Composition

Un millilitre de suspension colloïdale contient:
Principe actif:
Erbii (169Er) Citras 111 MBq à la date de la calibration
Excipients:
Natrii chloridum, Erbium, Acidum nitricum, Aqua q.s. ad suspensionem par 1 ml
Spécifications
Pureté radionucléidique:
La radioactivité due aux impuretés émettrices gamma majeures représente au maximum 0.38 % de la radioactivité totale à calibration
% de la fraction non filtrable
(filtre 0,2 µm) de la radioactivité
totale ≥ 80 %
Taille moyenne de particules Dimension particulaire médiane comprise entre 3 µm et 6 µm (Technique de diffraction laser).
Teneur en complexes solubles ≤ 1 %

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Produit radiothérapeutique prêt à l’emploi pour application directe.
Suspension colloïdale blanc laiteux injectable pour voie intra-articulaire, de pH compris entre 5,5 et 7,5. Chaque millilitre contient 111 MBq de citrate d’erbium (169Er), à la date de calibration.

Indications/Possibilités d’emploi

Produit radiothérapeutique
Synoviorthèse des petites articulations, chez des patients réfractaires à un traitement local par des gluco-corticostéroïdes ou lorsque celui-ci est contre-indiqué, surtout en cas de mono ou oligo-arthrite des rhumatismes inflammatoires chroniques des petites articulations des mains et des pieds, en particulier de la polyarthrite rhumatoïde.Le citrate d’erbium (169Er) est indiqué chez l’adulte.

Posologie /Mode d’emploi

Administration strictement intra-articulaire
L’activité administrée dépend de la taille de l’articulation, de l’épaisseur de la synoviale et du volume d’épanchement articulaire. Les activités suivantes sont recommandées:
20 à 40 MBq pour les articulations métacarpophalangiennes ou métatarsophalangiennes.
10 à 20 MBq pour les articulations interphalangiennes.
20 à 80 MBq pour les articulations trapézométacarpiennes.
Il est possible de réaliser plusieurs synoviorthèses simultanément ou successivement, à condition de ne pas dépasser une dose totale de 555 MBq pour un sujet donné.
Une nouvelle injection de colloïde radioactif dans la même articulation ne devrait être envisagée normalement qu'après un délai d'au moins 6 mois. Deux administrations soldées par un échec ne doivent pas être suivies par une synoviorthèse supplémentaire.
Mode d'emploi
L'injection doit être strictement intra-articulaire, afin d'éviter une radionécrose par reflux de produit radioactif au point de ponction. Elle nécessite obligatoirement un contrôle arthrographique et de strictes conditions d'asepsie.
Il est conseillé de procéder à l'injection de la façon suivante:
· Anesthésie locale, p.ex. à l'aide de xylocaïne à 1 % ou 2 %.
· Evacuation de tout épanchement articulaire.
· Injection intra-articulaire de la suspension colloïdale de citrate d'erbium (169Er).
· Avant le retrait de l'aiguille, injection intra-articulaire d'un glucocorticostéroïde hydrosoluble (p.ex. acétate d’ hydrocortisone ou acétate de prednisolone) afin de réduire l'inflammation locale et la perméabilité synoviale et de rincer l'aiguille en même temps pour éviter un reflux de produit radioactif et une radionécrose locale. Le rinçage de l'aiguille est aussi possible avec du sérum physiologique. Pour la posologie du corticostéroïde, référence doit être faite à l'information pour les professions médicales de la préparation concernée.
· Immobilisation de l'articulation traitée par attelles des membres supérieurs, et des membres inférieurs par alitement pendant au moins 48 h afin de limiter la migration extra-articulaire de l'isotope.
Lors d'une injection intra-articulaire faite dans de bonnes conditions, la proportion de la dose qui migre dans l'espace extra-articulaire ne devrait pas dépasser 2 à 3 % de la dose administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
Exposition aux rayonnements
En dehors du tissu synovial qui est l'organe cible, les ganglions lymphatiques régionaux reçoivent l'irradiation la plus forte. Celle-ci est considérablement réduite par une mise au repos de l'articulation (voir «Mises en garde et précautions»).
Les doses absorbées estimées au niveau de l'articulation sont reportées dans les tableaux suivants:

* Valeur maximale en l'absence de fuite extra-articulaire
L’exposition des ganglions lymphatiques régionaux aux rayonnements varie en fonction de la quantité de radioactivité qui migre vers les ganglions et du nombre de ganglions qui fixent cette radioactivité. Après une administration intra-articulaire de 80 MBq de citrate d’erbium (169Er) et en prenant l’hypothèse d’une fixation de 3 % de la radioactivité au niveau des ganglions lymphatiques régionaux, l’exposition aux rayonnements des ganglions varie de 11.5 Gy (quatre ganglions lymphatiques fixants) à 45.6 Gy (un seul ganglion lymphatique fixant).
Ces valeurs présupposent le respect des mesures de précaution (voir rubrique mises en garde et précautions) et en particulier une immobilisation adéquate.
Si l’articulation traitée n’était pas immobilisée, cela entraînerait une irradiation plus importante des ganglions lymphatiques régionaux et donc des lymphocytes, ainsi qu’une diminution correspondante de la dose administrée au tissu synovial traité.
L’exposition aux rayonnements peut être estimée à l’aide de la table de dosimétrie ci-dessous. Les valeurs estimées d’exposition aux rayonnements ont été basées sur le calcul modélisé (OLINDA / CIRP 53 et 60).
Tableau 1: Doses de rayonnement absorbées par les organes (mGy/MBq injecté / % de migration extra-articulaire) et dose efficace après injection de 80 MBq et une migration extra-articulaire supposée de 10 % (mSv)

Les ganglions et les articulations ne participent pas au calcul de la dose efficace.
La dose efficace résultant de l'administration intra-articulaire d’une activité de 80 MBq et d’une migration extra-articulaire de 10 % est de 6,6 mSv.
Pour une activité injectée de 80 MBq, les doses de radiations délivrées aux organes critiques sont: ganglion lymphatique isolé avec taux de fixation de 3 %: 45,6 Gy, masse ganglionnaire contenant 4 ganglions et taux de fixation de 3 %: 11,5 Gy; foie: 56 mGy; rate: 84 mGy.

Contre-indications

·Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à un excipient
·toute administration autre que l'injection intra-articulaire
·arthrite infectieuse
·rupture récente de kyste synovial avec communication avec la cavité articulaire
·enfants et jeunes patients de moins de 20 ans
·grossesse
·allaitement
·infections localisées ou altération de la peau dans la zone d‘injection

Mises en garde et précautions

Des précautions d’asepsie très rigoureuses doivent être observées lors de l’injection. La radio-synoviorthèse comporte les mêmes risques que ceux d’une administration intra-articulaire.
Précautions particulières d’emploi:
Toute administration des produits radiopharmaceutiques au patient est de la seule compétence du médecin nucléaire. Chez chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit se justifier sur la base du bénéfice thérapeutique attendu. L’activité administrée doit correspondre à la dose de radiation minimale permettant d’obtenir le résultat thérapeutique escompté.
Patients en âge d’avoir des enfants:
Chez la femme en âge d’avoir des enfants, une contraception efficace doit être poursuivie pendant plusieurs mois après le traitement (voir rubrique Grossesse/Allaitement).
Après le traitement:
La migration extra-articulaire du radio-élément représente, en effet, le principal risque des synoviorthèses, par les possibles irradiations à distance, en particulier lymphocytaires et gonadiques. Cette diffusion extra-articulaire est fortement diminuée par l'administration intra-articulaire simultanée de corticoïdes et en immobilisant les articulations traitées à l'aide d'attelles (éventuellement avec alitement) pendant 48 heures au moins.
Précautions particulières à l'utilisation des radionucléides:
L'administration de produits radioactifs chez l'homme est réglementée par "L'Ordonnance sur la radioprotection" (version en vigueur).
La manipulation de produits radioactifs est soumise à une autorisation préalable de l'Office fédéral de la santé publique.
Les précautions nécessaires, décrites dans "l'Ordonnance sur la radioprotection" (version en vigueur) seront prises.
Elles concernent l'activité manipulée, ou éliminée sous forme de déchets, pour éviter toute contamination et maintenir une radiation minimale du patient et du personnel.
Les résidus radioactifs (produits radiopharmaceutiques non utilisés) ainsi que le matériel contaminé lors de l'administration doivent être stockés dans un local prévu à cet effet, jusqu'à décroissance de la radioactivité au seuil de la radioactivité tolérée.
Risques d'apparition de cancers ou de leucémies
Le risque carcinogène du citrate d'erbium (169Er) - ERMM-1 n'a pas été documenté jusqu'à ce jour. Dans la mesure où les synoviorthèses faites avec cette préparation peuvent s'ajouter à d'autres synoviorthèses à l'yttrium-90 ou au Rhenium-186, il convient de limiter le nombre des articulations traitées au strict minimum (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

Le citrate d’erbium (169Er) peut être libéré de sa forme colloïdale après interaction locale avec des produits de contraste utilisé en radiologie, contenant de l’EDTA ou un autre agent chélateur. Dans le cas de produits de contraste contenant de l'EDTA ou d’autres agents chélateurs, le risque d’interaction avec le citrate d’erbium (169Er) dépend de la vitesse d'élimination du produit de contraste. Les produits de contraste monomères ioniques d'osmolarité élevée et non ioniques à faible osmolarité sont éliminés d'une articulation saine avec une demi-vie comprise entre 30 et 60 minutes Celle-ci peut être réduite dans le cas de rhumatisme articulaire. Le respect d'une marge de sécurité de huit heures est néanmoins recommandé entre l'administration du produit de contraste radiologique et celle de la suspension de citrate d'erbium (169Er), afin d'éliminer ce risque d'interaction.
Compte tenu de la vitesse d'élimination lente des produits de contraste dimères non ioniques contenant de l'EDTA ou autres agents chélateurs, une marge de sécurité de trois jours doit être observée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants
Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles très irréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.
Si la synoviorthèse s'avère indispensable pour une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être mise en place avant l’administration du radiopharmaceutique et poursuivie pendant plusieurs mois après le traitement.
Grossesse
L’utilisation d’erbium-169 est contre indiquée pendant la grossesse, en raison du risque potentiel de migration du radiopharmaceutique hors de l’articulation et de l’exposition du fœtus aux radiations (voir rubrique Contre-indications),
En cas d'administration accidentelle de la préparation pendant la grossesse, surtout à son début, la patiente doit être informée au sujet des risques que comporte la poursuite de la grossesse.
Allaitement
L’administration du citrate d’erbium (169Er) est contre-indiquée durant l’allaitement (voir rubrique Contre-indications). Si une synoviorthèse s'avère indispensable chez la femme qui allaite, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La nécessité d'une immobilisation de l'articulation et/ou d'un alitement pendant au moins 48 heures après l'administration du produit interdit la conduite d'un véhicule et le travail sur machines. Passé ce délai, on ne s'attend pas à ce que le citrate d'erbium (169Er) entrave la capacité de conduire un véhicule ou de travailler sur une machine. En revanche, cette capacité peut être diminuée par la maladie sous-jacente.

Effets indésirables

Les fréquences ci-dessous sont définies selon la convention suivante :
Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1’000 à < 1/100) ; Rare (≥ 1/10’000 à < 1/1’000) ; Très rare (< 1/10’000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans ce tableau, les effets indésirables ont été classés suivant la base de données MedDRA :

Les effets indésirables le plus souvent observés à la suite d'une synoviorthèse à l'aide d'une suspension colloïdale de citrate d'erbium (169Er) – ERMM-1 sont les suivants:
Troubles musculosquelettiques
Très fréquemment (jusqu'à 40 % des cas), une recrudescence des phénomènes inflammatoires (poussée d‘arthrite) peut survenir au niveau de l'articulation traitée, durant la semaine suivant la synoviorthèse. Elles peuvent être traitées par analgésiques ou des antiinflammatoires non-stéroïdiens.
Il se produit fréquemment une réduction de la capacité fonctionnelle pendant un mois.
Troubles cutanés
Une nécrose cutanée ou une pigmentation dermo-épidermique noirâtre à l'endroit de l'injection peuvent être observées dans environ 1 % des cas, probablement du fait d'un reflux du produit radioactif après injection ou d'injection à proximité immédiate d'une brèche articulaire due à une biopsie synoviale ou une arthroscopie.
Troubles du système nerveux
Dans environ 3 % des cas, une hyperthermie transitoire peut être observée dans les 24 heures suivant la synoviorthèse.
Infections
Les infections articulaires secondaires à une synoviorthèse sont exceptionnelles.
Autres troubles
L’exposition aux radiations ionisantes peut induire des cancers ou développer des déficiences héréditaires. Dans un cadre thérapeutique, l’exposition aux radiations ionisantes peut augmenter l’incidence des cancers et mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer que les risques encourus par l’exposition aux radiations ionisantes, sont moindres que la maladie en elle-même. La dose efficace (E) est de 6.6 mSv lors de l’administration de l‘activité maximale recommandée (80 MBq) de citrate d'erbium (169Er) dans une articulation.
La fréquence des aberrations chromosomiques est un indicateur quantitatif du dommage cellulaire corrélé dans certaines conditions à l’activité administrée. Des recherches spécifiques d’aberrations chromosomiques dans les lymphocytes circulants n’ont cependant pas révélé d’augmentation significative du nombre de chromosomes dicentriques (aberrations chromosomiques liées à l’irradiation) après radiosynoviorthèse par le citrate d’erbium (169Er).

Surdosage

L’utilisation du citrate d‘ erbium (169Er) étant restreinte aux professionnels de santé, dûment formés, la probabilité d’un surdosage est très faible. Dans l’éventualité d’un surdosage, le même traitement qu’en cas de synovite radiogénique serait appliqué. Vu le taux très faible d’élimination physiologique du radionucléide par le corps, la dose absorbée ne peut être réduite. L’articulation doit être immobilisée et refroidie si nécessaire.

Propriétés/ Effets

Code ATC : V10AX04
Propriétés physiques
L'oxyde d'erbium-169 est obtenu par irradiation neutronique de l'oxyde d'erbium enrichi en erbium-168, puis il est dissous par une solution d'acide nitrique. La suspension colloïdale de citrate d'erbium (169Er) est obtenue par addition d'une solution de citrate de sodium 0,1 M puis d'hydroxyde de sodium 1N. La radioactivité désirée à la calibration est ajustée à l'aide d'une solution de chlorure de sodium à 0,6 %.
L'erbium-169 décroît avec une demi-vie de 9,4 jours en thulium-169 stable (169Tm) par émission de particules bêta et un très faible rayonnement gamma (8.4 keV, 0.2 %).
Les radiations caractéristiques de l'erbium-169 sont les suivantes

Décroissance de l'erbium-169, t1/2 = 9,4 jours

Mécanisme d’action
Aux quantités administrées en clinique, des effets pharmacologiques ne sont pas à attendre, l'activité biologique du produit étant due à la radiation bêta de l'isotope.
La pénétration moyenne est de 0,3 mm (maximum 1 mm) dans les tissus mous (synoviale) et de 0,2 mm (maximum 0,7 mm) dans le cartilage.
Les données disponibles indiquent qu'après injection intra-articulaire, les colloïdes radioactifs sont captés par les cellules synoviales superficielles. Sous l'effet de l'irradiation, une nécrose de la couche synoviale superficielle a lieu, suivie par une phagocytose du tissu nécrotique et une poussée inflammatoire délimitée
Pharmacodynamique
Après plusieurs mois, la fibrose et la sclérose de la synoviale deviennent apparentes avec diminution, dans les tissus inflammés infiltrés, de la taille et du nombre des franges synoviales, ainsi que de l'épaisseur des couches voisines.
Néanmoins, des zones d'inflammation peuvent persister, conduisant à la reconstitution d'une néosynoviale, avec ou sans persistance d'une synovite atténuée.
Cette évolution histologique se développe parallèlement à l'atténuation graduelle des signes cliniques d'inflammation articulaire.

Pharmacocinétique

Distribution
Le produit est administré en une injection intra-articulaire unique pour une synovectomie isotopique. Le citrate d‘ erbium (169Er) colloïdal se distribue de façon homogène dans l’articulation et est phagocyté par les cellules synoviales, conduisant à l’irradiation thérapeutique de la synovie.
Absorption par les organes
Le citrate d‘ erbium (169Er) est utilisé sous forme de préparation colloïdale. Cette forme colloïdale favorise la phagocytose et réduit le risque de migration dans les ganglions lymphatiques régionaux. La dimension médiane des particules de citrate d’erbium (169Er) est comprise entre 3 µm et 6 µm. Le risque de migration extra-articulaire dans les ganglions lymphatiques régionaux, et donc la possibilité d'une irradiation des lymphocytes et du foie, dépend en grande partie de la mobilisation de l'articulation d’où la recommandation d’immobiliser l’articulation traitée pendant 48 heures.
Elimination
Des études expérimentales ont été menées sur des animaux pour étudier la distribution et la migration extraarticulaire du citrate d'erbium (169Er). Après une injection intra-articulaire d'environ 5 MBq de citrate d'erbium (169Er) dans le genou d'un lapin, 87 % de la radioactivité injectée était encore présente dans l’articulation 13 jours plus tard. Le temps de résidence calculé de la radioactivité appliquée au genou est de 268 heures.

Données précliniques

La DL50 du citrate d'erbium (169Er) par voie intrapéritonéale est de 63 mg/kg chez le cobaye et de 122 mg/kg chez la souris.
Aucune étude concernant le potentiel mutagène, cancérigène ou de foetotoxicité n'a été faite. Un effet mutagène ou carcinogène est peu probable en clinique, étant donné que ce produit n'est utilisé que sous forme d'une seule injection intra-articulaire. Toutefois, la prudence s’impose en cas de synoviorthèses multiples (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que ceux mentionnés en section Posologie/Mode d‘emploi.
Stabilité
18 jours après la date de fabrication. La date de péremption est indiquée sur le conditionnement extérieur et sur l'étiquette du flacon.
Après premier prélèvement, conserver le produit au réfrigérateur (entre 2°C et 8 °C) et utiliser dans les 8 heures.
Remarques concernant le stockage
A conserver à température ambiante (15 – 25 °C) dans son conditionnement d’origine.
Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.
Remarques concernant la manipulation
Les précautions appropriées d'asepsie et de radioprotection doivent être respectées.Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.
Avant utilisation, le conditionnement, le pH et l'activité doivent être contrôlés. Cependant, l'activité d'une solution d'un radioisotope émetteur bêta de faible énergie tel que l'erbium-169 ne peut pas être mesurée à l'aide d'une chambre d'ionisation généralement utilisée dans les services de médecine nucléaire, l'enveloppe métallique de ces chambres ne permettant pas la pénétration des particules bêta de faible énergie. C’est pourquoi, le résultat de la mesure de l’activité d’un échantillon de citrate d'erbium (169Er) CIS bio international, qui contient également de très faibles quantités de contaminants émetteurs gamma, au moyen d’un activimètre conventionnel n’est pas fiable.
En revanche, l'activité volumique reportée sur les étiquettes du conditionnement est une valeur fiable, car elle a été mesurée par scintillation liquide, méthode de choix pour une mesure précise des radionucléides émetteurs bêta.
Pour le tableau de décroissance de l'erbium-169, se reporter à la section "Propriétés/Effets".
La proportion prélevée de l’activité initiale peut être évaluée par soustraction de l’activité du flacon avant et après prélèvement, sous réserve que la chambre de mesure utilisée puisse fournir un signal suffisant pour l’erbium-169, c.à.d. significativement supérieur à celui donné par le bruit de fond.
Il est recommandé de procéder comme suit :
1.Mesure de l’activité totale du flacon
2.Prélèvement du volume nécessaire, d’après l’activité déclarée sur l’étiquette
3.Mesure de l’activité résiduelle dans le flacon
Le flacon ne doit jamais être ouvert et doit rester dans sa protection de plomb.
Produit prêt à l’emploi.
Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée aseptiquement à travers le bouchon à l'aide d'une seringue équipée d’un blindage de protection approprié et d'une aiguille stérile à usage unique.
Dispositions légales
L'administration de produits radioactifs chez l'homme est réglementée par «l’ordonnance sur la radioprotection» (version en vigueur).
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans les services agréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis à une autorisation préalable de l'Office fédéral de la santé publique.
Lors de l'emploi de produits radioactifs et de l'élimination de déchets radioactifs provenant de leur utilisation, toutes les précautions décrites dans ladite ordonnance doivent être respectées afin de maintenir l'exposition aux radiations du patient et du personnel soignant au strict minimum. Les solutions non utilisées ainsi que le matériel contaminé lors de leur utilisation doivent être stockés dans un local prévu à cet effet, jusqu'à décroissance de la radioactivité au seuil de la radioactivité tolérée pour l'isotope concerné.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

51704 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 15 ml en verre étiré incolore, de type I de la Pharmacopée Européenne, fermé par un bouchon en caoutchouc et scellé par une capsule métallique.
Activités: de 37 à 1110 MBq
quantité minimale: 37 MBq
échelonnées par 37 MBq
Catégorie de remise: A
Fabricant
CIS bio international, F-91192 Gif-sur-Yvette

Titulaire de l’autorisation

b.e.imaging AG
6430 Schwyz

Mise à jour de l’information

Août 2014