Composition

Principes actifs
Rhenii (186-Re) sulfidum 148 – 370 MBq/ml ± 10 % à la date de calibrage
Excipients
Gelatina, Acidum ascorbicum, Natrii hydroxidum (E 524) q.s., Acidum hydrochloricum, Aqua.
1 ml de suspension contient 12.7 mg de sodium.
Spécifications

Indications/Possibilités d’emploi

Synoviorthèse des moyennes et grandes articulations chez des patients réfractaires à un traitement local par des glucocorticostéroïdes, surtout en cas de mono ou oligoarthrite des rhumatismes inflammatoires chroniques, en particulier de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthropathie hémophilique et de l'arthropathie chronique de la chondrocalcinose articulaire.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
L'activité administrée doit être adaptée au type d'articulation à traiter:
- 74 MBq pour l'épaule, le coude, le poignet et la cheville
- 111 MBq pour la hanche
Il est possible de réaliser plusieurs synoviorthèses simultanément ou successivement, à condition de ne pas dépasser une activité totale de 370 MBq pour un sujet donné.
En cas d’efficacité insuffisante ou d’échec, une nouvelle injection dans une même articulation ne devrait être envisagée qu’après un délai d’au moins 6 mois. Deux administrations soldées par un échec ne doivent pas être suivies par une synoviorthèse supplémentaire.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité pour la pédiatrie ne sont pas établie.
L’administration aux enfants et sujets jeunes avant la disparition du cartilage de conjugaison est contre-indiquée (voir section «contre-indications»).
Mode d’administration
L’injection doit être strictement intra-articulaire, afin d’éviter une radionécrose par reflux du produit radioactif au point de ponction. Elle nécessite obligatoirement un contrôle arthrographique et de strictes conditions d’asepsie.
Il est conseillé de procéder à l’injection de la façon suivante:
§Anesthésie locale, p.ex. à l’aide de xylocaïne à 1 % ou 2 %.
§Evacuation de tout épanchement articulaire.
§Injection intra-articulaire de la suspension colloïdale de sulfure de rhénium (186Re).
§Avant le retrait de l’aiguille, injection intra-articulaire d’un glucocorticostéroïde hydrosoluble (p.ex. hydrocortisone ou acétate de prednisolone) afin de réduire l’inflammation locale et la perméabilité synoviale et de rincer l’aiguille en même temps pour éviter un reflux du produit radioactif et une radionécrose locale. Le rinçage de l’aiguille est aussi possible avec du sérum physiologique. Pour la posologie du corticostéroïde, référence doit être faite à l’information pour les professions médicales de la préparation concernée.
§Immobilisation de l'articulation par attelles pour les membres supérieurs et repos au lit pour les membres inférieurs pendant 3 jours afin de limiter la migration extra-articulaire de l'isotope.
Lors d’une injection intra-articulaire faite dans de bonnes conditions, la proportion de la dose qui migre dans l’espace extra-articulaire ne devrait pas dépasser 10 % de la dose administrée (voir «Mises en garde et précautions»).
Exposition aux rayonnements
Théoriquement, les doses absorbées par l'organe cible, le tissu synovial, peuvent être calculées. En fait, la dose absorbée est en fonction, non seulement du radio-isotope et de l’activité administrée, mais aussi de la taille et de la forme de l’articulation ainsi que de la surface synoviale. Les particules radioactives sont captées par le tissu synovial, à partir du liquide articulaire, dans les premières heures suivant l'injection et la forme de leur distribution varie beaucoup d'un malade à l'autre (voir «Pharmacocinétique»).
Les doses absorbées peuvent être estimées à l’aide du tableau de dosimétrie ci-dessous. Ces doses absorbées ont été estimées à partir d’une modélisation (OLINDA/ICRP 53).
Tableau 1: Doses absorbées par les organes (µGy/MBq injecté) et dose effective (µSv/MBq injecté)

Après injection intra-articulaire de 74 MBq et en supposant une fuite extra-articulaire de 10 %, la dose effective chez un adulte de 70 kg est de 7,5 mSv (10,2 µSv/MBq/% de fuite extra-articulaire, voir tableau 1).
Dans le cas d’une injection dans l’articulation de la hanche, le rayonnement gamma provenant du sulfure de rhenium, (186Re) colloidal entraîne une irradiation des gonades en raison de leur proximité anatomique.
Après une injection de 111 MBq en supposant une fuite extra-articulaire de 10 %, la dose effective chez un adulte de 70 kg, est de 11,8 mSv (10.2 µSv/MBq/% de fuite extra-articulaire. Cette dose résulte de l’irradiation supplémentaire des gonades due au rayonnement gamma provenant de la hanche en tenant compte du facteur pondéré biologique selon l’ICRP60 (voir Tableau 2).
L’irradiation des ganglions lymphatiques régionaux varie en fonction de la quantité d’activité ayant fuit dans la circulation lymphatique et du nombre de ganglions ayant fixé la radioactivité. L’irradiation peut par conséquent varier de 78 Gy (un ganglion fixateur) à 20 Gy (4 ganglions fixateurs) après une injection intra-articulaire de 111 MBq de sulfure de rhénium (186Re) et une fixation ganglionnaire de 3 %.
Tableau 2: Doses absorbées par les organes (µGy/MBq injecté) et dose effective (µSv/MBq injecté) après injection dans l’articulation de la hanche.

Il faut souligner que ces valeurs présupposent le respect des mesures de précaution mentionnées, dans la rubrique “mises en garde et précaution” et notamment une immobilisation adéquate du patient après injection.
L’absence d’immobilisation de l’articulation traitée pourrait conduire à une irradiation des ganglions lymphatiques régionaux identique à celle observée dans l’articulation traitée, entraînant une irradiation relativement élevée des lymphocytes.

Contre-indications

§Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à un excipient
§Toute administration autre que l’injection intra-articulaire
§Arthrite infectieuse
§Rupture de kyste synovial
§Enfants et sujets jeunes avant la disparition du cartilage de conjugaison
§Grossesse
§Allaitement
A la hanche, la possibilité d'une nécrose de la tête fémorale, dans les suites de l'injection locale, quel que soit le produit utilisé, contre-indique l'association avec le sulfure de rhénium-186, d'un dérivé cortisonique à effet retard sous forme micro-cristalline tel que l'hexacétonide triamcinolone. Celui-ci peut induire une poussée inflammatoire et liquidienne provoquant un véritable garrot ischémique coxo-fémoral responsable de troubles de la vascularisation de la tête fémorale.

Mises en garde et précautions

Possibilités d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique
En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du produit médicamenteux doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, tels qu’une sonde d’intubation trachéale et du matériel de ventilation.
Précautions particulières d'emploi
Chez chaque patient, l’exposition aux radiations ionisantes doit se justifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit, dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose de radiation résultante tout en permettant d’obtenir l’effet thérapeutique requis.
Patients en âge d’avoir des enfants
Chez le sujet en âge de procréer, la préparation ne devrait être utilisée que dans le cas d’une indication impérative, après échec de tous les traitements qui n’utilisent pas de substances radioactives et après une évaluation critique des risques potentiels par rapport au bénéfice escompté.
Chez les femmes en âge de procréer, les examens ou des traitements à l’aide de préparations radiopharmaceutiques doivent avoir lieu dans la mesure du possible durant les 10 jours qui suivent le début des menstruations et une grossesse doit être exclue avant l’administration de la préparation.
Après le traitement
La migration extraarticulaire du radioélément représente, en effet, le principal risque des synoviorthèses, par les possibles irradiations à distance, en particulier lymphocytaire et gonadiques. Cette diffusion extraarticulaire est fortement diminuée par l'administration intraarticulaire simultanée de corticoïdes (voir aussi «Contreindications») et par l'immobilisation de l'articulation traitée par un repos strict au lit pendant 3 jours pour les membres inférieurs et, pour les membres supérieurs, en immobilisant les articulations concernées à l’aide d’attelles, et ce également pendant 3 jours. Toutefois aucune donnée quantitative concernant la réduction de la migration extraarticulaire de l’isotope n’est disponible à ce jour.Une migration extra-articulaire atteignant, voire même dépassant 10 % de la dose injectée, est possible à titre exceptionnel alors qu'habituellement elle ne dépasse pas 2 à 3 % ce qui est inférieur aux migrations lymphatiques considérées comme potentiellement dangereuses.
Précautions particulières à l'utilisation des radionucléides
L'administration de produits radioactifs chez l'homme est réglementée par "L'Ordonnance sur la radioprotection" (version en vigueur).
La manipulation de produits radioactifs est soumise à une autorisation préalable de l'Office fédéral de la santé publique.
Les précautions nécessaires, décrites dans "l'Ordonnance sur la radioprotection" (version en vigueur) seront prises.
Elles concernent l'activité manipulée, ou éliminée sous forme de déchets, pour éviter toute contamination et maintenir une radiation minimale du patient et du personnel.
Les résidus radioactifs (produits radiopharmaceutiques non utilisés) ainsi que le matériel contaminé lors de l'administration doivent être stockés dans un local prévu à cet effet, jusqu'à décroissance de la radioactivité au seuil de la radioactivité tolérée.
Risques d’apparition de cancers ou de leucémies
Le risque carcinogène du sulfure de rhénium (186Re) n’a pas été documenté jusqu’à ce jour. Dans la mesure où les synoviorthèses faites avec cette préparation peuvent s’ajouter à d’autres synoviorthèses, p.ex. à l’yttrium-90, il convient de limiter le nombre des articulations traitées au strict minimum (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Il n’est pas connu si l’administration d’autres substances, simultanément ou peu de temps avant ou après l’injection de la suspension colloïdale de l’isotope modifie les propriétés de celleci. Par précaution, on évitera de telles combinaisons, à moins que le but du traitement l’exige.

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants
Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles très irréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.
Si la synoviorthèse s'avère indispensable pour une femme en âge de procréer, une contraception efficace doit être mise en place avant l’administration du radiopharmaceutique et poursuivie pendant plusieurs mois après le traitement.
Grossesse
L’administration du sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international est contre-indiquée chez la femme enceinte en raison de l’exposition du fœtus aux radiations.
D’autres méthodes de traitement n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes devraient être envisagées.
En cas d’administration accidentelle de la préparation pendant la grossesse, surtout à son début, la patiente doit être informée au sujet des risques que comporte la poursuite de la grossesse.
Allaitement
L’utilisation du sulfure de rhénium (186Re) CIS bio international est contre-indiquée durant l’allaitement. Avant d’administrer ce produit à une femme souhaitant poursuivre l’allaitement, il convient d’estimer si ce traitement peut être différé jusqu’à la fin de l’allaitement. Si une synoviorthèse s’avère indispensable chez la femme qui allaite, l’allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La nécessité d’une immobilisation de l’articulation par attelles ou par alitement pendant 3 jours après l’administration du produit interdit la conduite d’un véhicule et le travail sur machines. Passé ce délai, on ne s‘attend pas à ce que le Rhénium (186Re) entrave la capacité de conduire un véhicule ou de travailler sur une machine. En revanche, cette capacité peut être diminuée par la maladie sous-jacente.

Effets indésirables

Les fréquences ci-dessous sont définies selon la convention suivante:
Très fréquent (≥ 1/10); Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); Peu fréquent (≥ 1/1’000 à < 1/100); Rare (≥ 1/10’000 à < 1/1’000); Très rare (< 1/10’000); Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Dans ce tableau, les effets indésirables ont été classés suivant la base de données MedDRA:

Description de certains effets indésirables
Les effets indésirables le plus souvent observés à la suite d’une synoviorthèse à l’aide d‘une suspension colloïdale de sulfure de rhénium (186Re) sont les suivants:
§Dans environ 3 % des cas, une hyperthermie transitoire peut être observée dans les 24 heures suivant la synoviorthèse.
§Dans environ 1,4 % des cas, des œdèmes segmentaires de l'avant-bras après synoviorthèse du poignet, ont été signalés. Ils semblent correspondre à un blocage lymphatique et il est difficile de préciser si cet œdème est lié aux radio-isotopes ou à l'arthrographie opaque.
§Une nécrose cutanée ou une pigmentation dermo-épidermique noirâtre à l’endroit de l’injection dans environ 1 % des cas, probablement du fait d’un reflux de matériel radioactif après injection, ou d’injection à proximité immédiate d’une brèche articulaire due à une biopsie synoviale ou une arthroscopie. Dans quelques cas, on a observé une infiltration avec sclérose des extenseurs du poignet.
§Une douleur locale transitoire ou un gonflement articulaire (poussée inflammatoire) ont été rapportés après ponction articulaire au niveau de l’articulation traitée et peuvent aussi se produire quelques heures à quelques jours après radiosynoviorthèse avec le sulfure de rhénium (186Re) (jusqu’à 40 % des cas). Elles peuvent être traitées par analgésiques ou des antiinflammatoires non-stéroïdiens.
§Des infections articulaires secondaires à une synoviorthèse
§Des nausées et vomissements
§Des cas d’ostéonécrose
§Après synoviorthèse par le sulfure de rhénium-186, des aberrations chromosomiques sont observées dans les lymphocytes, dans des proportions inférieures à celles constatées chez les patients hyperthyroïdiens traités par l'iode-131. Pour des activités de 60 à 200 MBq, le pourcentage de chromosomes en anneaux dicentriques est de l'ordre de 0,11 %.
§Quelques cas de réactions allergiques ont été rapportés.
Risque d’apparition de cancers ou de leucémies:
Voir «Mises en garde et précautions».
L’exposition aux radiations ionisantes peut induire des cancers ou développer des déficiences héréditaires. Dans un cadre thérapeutique, l’exposition aux radiations ionisantes peut augmenter l’incidence des cancers et mutations. Dans tous les cas, il est nécessaire de s’assurer que les risques encourus par l’exposition aux radiations ionisantes, sont moindres que la maladie en elle-même.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Lors d’une utilisation de la préparation conformément aux modalités d’emploi recommandées ci-dessus, un surdosage peut être pratiquement exclu.
Traitement
En cas de surdosage accidentel, l‘élimination physiologique de l‘isotope est très lente et il n‘y a aucun moyen de l’accélérer.

Propriétés/Effets

Code ATC
V10AX05
Mécanisme d’action
Propriétés physiques
Le rhénium 186, obtenu par irradiation du rhénium métal enrichi en rhénium 185, est oxydé sous forme Re2O7 par une solution concentrée de peroxyde d’hydrogène, transformé en acide perrhénique par addition d’eau puis en sulfure de rhénium 186Re par barbotage de sulfure d’hydrogène dans la solution d’acide perrhénique à laquelle a été ajoutée un volume équivalent de gélatine à 60 mg/ml. Après obtention du colloïde, le sulfure d’hydrogène présent dans le milieu est chassé par un courant d’azote afin de stopper la réaction. Le pH étant ajusté à 4,5, la solution colloïdale est ensuite passée sur une résine anionique pour éliminer l’acide perrhénique résiduel. L’acide ascorbique est ajouté pour stabiliser le colloïde puis le pH est réajusté.
Le rhénium-186 est un émetteur bêta moins (énergies maximales: 939,4 keV, probabilité d'émission 21,5 %, et 1076,6 keV, probabilité d'émission 71,6 %) et gamma de faible intensité (énergie: 137,15 keV, probabilité d'émission 9,4 %). Sa période est de 3,7 jours. Le rhénium-186 se désintègre par émission bêta (92 %) en osmium-186 stable et par capture électronique (8 %) en tungstène-186 stable.
Pharmacodynamique
Aux quantités administrées en clinique, à savoir une seule injection de 74 à 111 MBq de sulfure de rhénium (186Re), des effets pharmacologiques ne sont pas à attendre, l’activité biologique du produit étant due à la radiation bêta de l’isotope.
La pénétration moyenne est de 1,2 mm (maximum 3,7 mm) dans les tissus mous et de 1,0 mm (maximum 3,1 mm) dans le cartilage.
Le mécanisme d’action des colloïdes radioactifs sur les épanchements articulaires n’est que partiellement élucidé. Les données disponibles indiquent qu’après injection intra-articulaire, ils sont captés par les cellules synoviales superficielles. Sous l’effet de l’irradiation, une nécrose de la couche synoviale superficielle a lieu dès le premier jour. Après plusieurs mois, la fibrose de la synoviale devient apparente avec diminution, dans les tissus inflammés infiltrés, de la taille et du nombre des franges synoviales, ainsi que de l’épaisseur des couches voisines. Néanmoins, des zones d’inflammation peuvent persister, conduisant à la reconstitution d’une néosynoviale, avec ou sans persistance d’une synovite atténuée.
Cette évolution histologique se développe parallèlement à l’atténuation graduelle des signes cliniques d’inflammation articulaire.
Efficacité clinique
Pas applicable.

Pharmacocinétique

Absorption
Aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
Distribution
Chez l’homme, la distribution des particules de sulfure de rhénium (186Re) varie beaucoup d’un patient à l’autre, car elle est fonction non seulement de la taille de celles-ci mais aussi de la dimension et de la forme de l’articulation ainsi que de la surface synoviale. Aucune autre donnée pharmacocinétique n’est disponible à ce jour, ni chez l’animal ni chez l’homme. Or, compte tenu du sort du sulfure de rhenium (186Re) mis en évidence chez l’animal, d’une part, et de sa demi-vie de 3,7 jours, d’autre part, il faut s’attendre chez l’homme à une persistance prolongée de l’isotope, probablement de l’ordre de plusieurs semaines.
Métabolisme
Aucune donnée n'est disponible à ce sujet.
Élimination
Aucune donnée n'est disponible à ce sujet.

Données précliniques

Chez la souris, la DL50 du sulfure de rhénium (186Re) par voie intraveineuse est de 1,5 mg/kg, tandis que la DL100 est de 1,7 mg/kg.
Aucune étude concernant le potentiel mutagène, cancérigène ou de foetotoxicité n‘a été faite. Or, de tels effets sont peu probables en clinique, étant donné que ce produit n‘est utilisé que sous forme d‘une seule injection intra-articulaire.
Mutagénicité
Voir données précliniques.
Carcinogénicité
Voir données précliniques.
Toxicité sur la reproduction
Voir données précliniques.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments que ceux mentionnés en section Posologie/Mode d’emploi. Le médicament ne peut être mélangé qu'avec les médicaments énumérés dans les remarques concernant la manipulation.
Stabilité
10 jours après la date de fabrication. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Après premier prélèvement, conserver le produit au réfrigérateur (2-8°C) et utiliser dans les 8 heures.
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver au-dessus 25°C dans l’emballage d'origine.
Le stockage doit être effectué conformément aux réglementations nationales relatives aux produits radioactifs.
Remarques concernant la manipulation
Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises.
Si l’intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.
Avant utilisation, le conditionnement, le pH et l'activité doivent être vérifiés.
Le flacon doit être conservé à l'intérieur de sa protection plombée et ne doit jamais être ouvert.
Produit prêt à l’emploi.
Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée aseptiquement à travers le bouchon à l'aide d'une seringue équipée d’un blindage de protection approprié et d'une aiguille stérile à usage unique.
Dispositions légales
L’administration de produits radioactifs chez l’homme est réglementée par «L’Ordonnance sur la radioprotection» (version en vigueur).
Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans les services agréés. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis à une autorisation préalable de l’Office fédéral de la santé publique.
Lors de l’emploi de produits radioactifs et de l’élimination de déchets radioactifs provenant de leur utilisation, toutes les précautions décrites dans ladite ordonnance doivent être respectées afin de maintenir l’exposition aux radiations du patient et du personnel soignant au strict minimum. Les solutions non utilisées ainsi que le matériel contaminé lors de leur utilisation doivent être stockés dans un local prévu à cet effet, jusqu’à décroissance de la radioactivité au seuil de la radioactivité tolérée pour l’isotope concerné.
L'administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l'entourage du patient en raison de l'irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissements, les expectorations. Par conséquent, il faut prendre des mesures de protection contre les radiations conformément aux réglementations nationales. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

51705 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 15 ml en verre étiré incolore, de type I de la Pharmacopée européenne, fermé par un bouchon en caoutchouc et scellé par une capsule métallique (A).
Présentation: 1 flacon multidose contenant de 0,20 à 10 ml (37 à 3700 MBq à la date de calibration).
Catégorie de remise: A

Titulaire de l’autorisation

b.e.imaging.ag, 6430 Schwyz

Mise à jour de l’information

Octobre 2014