Préparation pour injection

Céphalosporine parentérale 

Composition

Principe actif: Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum.

Ampoules contenant le principe actif sous forme de substance lyophilisée, corresp. à 500 mg, 1 g ou 2 g de céfépime.

Excipient: env. 725 mg de L-arginine par g de céfépime actif pour le contrôle du pH (pH 4,7) de la solution reconstituée (= 362,5 mg/500 ml; 725 mg/1 g; 1,45 g/2 g).

Propriétés/Effets

Maxipime (céfépime) est considéré comme une céphalosporine de quatrième génération. Son effet bactéricide repose sur l'inhibition de la synthèse de la paroi cellulaire.
La céfépime n'est pas hydrolysée par la plupart des bêta-lactamases, possède une faible affinité pour les bêta-lactamases codées par les chromosomes et pénètre rapidement dans les bactéries gram négatives. Des études cliniques avec Escherichia coli et Enterobacter cloacae ont montré que la céfépime présente la plus grande affinité pour la protéine de liaison à la pénicilline (PLP) 3, mais se lie également à la PLP 2 et aux PLP 1a et 1 b. La céfépime présente une significativement plus grande affinité pour la PLP 2 que d'autres céphalosporines parentérales; cela renforce probablement son effet antibactérien.
L'affinité modérée pour les PLP 1a et 1b contribue probablement également à l'effet bactéricide de Maxipime.
L'effet bactéricide de Maxipime pour de nombreux micro-organismes a été mis en évidence par des «killing-curves» et par des mesures de la concentration minimale bactéricide (CMB). Le rapport CMB/CMI était de Â≤2 pour plus de 80% des germes gram positifs et gram négatifs.

Spectre d'action
La sensibilité à Maxipime peut être mesurée par des tests de diffusion sur disque ou des tests de dilution faisant appel à des techniques standardisées comme celles qui sont recommandées par le «National Committee for Clinical Laboratory Standards» (NCCLS). Les résultats de laboratoire dans les tests de dilution ou de diffusion sur disque devraient être interprétés selon les critères ci-après:

----------------------------------------------------
              Sensibilité  Sensibilité   Résistance 
                           inter-                   
                           médiaire                 
----------------------------------------------------
Test de                                             
dilution:                                           
concen-                                             
trations                                            
inhibitrices  Â≤8 µg/ml     16 µg/ml      Â≥32 µg/ml
----------------------------------------------------
Test de                                             
diffusion                                           
(disque avec                                        
30 µg de                                            
céfépime):                                          
diamètre                                            
d'inhibition  Â≥18 mm       15-17 mm      Â≤14 mm   
----------------------------------------------------

Agents pathogènes qui, in vitro, se sont avérés sensibles à la céfépime (CMI90 Â≤8 µg/ml)

Aérobies gram positifs
Staphylococcus aureus (y compris les souches produisant de bêta-lactamase).
Staphylococcus epidermidis (y compris les souches produisant de bêta-lactamase).
Staphylococcus hominis.
Streptococcus agalactiae (streptocoques du groupe B).
Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneumoniae).
Streptococcus pyogenes (streptocoques du groupe A).
Streptococcus viridans.
Streptocoques des groupes C, F et G.
Streptocoques du groupe D (S. bovis).

Aérobies gram négatifs
Acinetobacter calcoaceticus (Iwoffi).
Aeromonas hydrophila.
Campylobacter jejuni.
Capnocytophaga spp.
Citrobacter spp. (y compris C. diversus, C. freundii, C. amalonaticus).
Enterobacter spp. (y compris E. cloacae, E. aerogenes, E. agglomerans, E. sakazakii).
Escherichia coli.
Gardnerella vaginalis.
Haemophilus ducreyi.
Haemophilus influenzae (y compris les souches résistantes à l'ampicilline).
Haemophilus parainfluenzae.
Hafnia alvei.
Klebsiella spp. (y compris K. pneumoniae, K. oxytoca).
Kluvyera spp.
Morganella morganii.
Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis).
Neisseria gonorrhoeae.
Neisseria meningitidis.
Proteus spp. (P. mirabilis, P. vulgaris, P. penneri).
Providencia spp. (P. stuartii, P. rettgeri, P. alcalifaciens).
Pseudomonas spp. (P. aeruginosa*, P. fluorescens, P. putida, P. stutzeri, P. testosteroni).
Salmonella spp.
Serratia spp. (S. marcescens, S. liquefaciens).
Shigella spp.
Vibrio spp. (y compris Vibrio cholerae).
Yersinia enterocolitica.
* Si l'on tient compte des souches en partie résistantes aux autres céphalosporines, Pseudomonas aeruginosa présente une CMI90 moyenne se situant dans le domaine de «sensibilité intermédiaire». Par conséquent, dans les infections incluant P. aeruginosa, il faudrait appliquer la dose maximale de céfépime, au besoin en association avec un antibiotique complémentaire (aminoglycoside).

Souches anaérobies
Clostridium perfringens.
Fusobacterium spp.
Mobiluncus spp.
Veillonella spp.

Agents pathogènes ayant révélé in vitro une sensibilité intermédiaire à la céfépime (CMI90 >8 µg/ml et <32 µg/ml)

Aérobies gram positifs
Staphylococcus simulans, Staphylococcus warneri.

Aérobies gram négatifs
Acinetobacter calcoaceticus anitratus.
Alcaligenes spp.
Pseudomonas acidovorans.
Pseudomonas paucimobilis.
Pseudomonas pseudomallei.

Souches anaérobies
Bacteroides melaninogenicus.
Bacteroides spp. d'origine buccale.
Peptostreptococcus spp.
Les germes à sensibilité intermédiaire sont sensibles aux doses élevées de Maxipime ou lorsque l'infection est limitée aux tissus et aux liquides (p.ex. le liquide interstitiel et l'urine), où l'antibiotique atteint des concentrations élevées.

Agents pathogènes qui, in vitro, se sont avérés résistants à la céfépime (CMI90 Â≥32 µg/ml)

Aérobies gram positifs
La plupart des souches d'entérocoques (p.ex. Enterococcus faecalis) et les staphylocoques résistants au méthicilline. De nombreuses souches de Staphylococcus warneri.

Aérobies gram négatifs
De nombreuses souches de Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas paucimobilis, Pseudomonas picketii, Alcaligenes spp. et Xanthomonas maltophilia.

Souches anaérobies
Bacteroides fragilis et Clostridium difficile.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Maxipime suit une courbe linéaire dans le domaine de 250 mg à 2 g lors d'administration par voie intraveineuse et de 500 mg à 2 g lors d'administration par voie intramusculaire et ne varie pas avec la durée du traitement.

Absorption
Il y a complète disponibilité systémique de céfépime après administration par voie intramusculaire.

Distribution
Après administration par voie intramusculaire ou après une perfusion intraveineuse sur 30 minutes aux hommes adultes sains, les concentrations sériques moyennes (µg/ml) mesurées à différents moments étaient les suivantes:

----------------------------------------------------
Posologie           0,5 h         1 h         2 h   
----------------------------------------------------
500 mg i.m.         8,2           12,5        12,0  
1 g i.m.            14,8          25,9        26,3  
2 g i.m.            36,1          49,9        51,3  
----------------------------------------------------
250 mg i.v.         20,1          10,9         5,9  
500 mg i.v.         38,2          21,6        11,6  
1 g i.v.            78,7          44,5        24,3  
2 g i.v.            163,1         85,5        44,8  
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Posologie           4 h           8 h         12 h  
----------------------------------------------------
500 mg i.m.         6,9           1,9         0,7   
1 g i.m.            16,0          4,5         1,4   
2 g i.m.            31,5          8,7         2,3   
----------------------------------------------------
250 mg i.v.         2,6           0,5         0,1   
500 mg i.v.         5,0           1,4         0,2   
1 g i.v.            10,5          2,4         0,6   
2 g i.v.            19,2          3,9         1,1   
----------------------------------------------------

Les concentrations thérapeutiques sont atteintes dans différents tissus et liquides:

----------------------------------------------------
Tissu/liquide            Posologie   Temps moyen    
                         (i.v.)      après l'admini-
                                     stration       
----------------------------------------------------
Urine                    500 mg      0-4 h*         
                         1 g         0-4 h*         
                         2 g         0-4 h*         
----------------------------------------------------
Bile                     2 g         9,4 h          
----------------------------------------------------
Liquide péritonéal       2 g         4,4 h          
----------------------------------------------------
Sérosités                2 g         1,5 h          
----------------------------------------------------
Muqueuse bronchique      2 g         4,8 h          
----------------------------------------------------
Caecum                   2 g          5,7 h         
----------------------------------------------------
Vésicule biliaire        2 g          8,9 h         
----------------------------------------------------
Sputum                   2 g          4,0 h         
----------------------------------------------------
Prostate                 2 g          1,0 h         
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Tissu/Liquide         Concentration   Concentration 
                      moyenne dans    plasmatique   
                      le tissu ou     moyenne       
                      le liquide                    
----------------------------------------------------
Urine                 292 µg/ml       4,9 µg/ml**   
                      926 µg/ml       10,5 µg/ml**  
                      3120 µg/ml      20,1 µg/ml**  
----------------------------------------------------
Bile                  17,8 µg/ml      9,2 µg/ml     
----------------------------------------------------
Liquide péritonéal    18,3 µg/ml      24,8 µg/ml    
----------------------------------------------------
Sérosités             81,4 µg/ml      72,5 µg/ml    
----------------------------------------------------
Muqueuse bronchique   24,1 µg/ml      40,4 µg/ml    
----------------------------------------------------
Caecum                5,2 µg/ml       17,8 µg/ml    
----------------------------------------------------
Vésicule biliaire     11,9 µg/ml      8,5 µg/ml     
----------------------------------------------------
Sputum                7,4 µg/ml       -             
----------------------------------------------------
Prostate              31,5 µg/ml      -             
----------------------------------------------------

Métabolisme
La céfépime est métabolisée de façon minime.
Le N-méthylpyrrolidinoxyde (une amine tertiaire) est le métabolite primaire retrouvé dans l'urine et représente environ 7% de la dose.

Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 2 heures.
La clairance totale moyenne est de 120 ml/min et la clairance rénale moyenne de 110 ml/min. Cela indique que la céfépime est presque exclusivement éliminée par voie rénale, principalement par filtration glomérulaire. On retrouve dans l'urine env. 85% de la dose administrée sous forme inchangée et active. 12 heures après l'administration de 500 mg (par voie intraveineuse) on ne trouvait plus de concentrations mesurables de céfépime dans le plasma et en n'en trouvait plus dans l'urine après 16 heures. La concentration moyenne urinaire dans l'intervalle de 12 à 16 h après l'administration était de 17,8 µg/ml. Une application intraveineuse de 1 g ou de 2 g menait à des concentrations urinaires moyennes de 26,5 µg/ml et de 28,8 µg/ml dans l'intervalle de 12-24 h après l'administration. Après 24 heures, les concentrations n'étaient plus mesurables.

Cinétique dans des situations particulières

Enfants
La pharmacocinétique de Maxipime a été examinée chez des patients âgés de 2 mois à 16 ans. On a administré une seule fois 50 mg/kg de poids corporel (perfusion intraveineuse ou injection intramusculaire) ou plusieurs fois 50 mg/kg de poids corporel toutes les 8 ou 12 heures pendant au moins 48 heures.

Absorption: La biodisponibilité moyenne de la céfépime était de 82% après injection par voie intramusculaire.

Distribution: A une posologie de 50 mg/kg de poids corporel (2× par jour), les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime, après la première dose, étaient équivalentes à celles du steady-state. On a observé une faible accumulation lors de plusieurs applications (3× par jour 50 mg/kg de poids corporel). Suite à une injection par voie intramusculaire, on a trouvé des concentrations plasmatiques maximales moyennes (steady-state) de 68 µg/ml, généralement au bout de 0,75 heures. La concentration minimale moyenne au steady-state, après une injection intramusculaire, était de 6,0 µg/ml après 8 heures.
Chez les petits enfants et les enfants, on a trouvé les concentrations plasmatiques (CP) et les concentrations dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) moyennes suivantes (écart-type entre parenthèses) après une dose de 50 mg/kg de poids corporel:

----------------------------------------------------
Prélève-   N   Concen-       Concen-     LCR/CP     
ments          tration       tration                
(heures)       CP (µg/ml)    LCR (µg/ml)            
----------------------------------------------------
0,5        7   67,1 (51,2)   5,7 (7,3)   0,12 (0,14)
----------------------------------------------------
1          4   44,1 (7,8)    4,3 (1,5)   0,10 (0,04)
----------------------------------------------------
2          5   23,9 (12,9)   3,6 (2,0)   0,17 (0,09)
----------------------------------------------------
4          5   11,7 (15,7)   4,2 (1,1)   0,87 (0,56)
----------------------------------------------------
8          5   4,9 (5,9)     3,3 (2,8)   1,02 (0,64)
----------------------------------------------------

Elimination: Après une seule application par voie intraveineuse, la clairance corporelle moyenne était de 3,3 ml/min/kg, la volume de distribution moyenne de 0,3 l/kg et la demi-vie moyenne d'élimination de 1,7 heures. 60,4% de la dose appliquée ont été retrouvés sous forme inchangée dans l'urine. L'élimination de la céfépime se fait principalement par voie rénale, la clairance rénale moyenne étant de 2,0 ml/min/kg.
D'autres paramètres pharmacocinétiques (après la première dose et au steady-state) étaient identiques chez les petits enfants et les enfants. On n'a pas trouvé de différences dans la pharmacocinétique ni entre les enfants des diverses catégories d'âge, ni entre les garçons et les jeunes-filles.

Patients âgés
Comparé aux personnes plus jeunes, on a observé chez les patients âgés Â≥65 ans, une prolongation modérée de la demi-vie d'élimination et une clairance rénale diminuée. Voir aussi «Précautions» et «Posologie/Mode d'emploi: Patients âgés».

Insuffisance hépatique
Chez les insuffisants hépatiques ayant reçu une seule fois 1 g de Maxipime, la cinétique était inchangée. Voir aussi «Posologie/Mode d'emploi: Insuffisance hépatique».

Insuffisance rénale
Les études menées sur des patients souffrant de troubles de la fonction rénale à différents degrés ont révélé un allongement significatif de la demi-vie d'élimination. Chez les insuffisants rénaux, le rapport entre la clairance totale et la clairance de la créatinine est linéaire (voir aussi «Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale»). La demi-vie moyenne chez les patients dialysés est de 13 h lors d'hémodialyse et de 19 h lors de dialyse péritonéale continue.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles
Infections des voies respiratoires inférieures (pneumonie, exacerbation aiguë d'une bronchite chronique).
Infections des voies urinaires supérieures (pyélonéphrite) et inférieures.
Infections de la peau et des parties molles (pyodermie, abcès, cellulite infectieuse, infections des plaies).
Cholécystite, cholangite.
Endométrite, salpingite.
Septicémie, bactériémie.
Fièvre en présence de neutropénie.
Péritonite purulente (en association avec le métronidazole).
Il n'y a pas de données sur le traitement des infections du SNC.

Petits enfants âgés Â≥2 mois et enfants Â≤40 kg de poids corporel atteints d'infections graves provoquées par des germes sensibles
Pneumonie.
Infections compliquées (y compris pyélonéphrite) et non compliquées des voies urinaires.
Infections de la peau et des parties molles.
Septicémie.
Fièvre en présence de neutropénie.
Méningite bactérienne.

Posologie/Mode d'emploi

Mode d'administration
Maxipime peut être administré par voie intraveineuse (i.v.) ou par voie intramusculaire (i.m.) profonde dans une grosse masse musculaire. La posologie et la voie d'application dépendent des germes, de la sévérité de l'infection, de la fonction rénale et de l'état du santé du patient (voir aussi «Instructions d'utilisation»).

Posologie usuelle

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel
La posologie usuelle est de 2× 1 g par jour (i.v. ou i.m.). Pour les infections très graves, la posologie peut être augmentée à 2× 2 g par jour (i.v.) et pour les infections mettant la vie du patient en danger à 3× 2 g (i.v.). Voir schéma posologique ci-dessous:

----------------------------------------------------
Localisation et type        Posologie     Intervalle
de l'infection                            entre les 
                                          applica-  
                                          tions     
----------------------------------------------------
Infections des voies        500 mg-1 g              
urinaires                   i.v. ou i.m.  12 h      
----------------------------------------------------
Pneumonie, bronchite,                               
infections de la peau et    1 g i.v.                
des structures cutanées     ou i.m.       12 h      
----------------------------------------------------
Infections très graves                              
(y compris pneumonie, septi-                        
cémie, infections des voies                         
urinaires, infections                               
intra-abdominales compli-                           
quées, infections de la                             
peau et des structures                              
cutanées)                   2 g i.v.      12 h      
----------------------------------------------------
Infections mettant la vie                           
du patient en danger                                
(y compris septicémie,                              
surtout chez les                                    
patients immunodéprimés)    2 g i.v.      8 h       
----------------------------------------------------

Durée du traitement: La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.

Petits enfants âgés Â≥2 mois et enfants Â≤40 kg de poids corporel

Posologie: La posologie journalière est de 50 mg/kg de poids corporel (i.v.) toutes les 8 heures.

Durée du traitement: La durée du traitement est de 7 à 10 jours en général, mais peut être prolongée en cas d'infection compliquée.

Petits enfants âgés Â≥1 à 2 mois
Les expériences cliniques chez ces patients sont limitées. Bien que ces expériences se basent sur une posologie de 50 mg/kg de poids corporel, on devrait considérer pour les petits enfants âgés de 1 à 2 mois une posologie de 30 mg/kg de poids corporel toutes les 8 heures. Le traitement doit être surveillé soigneusement.

Remarques pour le traitement des petits enfants et des enfants
La posologie maximale pour les enfants ne doit pas dépasser la posologie maximale pour les adultes (2 g toutes les 8 heures). Les expériences d'un traitement intramusculaire chez les enfants sont limitées.

Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale

Adultes et enfants >40 kg de poids corporel
Maxipime est éliminé presque complètement par voie rénale (filtration glomérulaire). C'est pourquoi, les insuffisants rénaux (taux de filtration glomérulaire Â≤50 ml/min), requièrent une adaptation de la posologie afin de compenser l'élimination ralentie. La posologie initiale recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée correspond à celle administrée aux patients avec une fonction rénale normale. Pour déterminer la dose d'entretien appropriée, on devrait faire une évaluation du taux de filtration glomérulaire. Ci-dessous les posologies d'entretien recommandées:

Insuffisance rénale: Posologie d'entretien pour les adultes et les enfants >40 kg de poids corporel

----------------------------------------------------
Clairance de   Posologie d'entretien recommandée/   
la créatinine  intervalle entre les applications    
(ml/min)                                            
----------------------------------------------------
               Infections      Pneumonie, bronchite,
               des voies       infections de la peau
               urinaires       et des structures    
                               cutanées             
----------------------------------------------------
30-50          500 mg toutes   1 g toutes           
               les 24 h        les 24 h             
----------------------------------------------------
11-29          500 mg toutes   500 mg toutes        
               les 24 h        les 24 h             
----------------------------------------------------
Â≤10            250 mg toutes   250 mg toutes       
               les 24 h        les 24 h             
----------------------------------------------------
Hémodialyse*   500 mg toutes   500 mg toutes        
               24 h            24 h                 
----------------------------------------------------

----------------------------------------------------
Clairance   Posologie d'entretien recommandée/      
de la cré-  intervalle entre les applications       
atinine                                             
(ml/min)                                            
----------------------------------------------------
            Infections très       Infections mettant
            graves (y compris     la vie du patient 
            pneumonie, septi-     en danger (y com- 
            cémie, infections     pris septicémie,  
            des voies urinaires,  surtout chez les  
            infections intra-     patients immuno-  
            abdominales compli-   déprimés)         
            quées, infections                       
            de la peau et des                       
            structures cutanées)                    
----------------------------------------------------
30-50       2 g toutes            2 g toutes        
            24 h                  12 h              
----------------------------------------------------
11-29       1 g toutes            2 g toutes        
            24 h                  24 h              
----------------------------------------------------
Â≤10         500 mg toutes         1 g toutes       
            24 h                  24 h              
----------------------------------------------------
Hémo-       500 mg toutes         500 mg toutes     
dialyse*    24 h                  24 h              
----------------------------------------------------

Patients dialysés: Pendant une hémodialyse d'une durée de 3 h, env. 68% de la quantité totale de céfépime initialement présente dans le corps sont éliminés. Lors de dialyse péritonéale en continu, la posologie normale recommandée peut être administrée toutes les 48 h.

Petits enfants et enfants Â≤40 kg de poids corporel
Une adaptation de la posologie devrait être considérée pour les enfants dont la fonction rénale est diminuée. Une posologie de 50 mg/kg de poids corporel pour les petits enfants âgés de >2 mois et les enfants Â≤40 kg, et une posologie de 30 mg/kg de poids corporel pour les petits enfants âgés de Â≥1 à 2 mois, sont comparables à une posologie de 2 g pour adultes. Les posologies d'entretien suivantes sont recommandées:

Insuffisance rénale

Posologies d'entretien chez les petits enfants et les enfants Â≤40 kg

----------------------------------------------------
Cl (ml/min)   Petits enfants     Petits enfants     
              Â≥1 à 2 mois        >2 mois et        
              (toutes            enfants Â≤40 kg    
              infections)        (toutes infections)
----------------------------------------------------
30-50         30 mg/kg toutes    50 mg/kg toutes    
              les 12 h           les 12 h           
----------------------------------------------------
11-29         30 mg/kg toutes    50 mg/kg toutes    
              les 24 h           les 24 h           
----------------------------------------------------
Â≤10           15 mg/kg toutes    25 mg/kg toutes   
              les 24 h           les 24 h           
----------------------------------------------------

Patients âgés
La posologie devrait être choisie avec prudence et la fonction rénale surveillée. Une adaptation de la posologie est recommandée lors d'insuffisance rénale. Voir aussi «Précautions» et «Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale».

Insuffisance hépatique
Une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire, sauf en cas d'insuffisance rénale (voir «Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale»).

Instructions d'utilisation

Administration par voie intraveineuse
L'administration par voie intraveineuse est préférable chez les patients souffrant d'infections très graves ou d'infections qui mettent la vie du patient en danger.
Maxipime, substance lyophilisée, peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables, dans une solution saline de 0,9% (avec ou sans 5% de glucose), dans une solution de glucose (5% ou 10%) injectable ou dans une solution de lactate de Ringer injectable (avec ou sans 5% de glucose).

----------------------------------------------------
Substance     Volume du   Volume    Concentration   
lyophilisée   solvant     de la     approximative   
                          solution  de la solution  
                          prête à   prête à l'emploi
                          l'emploi                  
----------------------------------------------------
500 mg        5,0 ml      5,7 ml    90 mg/ml        
----------------------------------------------------
1 g           10,0 ml     11,4 ml   90 mg/ml        
----------------------------------------------------
2 g           10,0 ml     12,8 ml   160 mg/ml       
----------------------------------------------------

Perfusion: Pour l'administration intraveineuse, la préparation devrait être dissout dans une solution injectable compatible (voir tableau susmentionné), puis appliquée dans 50 ou 100 ml de la solution durant 30 minutes environ (concentration finale de Maxipime: 40 mg/ml ou 20 mg/ml).

Injection: Maxipime peut être injecté lentement dans une veine pendant 3 à 5 minutes ou il peut être introduit directement dans le tube d'une perfusion.

Injection intramusculaire
500 mg ou 1 g de substance lyophilisée peut être dissout dans de l'eau pour préparations injectables ou dans une solution de chlorhydrate de lidocaïne 0,5% ou 1% (sans adrénaline).

----------------------------------------------------
Substance      Volume du  Volume    Concentration   
lyophilisée    solvant    de la     approximative   
                          solution  de la solution  
                          prête à   prête à l'emploi
                          l'emploi                  
----------------------------------------------------
500 mg         1,5 ml     2,2 ml    240 mg/ml       
----------------------------------------------------
1 g            3,0 ml     4,4 ml    240 mg/ml       
----------------------------------------------------

Remarques générales
La solution fraîchement préparée est destinée à l'usage immédiat.
Si nécessaire, Maxipime peut être associé aux aminoglycosides ou à d'autres antibiotiques (voir aussi «Précautions»).
L'administration par voie intramusculaire se fait à différents sites d'injection et avec différentes seringues; l'administration par voie intraveineuse se fait avec différentes perfusions.

Important: ne pas mélanger Maxipime avec d'autres antibiotiques ou médications dans la même seringue ou perfusion.
Avant l'administration, tous les produits à usage parentéral devraient être inspectés visuellement dans le but de détecter la présence de particules en suspension, pour autant que la solution et le récipient le permettent. Selon les conditions d'entreposage, la solution Maxipime pourrait prendre, comme les autres céphalosporines, une teinte brune à ambrée. L'efficacité n'est pas influencée par une telle décoloration.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Maxipime est contre-indiqué pour le traitement des patients hypersensibles aux céphalosporines, à L-arginine, aux pénicillines ou aux autres antibiotiques de la classe des bêtalactamines.

Précautions

Patients avec insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, p.ex. en cas d'élimination urinaire réduite due à une insuffisance rénale (clairance de la créatinine Â≤50 ml/min) ou en cas d'autres facteurs influençant la fonction rénale, la posologie de Maxipime devrait être adaptée afin de compenser le taux d'élimination diminué. L'administration d'une dose habituelle aux patients présentant une insuffisance rénale ou d'autres facteurs prédisposants pourrait mener à des concentrations antibiotiques élevées dans le plasma et prolonger la durée du séjour de la substance antibiotique. Chez ces patients, il est donc recommandé de réduire la posologie d'entretien de Maxipime. La posologie devrait être déterminée continuellement (en considérant le degré de l'insuffisance rénale, la sévérité de l'infection et la susceptibilité du microorganisme). Voir aussi «Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale».
Depuis l'introduction du médicament sur le marché on a rapporté des cas de neurotoxicité grave (voir aussi «Effets indésirables: Expérience post-marketing»). La plupart des symptômes ont été observées chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de Maxipime supérieures aux doses recommandées. En général, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement par Maxipime et/ou après une hémodialyse. Il y avait quelques cas à évolution fatale.

Réactions allergiques
Les antibiotiques devraient être utilisés avec prudence chez les patients présentant des antécédents allergiques (particulièrement aux médicaments). Lorsqu'on observe une réaction allergique contre Maxipime, il faut immédiatement arrêter le traitement et initier une thérapie adéquate.

Colite pseudomembraneuse
Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, comme avec d'autres antibiotiques. Il faut en tenir compte chez les patients qui subissent des diarrhées sous un traitement antibiotique. L'arrêt de la thérapie antibiotique pourrait être suffisant en cas d'une colite bénigne tandis que les cas de moyenne à forte gravité demandent un traitement spécifique.

Médicaments avec un potentiel néphrotoxique
Lorsque Maxipime est associé aux médicaments avec un potentiel néphrotoxique (p.ex. aminoglycosides ou diurétiques puissants), il est recommandé de surveiller soigneusement la fonction rénale.

Prolifération des germes insensibles
Comme avec les autres antibiotiques, le traitment par Maxipime pourrait mener à une prolifération de germes insensibles. Des mesures adéquates sont indiquées en cas d'une surinfection.

Patients âgés
Dans des études cliniques, plus de 6400 adultes (dont 35% Â≥65 ans et 16% Â≥75 ans) ont été traités par Maxipime.
Les patients âgés ayant reçu les doses usuelles recommandées pour adultes, ont montré un profil d'efficacité et de sécurité similaire à celui des patients plus jeunes.
Il est connu que la céfépime est principalement éliminée par les reins. C'est pourquoi, les insuffisants rénaux pourraient présenter un risque accru de réactions toxiques.
On a observé chez les insuffisants rénaux sous traitement par Maxipime à la posologie usuelle, des symptômes graves de neurotoxicité (voir «Effets indésirables: Expérience post-marketing»).
Parce qu'il y a plus grande possibilité d'une fonction rénale diminuée chez les patients âgés, il faudrait déterminer la posologie avec prudence et la fonction rénale devrait être surveillée. Lors d'insuffisance rénale on recommande une adaptation de la posologie (voir «Instructions posologiques spéciales en présence d'insuffisance rénale»).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B: L'innocuité de Maxipime chez la femme enceinte n'a pas été étudiée. Des études de reproduction menées sur des animaux en utilisant des doses de Maxipime jusqu'à 8 à 10 fois la posologie maximale recommandée chez l'homme, n'ont révélé aucun effet négatif direct ou indirect sur la reproduction, le développement du foetus, le déroulement de la gestation ou le développement péri- et postnatal. Etant donné que les résultats des études effectuées sur les animaux ne sont pas toujours applicables à l'être humain, Maxipime ne devrait être administré pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque.
Bien que les concentrations de céfépime trouvées dans le lait soient minimes, Maxipime ne devrait être administré qu'avec prudence aux femmes en période d'allaitement.

Effets indésirables

Effets indésirables survenus occasionnellement (2-5%)
Après administration par voie intraveineuse, réactions locales au site d'injection (au total 5,2%): phlébite (2,9%), thrombophlébite (0,1%), inflammation (1%), douleurs.
Après administration par voie intramusculaire, inflammation ou douleurs au site d'injection (2,6%).

Effets indésirables survenus occasionnellement (1-2%)
Diarrhée, éruptions cutanées (rash).

Effets indésirables survenus occasionnellement (<1%)

Allergies: prurit, urticaires.

Système digestif: nausées, vomissements, moniliase orale (candidoses), colite (y compris colite pseudomembraneuse).

Système nerveux: maux de tête, paresthésies.

Autres: fièvre, vaginite, érythème.

Effets Indésirables Rares (<0,1%)
Hypotension, vasodilatation, douleurs abdominales, constipation, ulcérations buccales, oedèmes, arthralgies, confusion, vertige, vision floue, perturbations du goût, tinnitus, anémie hémolytique, dyspnée, prurit au niveau génital, frissons, moniliase non spécifique.

Effets rares et cliniquement significatifs (<0,05%)
Réactions anaphylactiques et crises convulsives.

Valeurs de laboratoire
Des taux de laboratoire modifiés observés pendant des études cliniques chez des patients avec des valeurs initiales normales, étaient de nature transitoire. Ceux dont la fréquence était de 1 à 2% (déviations entre parenthèses) comprennent: augmentation des transaminases (ALAT 3,6%, ASAT 2,5%), phosphatase alcaline, bilirubine totale, anémie, éosinophilie, prolongement du temps de prothrombine, temps de thromboplastine partiel (2,8%) et test de Coombs positif sans hémolyse (18,7%). Une augmentation transitoire du taux de BUN et/ou de créatinine sérique et une thrombopénie passagère ont été observées chez 0,5 à 1% des patients. Une leucopénie et une neutropénie transitoires ont également été constatées (<0,5%).

Enfants
Le profil de sécurité de Maxipime chez les petits enfants et les enfants est similaire à celui des adultes. L'effet indésirable le plus souvent associé au traitement par Maxipime dans des études cliniques était «rash» (éruption cutanées).

Expérience post-marketing
Comme avec les autres médicament de cette classe on a rapporté les effets suivants: encéphalopathies réversibles (troubles de la conscience, y compris confusion, hallucinations, stupeur et coma), convulsions (y compris état épileptique non-convulsif), myoclonie et/ou insuffisance rénale. La plupart des cas sont survenus chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses de Maxipime supérieures à celles recommandées (voir aussi «Précautions: Patients avec insuffisance rénale») ou chez des insuffisants rénaux âgés ayant reçu des doses inadéquates de Maxipime (voir aussi «Précautions: Patients âgés»).
Comme avec les autres céphalosporines, on a rapporté des cas d'anaphylaxie (y compris choc anaphylactique), de leucopénie passagère, de neutropénie, d'agranulocytose et de thrombocytopénie.

Interactions

En regard des propriétés pharmacocinétiques de Maxipime (liaison aux protéines moyenne de 16,4%, volume de distribution env. 18 l, métabolisation limitée, élimination surtout par filtration glomérulaire), on n'observera probablement que peu d'interactions avec d'autres médicaments. Une interaction entre le Maxipime et l'amikacine n'a pas été observée dans des études.

Surdosage

En cas de surdosage sévère (surtout chez les patients avec insuffisance rénale) les taux sériques de céfépime peuvent être abaissés par une hémodialyse. La dialyse péritonéale ne s'est pas avérée efficace. Un surdosage a été observé chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses élevées de Maxipime.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le test direct de Coombs s'est révélé positif (sans hémolyse) chez 18,7% des patients ayant reçu Maxipime deux fois par jour dans le cadre d'études cliniques.
Chez des patients sous le traitement par Maxipime, les mesures de la glycosurie ont révélé des faux positifs lors d'emploi de réactifs réducteurs tandis que la méthode de la glucose-oxydase n'a pas conduit à un faux positif.

Incompatibilités
Il n'existe pas de données physico-chimiques concernant la stabilité de mélanges avec d'autres médicaments. Maxipime ne devrait donc pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Conservation
Maxipime en solution se conserve pendant 18 h à température ambiante, et pendant 7 jours s'il est entreposé au réfrigérateur (2 à 8 °C).
Maxipime ne doit être utilisé au-delà de la date de péremption.

Entreposage
Entreposer Maxipime à moins de 30 °C et à l'abri de la lumière.

Numéros OICM

52291.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.
RL88