente doit faire l'objet d'une surveillance attentive. On tiendra compte du fait que ces troubles peuvent se manifester ou s'aggraver pendant le traitement avec Climen:
·facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes (p.ex. cancer du sein chez des parents du 1er degré)
·atteintes bénignes des seins,
·hyperplasie de l'endomètre (aussi dans les antécédents),
·léiomyomes ou endométriose,
·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir également «Maladies thromboemboliques"),
·migraine,
·hypertension,
·diabète sucré,
·hypertriglycéridémie,
·affections hépatiques ou biliaires,
·asthme,
·épilepsie,
·lupus érythémateux systémique,
·chorée de Sydenham,
·dépression chronique sévère,
·otosclérose.
En cas d'aggravation ou de première apparition des affections ou facteurs de risque mentionnés ci-après, on vérifiera l'analyse individuelle du rapport bénéfice/risque et le traitement sera éventuellement arrêté.
Maladies tumorales
Cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont mis en évidence un risque accru de cancer du sein chez des femmes qui recevaient un THS sur plusieurs années. Par conséquent, avant d'initier un THS et chaque année par la suite, le médecin devra effectuer un examen des seins et la femme procéder à un auto-examen de ses seins. Les utilisatrices doivent être informées des modifications mammaires à signaler impérativement à leur médecin. Selon l'âge et les facteurs de risque individuels, une mammographie additionnelle peut être indiquée.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de survenue d'un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l'arrêt du THS. Le risque relatif (RR) de survenue d'un cancer du sein était de 1,35 (intervalle de confiance (IC) à 95%: 1,21 à 1,49) pour les femmes qui recevaient un THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo, a montré chez plus de 8 000 femmes âgées ménopausées (âge au début de l'étude 50 à 79 ans, âge moyen 63 ans), sous THS combiné à base d'estrogènes conjugués et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) une augmentation de la fréquence des carcinomes mammaires invasifs par rapport au placebo après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans dans le groupe sous estrogènes/progestatif (RR 1,24 [IC à 95%: 1,02 à 1,50]). On ignore si le risque est comparable pour d'autres produits combinés de THS. En revanche, pour la monothérapie d'estrogènes, le risque n'était pas augmenté (RR 0,77 [IC à 95%: 0,59 à 1,01]).
L'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes à leur inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevaient un THS avant et/ou au moment de leur inclusion dans l'étude, les autres femmes n'avaient jamais reçu de THS. On a enregistré 9364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès des suites d'un cancer du sein, après une période moyenne d'observation respective de 2,6 et 4,1 ans. En comparaison avec les femmes qui n'avaient jamais reçu de THS, les femmes qui recevaient un THS au moment de leur inclusion dans l'étude présentaient un risque accru en termes de morbidité (RR 1,66 [IC à 95% CI: 1,58 à 1,75]) et peut-être, dans une moindre mesure, également en termes de mortalité des suites d'un cancer du sein (RR 1,22 [IC à 95%: 1,00 à 1,48]). Le risque le plus élevé a été observé sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 2,00 [IC à 95%: 1,88 à 2,12]). Pour la monothérapie d'estrogènes, le risque relatif était de 1,30 ([IC à 95%: 1,21 à 1,40]). Les résultats ont été semblables pour divers estrogènes et gestagènes, pour divers dosages et voies d'administration et pour les traitements continus ou séquentiels. Avec tous les types de THS, le risque s'est accru avec la durée de l'application. Après l'arrêt du traitement, le risque a régressé (dernière application il y a plus de 5 ans: RR 1,04 [IC à 95%: 0,95 à 1,12]).
Le THS augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de cancers du sein dans quelques cas.
Cancer de l'endomètre
La prise prolongée d'estrogènes augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait être accru pendant au moins 10 ans. Des études indiquent que cette hausse du risque est largement réduite par l'ajout d'un progestatif.
Une surveillance médicale de toutes les femmes utilisant un THS est nécessaire. Tous les cas de saignements anormaux (saignements irréguliers, intenses ou persistants, y compris spotting) doivent faire l'objet d'investigations au moyen de méthodes diagnostiques adéquates (comprenant le cas échéant un examen histologique de l'endomètre), afin d'exclure une cause organique ou une origine maligne.
Cancer de l'ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée avec une monothérapie estrogénique comme avec un THS combiné. Bien que la plupart des études aient montré une augmentation du risque seulement en cas d'utilisation prolongée (au moins cinq ans), une méta-analyse publiée en 2015, portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives, n'a mis en évidence aucune corrélation avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo WHI, une augmentation du risque statistiquement non significative a été observée (HR 1,41 [IC à 95%: 0,75 à 2,66]).
Le cancer de l'ovaire étant nettement plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque chez les femmes suivant ou ayant suivi récemment un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Après utilisation de principes actifs hormonaux du type de ceux contenus dans Climen, on a observé dans de rares cas des transformations hépatiques bénignes – plus rarement malignes – qui ont sporadiquement entraîné des hémorragies intra-abdominales représentant une menace vitale. Si de fortes douleurs épigastriques, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale se manifestent, il faudra envisager la possibilité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel.
Effets hépatotoxiques de l'acétate de cyprotérone (ACP)
Des effets hépatotoxiques directs, tels qu'un ictère, une hépatite et une insuffisance hépatique, dans certains cas avec issue mortelle, ont été observés chez des patients traités par l'ACP à des doses journalières de 200–300 mg. La plupart de ces cas concernaient des hommes porteurs d'un carcinome prostatique. Ces effets toxiques sont dose-dépendants et ils apparaissent généralement plusieurs mois après le début du traitement. Les paramètres hépatiques doivent donc être déterminés avant le traitement en présence d'éléments indiquant des effets hépatotoxiques. Si l'hépatotoxicité se confirme, il faudra arrêter le médicament, sauf si cette hépatotoxicité peut être imputée à d'autres causes (p.ex. des métastases tumorales), auquel cas on poursuivra le traitement uniquement si le bénéfice escompté est plus important que le risque (voir aussi «Données précliniques»).
Maladies thromboemboliques
Cardiopathie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Un THS ne doit pas être appliqué pour la prévention de maladies cardiovasculaires.
De grandes études cliniques n'ont pas montré d'effet bénéfique sur la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS) de maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré, chez des femmes ménopausées qui ont reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et de l'AMP pendant 5,2 ans en moyenne, un risque accru d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00 à 1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas par 10'000 années-personnes). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09 à 3,01]). Plus le temps écoulé depuis la ménopause était important, plus le risque était élevé (ménopause <10 ans: RR 0,89; ménopause 10–19 ans: RR 1,22; ménopause ≥20 ans: RR 1,71). Dans le bras de la monothérapie sous estrogène de l'étude WHI, aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire n'a été observé (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75 à 1,12]).
Le risque cérébro-vasculaire était aussi accru dans l'étude WHI tant sous traitement combiné d'estrogènes et de progestatif (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02 à 1,68]) que sous monothérapie estrogénique (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10 à 1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, randomisée, contrôlée par placebo a montré, chez plus de 1300 femmes ménopausées souffrant déjà d'une cardiopathie coronarienne (âge moyen à l'inclusion dans l'étude: 67 ans) qui avaient reçu un THS oral avec des estrogènes conjugués et du MPA pendant 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II) en moyenne, qu'il n'y avait aucune réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84 à 1,17). Le risque était le plus élevé durant la première année qui suivait le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01 à 2,29]).
On ne dispose que de données limitées concernant le THS débuté à un âge relativement jeune (p.ex. avant 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardio-vasculaire sous THS chez les patientes plus jeunes ménopausées depuis peu pourrait être plus faible que dans la population (généralement plus âgée) étudiée dans le cadre des études mentionnées ci-dessus. Cela n'est toutefois pas le cas pour les événements cérébro-vasculaires.
Le risque relatif d'accidents cérébro-vasculaires est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Le risque de base d'AVC étant cependant fortement corrélé à l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS à mesure qu'elles avancent en âge.
Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d'événements cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires, on envisagera des traitements alternatifs.
Thromboembolie veineuse (TEV)
Le THS est associé à un risque accru de TEV, p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (HERS et WHI) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque est 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n'ayant jamais reçu un tel traitement. L'étude WHI a révélé en particulier une augmentation de l'incidence des embolies pulmonaires. L'augmentation du risque absolu chez les femmes traitées par le THS a été de 8 cas pour 10'000 années-personnes (15 vs 7) et le risque relatif s'est élevé à 2,13 (IC 95% 1,39–3,25).
L'augmentation du risque n'a été retrouvée que chez les femmes sous THS et n'existait pas chez les femmes ayant utilisé antérieurement un THS. Le risque semble plus élevé dans les premières années de l'utilisation.
Même dans le bras sous monothérapie d'estrogène de l'étude WHI, le risque de thrombo-embolie veineuse présentait une tendance à être augmenté. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC 95% 0,87–2,47), celui d'embolie pulmonaire était de 1,34 (IC 95% 0,70–2,55).
Pour les non-utilisatrices, on estime que le nombre de cas de TEV survenant pendant une période de 5 ans est de 3 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 50–59 ans et de 8 cas pour 1000 femmes pour le groupe d'âge des 60–69 ans. Chez les femmes saines qui ont utilisé un THS pendant 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge des 50–59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge des 60–69 ans.
Le produit devra être immédiatement arrêté en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou d'une suspicion de TEV. Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques devront être surveillées attentivement. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué et d'autres traitements devront, si possible, être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses sont une anamnèse personnelle et familiale positives, le tabagisme, un surpoids important, un lupus érythémateux systémique et des affections malignes. Par ailleurs, le risque de TEV augmente avec l'âge. L'importance possible du rôle des veines variqueuses dans la TEV ne fait pas l'unanimité.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés fera l'objet d'une investigation afin d'exclure une prédisposition à une thrombophilie. Chez les femmes qui ont un diagnostic de ce type, un THS est contre-indiqué.
Chez les femmes qui présentent une combinaison de facteurs de risque ou un degré de gravité assez élevé d'un facteur de risque individuel, on tiendra compte du fait que le risque peut être augmenté de façon plus qu'additive. Selon les circonstances, il peut en résulter une contre-indication au THS.
Le risque de survenue d'un événement thromboembolique veineux peut temporairement s'accroître lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Selon la nature de l'intervention et la durée de l'immobilisation, il faut envisager une interruption temporaire du THS, si possible quelques semaines (4-6 semaines) avant l'intervention en cas d'opération élective. Le traitement ne sera repris qu'une fois que la patiente aura retrouvé une mobilité complète.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude de l'étude WHI, randomisée, contrôlée par placebo, plus de 2000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale avec des estrogènes équins conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone et suivies pendant 4 ans en moyenne.
En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des estrogènes équins conjugués seuls et suivies pendant 5,2 ans en moyenne. Ni le traitement avec les estrogènes conjugués et l'acétate de médroxyprogestérone ni la monothérapie d'estrogènes n'ont exercé un effet bénéfique sur la fonction cognitive. Le risque de survenue d'un trouble des performances cérébrales (démence probable) était même augmenté pour le THS combiné (RR 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]. En chiffres absolus, cela signifie par année 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
Bien que l'on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS à base d'autres principes actifs, ils doivent être pris en compte par le médecin lors de l'évaluation du rapport bénéfice/risque d'un THS.
Autres précautions
Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. Les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance particulière.
Les femmes souffrant d'insuffisance hépatique, notamment d'une hyperbilirubinémie, telle que le syndrome de Dubin-Johnson ou le syndrome de Rotor, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et les paramètres hépatiques doivent être contrôlés. En cas d'aggravation des valeurs hépatiques, le THS doit être arrêté.
Après la disparition d'une hépatite virale (retour à la normale des paramètres hépatiques), il faut attendre six mois environ avant d'administrer des médicaments tels que Climen.
Les estrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. De ce fait, une affection des voies biliaires (surtout cholélithiase) est possible chez certaines femmes qui présentent une prédisposition.
Chez les femmes atteintes d'un prolactinome, une surveillance médicale étroite est requise (y compris une détermination du taux de prolactine à intervalles réguliers) car des cas isolés d'augmentation de la taille du prolactinome ont été rapportés sous traitement d'estrogènes.
Il n'existe aucune relation avérée entre la prise d'un THS et l'apparition d'une hypertension clinique. Bien que des augmentations modérées de la pression artérielle aient été rapportées sous traitement hormonal substitutif, il est rare que l'on observe une augmentation cliniquement significative des valeurs. Si pendant un THS on mesure des valeurs durablement élevées de la tension artérielle, il faut envisager un arrêt du THS.
On contrôlera régulièrement la tension artérielle des patientes traitées simultanément par Climen et par des médicaments antihypertenseurs.
Des études cliniques ont montré que le THS avait une influence sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. Il n'est en principe pas nécessaire de réajuster le traitement antidiabétique sous THS; néanmoins, une surveillance attentive de la glycémie est nécessaire chez les femmes diabétiques recevant un THS.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie modérée doivent être spécialement surveillées, un THS pouvant conduire à une augmentation supplémentaire des valeurs des triglycérides et accroître ainsi le risque de pancréatite.
Un apport exogène d'estrogènes entraîne une augmentation des concentrations sériques de la globuline liant la thyroxine (TBG). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, ce phénomène n'a pas d'importance clinique. Des études suggèrent que, chez les femmes sous traitement substitutif d'hormones thyroïdiennes, l'administration supplémentaire d'un médicament à base d'estrogènes (comme Climen) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Par conséquent, chez les femmes sous traitement substitutif d'hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne sera régulièrement contrôlée (par le biais de déterminations de la TSH), en particulier durant les premiers mois d'un THS.
Sous THS, certaines patientes peuvent connaître des effets indésirables liés à la stimulation estrogénique, tels que des saignements anormalement abondants. Les saignements anormaux fréquents ou persistants sont des signes d'activité endométriale et doivent être investigués par des mesures diagnostiques appropriées afin d'exclure une éventuelle affection organique.
Des myomes utérins peuvent augmenter de volume au cours d'une estrogénothérapie. Si cela se produit, le traitement devra être arrêté.
L'arrêt du traitement est également recommandé si le THS a pour effet de réactiver une endométriose.
Un chloasma peut apparaître occasionnellement, surtout chez les femmes ayant une anamnèse de chloasma gravidique. Les patientes ayant une tendance au chloasma devraient s'abstenir de s'exposer au soleil ou au rayonnement ultraviolet pendant le traitement.
Chez les femmes souffrant d'un angio-oedème héréditaire, les estrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver les symptômes de l'angio-oedème.
Les risques susmentionnés d'un THS ont été décrits principalement lors du traitement de femmes âgées de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur l'applicabilité de ces données à des patientes ayant une ménopause précoce (p.ex. perte de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans des suites de maladies endocriniennes/génétiques, ovariectomie, traitement d'un cancer malin, etc.) et jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, on procèdera à une évaluation particulière du rapport bénéfice/risque, en tenant compte également de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgie versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause précoce, le diagnostic et l'instauration du traitement devraient se faire si possible dans un centre approprié qui dispose d'une expérience dans le traitement de ce tableau clinique.
Climen n'a pas d'effet contraceptif. Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées.
Chaque dragée de Climen contient environ 46 mg de lactose et 34 mg de saccharose. Les patientes qui sont atteintes d'une intolérance au fructose/galactose, une maladie héréditaire rare, d'un déficit total en lactase, d'une malabsorption du glucose-galactose ou d'un déficit en sucrase/isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Afin de connaître les éventuelles interactions, il est recommandé de consulter également l'information professionnelle des médicaments co-administrés.
Interactions pharmacocinétiques
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de Climen
Inducteurs enzymatiques
Une augmentation de la clairance des hormones sexuelles due à une induction des enzymes hépatiques peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques d'estrogènes et/ou de progestatifs, ce qui diminue l'efficacité clinique et provoque éventuellement des saignements intermittents. Ces substances comprennent entre autres les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, le felbamate, le modafinil, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine, le topiramate et les médicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours seulement et persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt de ces médicaments. L'induction enzymatique maximale intervient généralement après quelques semaines.
Inhibiteurs enzymatiques
Inhibiteurs forts et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p.ex. itraconazole, voriconazole, flucinazole), les macrolides (clarithromycine, érythromycine), le diltiazem, le vérapamil et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les taux plasmatiques des estrogènes et/ou des progestatifs.
Substances actives ayant une influence variable sur la clairance des hormones sexuelles
Divers inhibiteurs de la protéase du VIH/VHC (p.ex. ritonavir) et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p.ex. névirapine) ainsi que l'association de ces deux principes actifs peuvent augmenter ou abaisser les concentrations plasmatiques d'estrogènes s'ils sont utilisés en concomitance avec un THS. Dans certains cas, ces modifications peuvent être cliniquement significatives.
Cycle entéro-hépatique
En cas de prise simultanée et sur une courte durée (jusqu'à 10 jours) d'antibiotiques qui n'interagissent pas avec le système enzymatique du CYP3A4, aucune interaction pharmacocinétique n'est à prévoir. En cas de co-médication de longue durée avec des antibiotiques (p.ex. en cas de borréliose ou d'ostéomyélite), les données d'interaction actuellement disponibles sont insuffisantes. Dans ce cas, une réduction des taux de substances actives due une action sur le cycle entéro-hépatique n'est pas à exclure.
Influence de Climen sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Les hormones sexuelles peuvent également influencer la pharmacocinétique d'autres médicaments. Leurs concentrations plasmatiques peuvent donc être soit augmentées (p.ex. cyclosporine) soit diminuées (p.ex. lamotrigine, voir ci-dessous).
Une étude d'interactions avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg d'éthinylestradiol/150 µg de lévonorgestrel) a montré une augmentation cliniquement significative de la clearance de la lamotrigine, accompagnée d'une diminution significative correspondante de la concentration plasmatique de lamotrigine, lors d'une administration concomitante de ces médicaments. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une réduction du contrôle des crises. Un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire.
Aucun autre contraceptif hormonal ou THS n'a été évalué. On s'attend cependant à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interactions comparable. Lorsqu'un traitement par Climen est nouvellement instauré chez une patiente prenant de la lamotrigine, un ajustement de la dose de lamotrigine peut donc s'avérer nécessaire et les concentrations de lamotrigine doivent être surveillées étroitement au début du traitement.
Il faut notamment tenir compte du fait que la concentration de lamotrigine peut à nouveau augmenter à l'arrêt du traitement par Climen. La patiente doit donc également être surveillée durant cette phase, et la dose de lamotrigine doit éventuellement être réduite.
L'action d'anticoagulants oraux administrés simultanément peut se trouver renforcée.
Interactions dont le mécanisme n'est pas connu
Dans les études cliniques, la co-administration de contraceptifs combinés à base d'éthinylestradiol et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, utilisée dans le traitement des infections par le VHC, a entraîné nettement plus souvent une augmentation cliniquement significative des ALAT (pouvant atteindre plus de cinq fois la limite supérieure de la normale dans certains cas) par rapport aux patientes traitées exclusivement par des antiviraux. Lors de l'utilisation d'autres estrogènes (notamment l'estradiol et le valérate d'estradiol), l'incidence d'augmentation des transaminases n'a pas été en revanche plus élevée que chez les patientes non traitées par estrogénothérapie. En raison du nombre restreint de patientes ayant pris d'autres médicaments de ce type à base d'estrogènes, la prudence est de mise en cas de co-administration d'estrogènes et de l'association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir, avec ou sans dasabuvir.

Grossesse, allaitement

Pendant la grossesse et l'allaitement, Climen ne doit pas être utilisé. Si une grossesse survient ou est suspectée pendant l'utilisation de Climen, le médicament doit être immédiatement arrêté et un médecin doit être consulté.
L'administration d'acétate de cyprotérone pendant la phase sensible aux hormones de différenciation des organes génitaux (à partir du 45e jour de grossesse environ) pourrait provoquer des symptômes de féminisation chez le foetus mâle. Chez les nouveau-nés de sexe masculin exposés in utero à l'acétate de cyprotérone, on n'a cependant observé aucun signe de féminisation.
Le médicament ne doit pas être pris pendant la période d'allaitement car la production de lait peut être réduite et sa qualité altérée; d'autre part, de faibles quantités du principe actif peuvent passer dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude à ce propos n'a été effectuée. Aucun effet sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'a cependant été observé dans le cas de Climen (voir cependant «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables graves en rapport avec l'administration d'un THS sont également décrits dans la rubrique (à lire) «Mises en garde et précautions».
Ci-après sont mentionnés les effets indésirables qui ont été annoncés chez des femmes sous THS (effets de classe), par système d'organe et par fréquence. On ignore cependant dans quelle mesure ces effets peuvent aussi concerner Climen.
Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000); cas isolés (la fréquence exacte ne peut être estimée essentiellement sur la base des rapports spontanés issus de la surveillance postcommercialisation).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnel: cancer du sein.
Cas isolés: cancer de l'endomètre.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids.
Cas isolés: perte de poids.
Affections psychiatriques
Fréquents: fluctuations de l'humeur, dépression.
Occasionnels: modifications de la libido* (aussi bien une diminution qu'une augmentation), nervosité.
Rares: états anxieux.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées.
Occasionnels: troubles du sommeil, vertiges, migraines.
Affections oculaires
Occasionnels: troubles de la vision.
Affections cardiaques/Affections vasculaires
Occasionnels: palpitations, élévation de la tension artérielle, événements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, apoplexie).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: ballonnements, douleurs abdominales, nausées, dyspepsie.
Occasionnels: vomissements.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: anomalies dans les tests de la fonction hépatique.
Très rare: ictère cholestatique.
Cas isolés: cholélithiase (et autres affections biliaires).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions cutanées, prurit.
Occasionnels: acné, hirsutisme, alopécie, urticaire.
Cas isolés: chloasme, érythème noueux, érythème polymorphe, purpura vasculaire.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs dorsales.
Occasionnels: crampes musculaires.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquents: sensation de tension dans les seins, douleurs mammaires, anomalies des règles (ménorragies, métrorragies, spotting, etc.).
Fréquents: douleurs dans le bas-ventre, leucorrhée, augmentation du volume de myomes utérins, accroissement de la taille des seins.
Rares: dysménorrhée, syndrome prémenstruel.
Cas isolés: hyperplasie de l'endomètre.
Troubles généraux
Fréquents: oedèmes périphériques, asthénie.
Autres effets indésirables rapportés par des utilisatrices de THS, pour lesquels l'existence d'un lien avec Climen ne peut toutefois être ni confirmée ni infirmée: vomissements, aggravation d'une porphyrie, exanthème généralisé, dermatite allergique de contact, fibroadéome mammaire, modifications de la qualité des glaires cervicales.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En raison de la très faible toxicité aiguë des principes actifs valérate d'estradiol et acétate de cyprotérone, une intoxication aiguë n'est pas à craindre, même en cas de prise unique accidentelle d'une dose multiple de la dose recommandée, p.ex. la prise de toute une plaquette ou de plusieurs plaquettes de Climen.
Un surdosage aigu peut entraîner des céphalées, des nausées, des vomissements, une tension mammaire et des saignements utérins.
En cas de surdosage chronique, il faut s'attendre à une augmentation des effets indésirables et des risques décrits sous «Mises en garde et précautions».
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Le cas échéant, le traitement doit être symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC
G03HB01
Mécanisme d'action
A la ménopause, on observe une chute des hormones produites par les follicules et le corps jaune ovariens. Cette perte hormonale entraîne, outre la disparition du cycle menstruel, des manifestations de carence avec troubles subjectifs, tels que bouffées de chaleur, accès de sueur, insomnies et humeurs dépressives, ainsi qu'un effet négatif sur les fonctions métaboliques. Les troubles du métabolisme osseux, qui entraînent une perte progressive de masse osseuse, tiennent une place importante à cet égard.
Climen n'agit favorablement sur les humeurs dépressives que si elles sont en lien avec des symptômes vasomoteurs.
Le valérate d'estradiol doit être considéré comme un promédicament de l'estradiol-17β. Cette substance est administrée pour substituer la perte de la sécrétion endogène d'estradiol-17β, responsable des symptômes de carence estrogénique. Dans Climen, le valérate d'estradiol est associé sur un mode cyclique à l'acétate de cyprotérone, dont le rôle est d'inhiber l'effet mitogène des estrogènes sur l'endomètre des femmes ayant encore un utérus intact et de prévenir ainsi les carcinomes de l'endomètre.
L'acétate de cyprotérone, progestatif contenu dans Climen, possède de puissantes propriétés anti-androgéniques, antigonadotropes et progestatives et un faible effet glucocorticoïde. Il est sans effet sur le taux sérique de lipoprotéines.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Voir «Mécanisme d'action».

Pharmacocinétique

Valérate d'estradiol
Absorption
Après administration orale, le valérate d'estradiol est complètement résorbé et atteint son pic plasmatique après 1 à 3 heures. En raison d'un important métabolisme de premier passage, sa biodisponibilité n'est que d'environ 3%.
État stationnaire (steady state)
On a observé des taux sériques d'estradiol environ deux fois plus élevés après une administration multiple qu'après une dose unique.
La concentration d'estradiol varie en moyenne entre 30 (taux minimal) et 60 pg/ml (taux maximal). L'estrone, un métabolite à faible activité estrogénique, atteint des taux huit fois plus élevés et le sulfate d'estrone, des taux 150 fois plus élevés dans le sérum.
Distribution
L'estradiol se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques. Les taux d'estrogènes sont nettement accrus pendant environ 24 heures.
L'estradiol traverse la barrière placentaire et passe en faibles quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
Dans la paroi intestinale et lors du premier passage hépatique, l'estradiol naturel est formé à partir du valérate d'estradiol. L'estradiol est métabolisé en estrone, laquelle est ensuite dégradée en de nombreux autres métabolites.
Élimination
Après métabolisation, l'estradiol est éliminé essentiellement sous forme de métabolites glucuro- et sulfoconjugués, à raison de 90% par les urines et de 10% par les fèces; sa demi-vie est d'un jour. L'estradiol subit un cycle entérohépatique.
Les taux d'estradiol et d'estrone reviennent aux valeurs mesurées avant le traitement par Climen dans les 2–3 jours qui suivent la fin du traitement.
Acétate de cyprotérone
Absorption
Après administration orale, l'acétate de cyprotérone est complètement résorbé; sa biodisponibilité est complète.
État stationnaire (steady state)
Lors d'une administration quotidienne répétée d'acétate de cyprotérone, l'on peut s'attendre à une augmentation de 2 à 4 fois des taux plasmatiques minimaux. L'état stationnaire («steady state») de l'acétate de cyprotérone est atteint après 8 à 10 jours.
Distribution
On ne possède pas de données pour l'acétate de cyprotérone, mais on sait que le taux de liaison d'autres progestatifs aux protéines plasmatiques dépasse 90%.
Sur la base des résultats provenant d'études chez l'animal, l'on peut s'attendre à un enrichissement passager mais néanmoins comparativement prononcé d'acétate de cyprotérone dans le tissu adipeux. On ne dispose pas toutefois de données suffisantes sur un éventuel effet de la proportion de tissu adipeux par rapport au poids corporel des patientes sur la durée de présence de l'acétate de cyprotérone dans le corps.
L'acétate de cyprotérone traverse la barrière placentaire et passe en faibles quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
L'acétate de cyprotérone (ACP) est presque entièrement métabolisé dans le foie. Le principal métabolite identifié dans le sang est l'acétate de 15β-hydroxy-cyprotérone, qui est produit par l'entremise de l'isoenzyme CYP3A4.
Élimination
L'acétate de cyprotérone est éliminé essentiellement sous la forme de ses métabolites, à raison de 30% par les reins et de 70% par le foie. L'élimination est biphasique, avec une demi-vie terminale de 2 à 3 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
Altération de la fonction rénale: la pharmacocinétique de Climen n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale.
Altération de la fonction hépatique: la pharmacocinétique de Climen n'a pas été étudiée chez des patientes souffrant d'insuffisance hépatique. On sait toutefois que la dégradation métabolique des estrogènes et des gestagènes est ralentie en cas de troubles de la fonction hépatique (voir également «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Valérate d'estradiol
Les essais précliniques avec l'estradiol et les combinaisons d'estradiol et de gestagènes portant sur la toxicité consécutive à une administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène n'ont donné aucune indication évidente quant à la présence de risques particuliers pour l'être humain, bien qu'un risque accru de cancérogénicité ait pu être démontré au cours d'études épidémiologiques avec l'estradiol.
Acétate de cyprotérone
Toxicité systémique
Sur la base d'études conventionnelles portant sur la toxicité suite à une administration répétée, les données précliniques concernant l'acétate de cyprotérone (ACP) n'ont révélé aucun risque spécifique pour l'être humain.
Génotoxicité et cancérogénicité
Les méthodes conventionnelles admises pour l'investigation de la génotoxicité ont donné des résultats négatifs pour l'ACP. Il a cependant pu être démontré au cours de tests plus poussés que l'ACP conduit à la formation d'adduits avec l'ADN (et à un accroissement de l'activité de réparation de l'ADN) dans les hépatocytes du rat et du singe ainsi que dans des hépatocytes humains fraîchement isolés.
Dans les hépatocytes de chien, le taux d'adduits avec l'ADN était cependant extrêmement bas.
Cette formation d'adduits avec l'ADN est survenue au cours d'expositions systémiques correspondant aux posologies recommandées en clinique pour l'ACP. Chez le rat femelle, une des conséquences observées suite à l'administration d'ACP a été l'apparition plus fréquente de lésions hépatiques focales éventuellement pré-néoplasiques avec altération des enzymes cellulaires ainsi qu'une fréquence accrue des mutations chez des rats transgéniques porteurs d'un gène bactérien en tant que cible pour les mutations.
L'expérience clinique et des études épidémiologiques bien conduites n'indiquent pas d'incidence accrue de tumeurs hépatiques chez l'être humain à la posologie recommandée. Des études examinant la tumorigénicité de l'acétate de cyprotérone chez des rongeurs n'ont pas non plus indiqué l'existence d'un potentiel tumorigène spécifique de l'ACP comparativement à d'autres stéroïdes sexuels.
Il faut savoir que les stéroïdes sexuels peuvent favoriser la croissance de certains tissus ou tumeurs hormonodépendants.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
La vitesse de sédimentation peut être accélérée malgré l'absence de maladie. Une telle hausse est due à des modifications des différentes fractions protéiques plasmatiques. Une augmentation des taux sériques de cuivre et de fer ainsi que de la phosphatase alcaline leucocytaire a été rapportée.
Les hormones sexuelles peuvent modifier les résultats de certains examens de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques hépatiques et thyroïdiens, de la fonction cortico-surrénalienne et rénale, les taux plasmatiques des protéines de liaison et des fractions lipidiques ou lipoprotéiniques, ainsi que les paramètres du métabolisme glucidique, de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications demeurent généralement dans la plage de référence.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants. Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

51206 (Swissmedic).

Présentation

Emballages de 1× 21 dragées et 3× 21 dragées en plaquettes calendrier (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mai 2020.