Composition

Comprimés
Principe actif: Paracetamolum.
Excipients: Excipiens pro compr.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient: Paracetamolum 500 mg (comprimé sécable).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des douleurs légères à modérément fortes (maux de tête, maux de dents, douleurs articulaires et ligamentaires, douleurs dorsales, douleurs menstruelles, douleurs après blessures, douleurs accompagnant un refroidissement);
Traitement symptomatique de la fièvre.

Posologie/Mode d’emploi

La dose quotidienne maximale de 4000 mg de paracétamol ne doit pas être dépassée. La dose quotidienne maximale pour les enfants âgés de 9 à 12 ans est de 2000 mg. Les enfants de moins de 9 ans reçoivent des doses plus faibles (voir tableau) qui doivent être strictement observées.
Afin d'éviter tout risque de surdosage, il faut s'assurer que les médicaments pris simultanément ne contiennent pas de paracétamol. La durée maximale d'utilisation continue pour les enfants jusqu'à 12 ans sans consultation médicale est de 3 jours.
Comprimés à 500 mg (sécables)
Chez l'enfant (<12 ans), la dose doit être déterminée en fonction du poids. Le poids minimal de patients de >12 ans doit être pris en considération.

Respecter un intervalle de 4 à 8 h entre chaque prise.
Avaler les comprimés entiers avec un peu de liquide (p.ex. de l'eau, du lait ou du jus de fruits).
Un surdosage accidentel peut entraîner des troubles hépatiques sévères.
Groupes de patients particuliers:
Utilisation en pédiatrie: la dose journalière maximale ne doit pas dépasser 75 mg/kg de poids corporel. L'intervalle minimal entre chaque prise est de 4 à 8 heures.
Patients âgés:
Normalement, aucune adaptation posologique n'est requise (voir Pharmacocinétique pour certains groupes de patients).
Troubles de la fonction hépatique:
Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique ou active compensée, en particulier en cas d'insuffisance hépatocellulaire, d'alcoolisme chronique, de malnutrition chronique (faibles réserves en glutathion hépatique) ou de déshydratation, la dose quotidienne maximale est de 3 g (voir également «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale:
Chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté selon le tableau suivant.

Contre-indications

Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées (propacétamol par ex.) ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition;
Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique active décompensée;
Hyperbilirubinémie constitutionnelle héréditaire (maladie de Gilbert).

Mises en garde et précautions

Une consultation médicale est nécessaire avant le début du traitement dans les cas suivants:
Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min);
Insuffisance hépatique;
Déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique);
Utilisation simultanée de médicaments potentiellement toxiques pour le foie ou d'inducteurs des enzymes hépatiques;
Anorexie, boulimie, cachexie, malnutrition chronique, carence alimentaire (faibles réserves de glutathion hépatique);
Déshydratation, hypovolémie.
Les doses supérieures aux doses recommandées sont associées à un risque de lésions hépatiques très sévères. Les symptômes cliniques d'une atteinte hépatique apparaissent généralement 1 à 2 jours après un surdosage de paracétamol. Une atteinte hépatique maximale peut habituellement être observée au bout de 3 à 4 jours. Il convient d'instaurer aussi rapidement que possible le traitement par un antidote (voir «Surdosage»).
Le paracétamol peut déclencher de graves réactions cutanées, telles qu'une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et une nécrolyse épidermique toxique (NET), pouvant être fatales. Les patients doivent être informés des symptômes de réactions cutanées sévères et arrêter d'utiliser le médicament dès la première survenue de réactions cutanées ou d'autres signes d'hypersensibilité.
La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut suffire à provoquer des lésions hépatiques.
Il convient d'attirer l'attention du patient sur le fait que l'on ne doit pas prendre régulièrement des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale. Les douleurs persistantes nécessitent un examen médical.
Il faut également signaler au patient que la prise chronique d'analgésiques peut induire l'apparition de maux de tête, qui peuvent entraîner à leur tour une nouvelle prise et contribuer ainsi à l'entretien des maux de tête (céphalées dues aux analgésiques).
Une prise prolongée d'analgésiques, tout particulièrement d'association de plusieurs principes actifs analgésiques, peut déboucher sur une néphropathie durable accompagnée d'une insuffisance rénale largement irréversible (néphropathie due aux analgésiques).

Interactions

Les médicaments inducteurs d'enzymes tels que le phénobarbital, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, INH) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol: la prudence est de rigueur lors de l'administration simultanée de paracétamol.
Phénytoïne: la co-administration peut amoindrir l'efficacité du paracétamol et entraîner un risque accru d'hépatotoxicité en augmentant le taux de métabolites toxiques du paracétamol. Les patients sous traitement par phénytoïne doivent éviter les prises excessives et/ou chroniques de paracétamol. Il faut surveiller les patients pour dépister tout signe d'hépatotoxicité.
Alcool: voir «Mises en garde et précautions».
Les substances ralentissant la vidange gastrique (par ex. la propanthéline) abaissent la vitesse de résorption.
Les substances accélérant la vidange gastrique (par ex. le métoclopramide) augmentent la vitesse de résorption.
Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est quintuplée par le paracétamol.
Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatotoxiques.
Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
Zidovudine: l'administration concomitante de zidovudine et de paracétamol fait augmenter le risque de neutropénie.
Le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique et réduit ainsi presque par deux la clairance du paracétamol. Il convient de réduire la dose de paracétamol en cas de prise concomitante.
La cholestyramine diminue l'absorption du paracétamol.
Anticoagulants: la prise quotidienne de paracétamol à long terme peut renforcer l'effet anticoagulant de la warfarine et d'autres coumarines et ainsi accroître le risque d'hémorragies. Il convient de surveiller davantage l'INR pendant la prise concomitante, ainsi qu'une semaine après la fin du traitement au paracétamol. La prise occasionnelle n'entraîne aucun effet significatif. Aucune donnée sur l'interaction du paracétamol avec les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) n'est disponible.

Grossesse/Allaitement

Un usage prudent de Contre-Douleurs P est recommandé pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
Sur la base des données épidémiologiques, l'administration de paracétamol à un dosage correct pendant la grossesse est jugée comme peu inquiétante en ce qui concerne le risque de lésions fonctionnelles et organiques, de malformations et de troubles de l'adaptation.
Les données prospectives sur le surdosage de paracétamol chez la femme enceinte n'ont pas montré de risque accru de malformations.
Allaitement
Le paracétamol passe dans le lait maternel. Sa concentration y est similaire à son taux simultané dans le plasma maternel. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Toutefois, aucun préjudice définitif chez le nourrisson n'est connu. Le paracétamol est considéré comme compatible avec l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les expériences de plusieurs années avec ce médicament aux doses recommandées ne montrent aucune influence négative sur les réflexes.

Effets indésirables

Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10 000).
Expériences issues des études cliniques:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Rares: anaphylaxie, réactions allergiques telles qu'œdème de Quincke (angio-œdème), difficultés respiratoires, bronchospasme, transpiration excessive, nausées et chute de tension jusqu'à l'état de choc.
Une petite partie (5–10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'acide acétylsalicylique peuvent réagir de la même façon au paracétamol (asthme analgésique).
Affections hépatobiliaires
Voir «Mises en garde et précautions».
Rares: taux accrus des transaminases hépatiques
En cas de surdosage, une nécrose hépatique peut survenir.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: réactions cutanées érythémateuses, urticariennes et rubéfiantes.
Affections du rein et des voies urinaires
En cas de surdosage, une néphrotoxicité peut survenir.
Expériences post-marketing
Les effets indésirables suivants ont été observés pendant la surveillance post-marketing; leur taux d'incidence n'est toutefois pas connu:
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie hémolytique (particulièrement chez les patients avec un déficit en G6PD).
Affections gastro-intestinales
Diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Augmentation des enzymes hépatiques, cholestase, ictère, hépatite fulminante, nécrose hépatique, défaillance hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), démangeaisons, flush.
Examens
INR augmenté, INR diminué.

Surdosage

Une prise en charge médicale immédiate est nécessaire en cas de surdosage, même si les symptômes ne se manifestent pas.
Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 150 à 200 mg/kg de poids corporel chez l'enfant (dès des doses plus faibles chez les patients prédisposés, tels que ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules du foie et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital.
Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques avec une issue fatale par coma hépatique. La toxicité hépatique dépend directement de la concentration plasmatique.
Les premiers signes de symptômes cliniques d'une atteinte hépatique apparaissent généralement 1 à 2 jours plus tard et atteignent leur niveau maximal au bout de 3 à 4 jours.
Symtômes
Phase 1 (= 1er jour)
Nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d'appétit, sentiment général de malaise, pâleur, mal-être, diaphorèse (transpiration).
Phase 2 (= 2e jour)
Amélioration subjective, hypertrophie hépatique, élévation des transaminases (ASAT, ALAT) et de la bilirubine plasmatique, prolongation du temps de thromboplastine, élévation de la lactate-déshydrogénase.
Phase 3 (= 3e jour)
Taux des transaminases (ASAT, ALAT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
Traitement
Une thérapie efficace doit être immédiatement instaurée dès les premiers soupçons d'intoxication et comprendre les mesures suivantes:
Lavage gastrique (seulement judicieux dans les 1 [à -2] h suivant l'intoxication), puis administration de charbon actif.
Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote s'avère difficile ou impossible (par ex. en cas de vomissements violents, troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse, si possible dans un délai de 8 h. La N-acétylcystéine peut encore offrir une certaine protection après 16 h.
Mesurer la concentration plasmatique du paracétamol (pas avant 4 h après la prise).
Des tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent au bout de 1 à 2 semaines avec le rétablissement complet de la fonction hépatique. Une transplantation hépatique peut cependant être nécessaire dans les cas très graves.
L'hémodialyse et la dialyse péritonéale n'ont pas d'utilité particulière pour l'élimination du paracétamol.
Des informations détaillées sur le traitement peuvent être fournies par le centre suisse d'information toxicologique (CSIT).

Propriétés/Effets

Code ATC: N02BE01
Mode d'action
Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique qui agit aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d'action n'est pas entièrement élucidé.
Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique.
L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
Le paracétamol n'exerce pas d'effet antiphlogistique prononcé et n'exerce aucune influence sur l'hémostase et sur la muqueuse gastrique.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est rapide (10 à 60 min après la prise), presque totale et dose-dépendante.
Le taux d'absorption présente une corrélation directe avec la rapidité de la vidange gastrique. L'ingestion simultanée de nourriture ralentit la résorption.
Une concentration plasmatique maximale de 6,1 µg/ml (Cmax) en 0,5 h (tmax) a été obtenue pour une dose orale unique de 500 mg de paracétamol sous forme de comprimés Contre-Douleurs P.
Distribution
Le paracétamol se distribue de façon pratiquement homogène dans la plupart des tissus. Aux doses thérapeutiques, sa fixation aux protéines est faible (5 à 13%), en cas de surdosage elle atteint jusqu'à 50%. Le volume de distribution est de 1-2 l/kg de poids corporel chez l'adulte et de 0,7-1,0 l/kg chez les enfants.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé dans le foie et suit deux voies métaboliques majeures: la conjugaison à l'acide glucuronique (60-80%) et celle à l'acide sulfurique (20-40%); cette dernière étant rapidement saturée par des doses élevées, dans la gamme thérapeutique. Une saturation de la glucuronidation ne se produit qu'en cas d'absorption de doses supérieures hépatotoxiques.
Une petite partie (moins de 4%) est métabolisée par le cytochrome P450 en un intermédiaire réactif (N-acétyl benzoquinone imine) qui, sous dosage normal, est détoxifié par le glutathion réduit et excrété via l'urine, après conjugaison avec la cystéine et l'acétyl-cystéine (acide mercapturique). Cependant, la quantité de métabolites toxiques augmente après un surdosage massif.
Elimination
Chez l'adulte, environ 90% de la quantité absorbée est excrétée par voie rénale en 24 heures, principalement sous forme de glucuronide (environ 60%) et de conjugué sulfate (environ 30%). Moins de 5% sont excrétés par voie rénale sans avoir subi de modifications. La demi-vie plasmatique est d'environ 2,7 heures et la clairance totale est d'environ 18 litres/h. Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il passe la barrière placentaire et dans le lait maternel.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Mais elle est considérablement prolongée chez les patients en insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral ont mise en évidence, par des concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique élevée du paracétamol a été associée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant limitée à 3 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/min), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Il n'est cependant pas nécessaire d'adapter la posologie chez cette population, car les glucuronides et conjugués sulfates ne sont pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Pour les patients sous hémodialyse, la durée de demi-vie peut diminuer de 40–50% après la prise de doses thérapeutiques de paracétamol.
Personnes âgées
La durée de demi-vie peut être prolongée et s'accompagner d'une diminution de la clairance du médicament. Aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe de patients.
Nouveau-nés, nourrissons et enfants:
Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (env. 2 heures) que celle des adultes. Chez le nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson (env. 3,5 heures). Les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de conjugués sulfates que les adultes. L'excrétion totale du paracétamol et de ses métabolites est la même quel que soit l'âge.

Données précliniques

Lors d'études toxicologiques, le paracétamol n'a montré aucun effet sur la reproduction des animaux traités, ni aucun effet tératogène.
Les doses très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
Un potentiel génotoxique a été observé dans différents essais. Vu les mécanismes présumés responsables de ces effets, on peut supposer qu'aucun effet génotoxique ne survient à des doses inférieures à certaines valeurs seuils, mais que les valeurs seuils peuvent être plus basses lors d'une diminution des réserves en glutathion.
Les valeurs seuils à partir desquelles un effet génotoxique a été mis en évidence chez l'animal se situent clairement au niveau des doses toxiques entraînant des lésions hépatiques ou médullaires. Les doses non hépatotoxiques (jusqu'à 300 mg/kg chez le rat et 1000 mg/kg chez la souris) ne sont pas cancérigènes. Par conséquent, il peut être pratiquement exclu que des doses thérapeutiques aient un effet génotoxique ou carcinogène.

Remarques particulières

Aucun médicament contenant du paracétamol ne doit être administré à des enfants qui auraient absorbé de l'alcool par mégarde.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Le paracétamol peut perturber les mesures de la glycémie lors d'une utilisation de la méthode à la glucose-oxydase. Il peut également être responsable d'une fausse augmentation des valeurs d'uricémie si celles-ci sont obtenues au moyen de la méthode par réduction de l'acide phosphotungstique.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver Contre-Douleurs P dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) dans un endroit sec et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

52897 (Swissmedic).

Présentation

Contre-Douleurs P comprimés (sécables) à 500 mg, boîte de 20. [D]

Titulaire de l’autorisation

Dr. Wild & Co. AG, 4132 Muttenz.

Mise à jour de l’information

Avril 2015.