OEMéd

Composition

Flacon-ampoule de lyophilisat
Principe actif: reteplasum (rNN).
Excipients: saccharosum, acidum phosphoricum conc., dikalii hydrogenphosphas, acidum tranexamicum, polysorbatum 80.
Seringue de solvant prête à l’emploi
10 ml d’eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat et solvant pour la reconstitution d’une solution injectable.
Flacon-ampoule à 10 U.
Le dosage du rétéplase est indiqué en unités (U) en référence à un standard spécifique du rétéplase, donc non comparable à des unités utilisées pour d’autres thrombolytiques.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement thrombolytique d’un infarctus aigu du myocarde (dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Le traitement par Rapilysin doit être instauré le plus rapidement possible après l’apparition des symptômes d’un infarctus aigu du myocarde.
Rapilysin est administré sous forme de deux bolus intraveineux (10 U + 10 U), en injection lente (en l’espace de 2 minutes). La deuxième injection en bolus intervient 30 minutes après la première.
L’injection en bolus s’effectue via un abord veineux. Veiller à éviter toute injection paraveineuse accidentelle.
Rapilysin est disponible en flacons de lyophilisat à reconstituer avec le contenu de la seringue prête à l’emploi qui l’accompagne.
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Il est impératif de contrôler visuellement la solution après sa reconstitution. Seules des solutions limpides et incolores doivent être injectées! Jeter toute solution ne répondant pas à ces deux critères.
Traitement concomitant par l’héparine et l’acide acétylsalicylique:
avant et après l’administration de Rapilysin, il convient de procéder à un traitement concomitant par l’héparine et l’acide acétylsalicylique, afin de prévenir le risque de rethrombose.
La dose recommandée d’héparine est de 5000 UI en bolus avec perfusion subséquente de 1000 UI par heure après le deuxième bolus de Rapilysin. L’héparine doit être administrée pendant au moins 24 heures, afin que les valeurs de l’aPTT soient 1,5 à 2 fois supérieures à la limite supérieure de la normale.
Du début du traitement thrombolytique et au moins jusqu’au départ de l’hôpital, il convient d’administrer de l’acide acétylsalicylique. La dose initiale est de 250–500 mg; cette dose est ensuite réduite à 75–150 mg par jour (voir sous Interactions).
Il y a incompatibilité entre l’héparine et Rapilysin lorsque ces deux médicaments sont associés dans une même solution. D’autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution injectable (voir ci-après ainsi que sous Incompatibilités). Rapilysin doit être injecté de préférence via un abord intraveineux réservé à l’administration de ce seul médicament. Il convient de n’injecter aucun autre médicament via le même abord, que ce soit avant, pendant ou après l’injection de Rapilysin. Cela vaut pour tous les produits, y compris pour l’héparine et l’acide acétylsalicylique.
Lorsqu’une seule et même tubulure est utilisée pour tous les médicaments (y compris les tubulures en Y), celle-ci doit être soigneusement rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5% avant et après chaque injection de Rapilysin.
Instructions spéciales pour la posologie
Utilisation lors d’insuffisance hépatique ou rénale
Sur le plan clinique, on ne dispose d’aucune expérience quant à l’emploi de Rapilysin chez des patients souffrant de troubles sévères de la fonction hépatique ou rénale.
Utilisation chez l’enfant
On ne dispose d’aucune d’expérience sur l’emploi de Rapilysin chez l’enfant.
Utilisation réitérée
Il n’existe pas de données sur une utilisation réitérée de Rapilysin. Jusqu’à présent, aucune réaction anaphylactique n’a été observée lors de l’administration de Rapilysin, ce qui est en corrélation avec le fait que le rétéplase n’induit pas de formation d’anticorps. En cas de réaction anaphylactique, l’injection doit être immédiatement interrompue et un traitement adéquat doit être instauré.

Contre-indications

Hypersensibilité à l’un des composants du produit.
Etant donné qu’un traitement thrombolytique augmente le risque d’hémorragie, Rapilysin ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:
au cours des trois mois suivant une hémorragie grave, un traumatisme sévère ou une intervention chirurgicale importante (pontage coronarien, par exemple), un accouchement ou une biopsie, ni lors de précédentes ponctions de vaisseaux non comprimables;
antécédents d’accidents vasculaires cérébraux;
interventions ou traumatismes intracrâniens ou intrarachidiens récents (dans les trois derniers mois);
néoplasies intracrâniennes, malformations artério-veineuses ou anévrismes;
diathèse hémorragique connue;
hypertension sévère, non contrôlable;
ulcère gastro-duodénal actif;
hypertension portale (varices oesophagiennes);
autres contre-indications connues d’un traitement fibrinolytique, par exemple pancréatite aiguë, péricardite aiguë, endocardite bactérienne, rétinopathie hémorragique (lors de diabète sucré par exemple) ou prise concomitante d’anticoagulants oraux (phenprocoumone, par exemple).

Mises en garde et précautions

Hémorragies
Les complications les plus fréquentes du traitement par le rétéplase sont les hémorragies. Le risque d’hémorragie peut être plus élevé lors de traitement simultané par l’héparine. Compte tenu de l’effet fibrinolytique du rétéplase, il peut se produire des hémorragies aux sites d’injection. Aussi faut-il surveiller d’éventuels sites hémorragiques lors de traitement thrombolytique (cathéters, ponctions artérielles et veineuses, autres sites d’incisions et de ponctions). L’utilisation de sondes rigides ainsi que les injections intramusculaires et autres interventions évitables doivent être proscrites pendant 3 jours lors de traitement par Rapilysin. Le risque d’hémorragie reste élevé pendant 3 jours. Lors de graves hémorragies (ne pouvant être maîtrisées par compression locale), une éventuelle héparinothérapie simultanée doit être immédiatement interrompue. De même, il faut renoncer au deuxième bolus de Rapilysin si une forte hémorragie s’est produite après la première injection. (Mesures d’urgence, voir sous «Surdosage»).
Chaque patient doit être examiné minutieusement au cas où un traitement par Rapilysin est envisagé.
Dans les cas suivants, les risques d’un traitement par le rétéplase peuvent être accrus, de sorte qu’il convient de procéder à une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque:
maladies cérébrovasculaires;
hémorragies gastro-intestinales ou génito-urinaires récentes (dans les dix derniers jours);
massage cardiaque intensif (traumatique);
hypertension systolique ≥180 mm Hg et/ou diastolique ≥110 mm Hg;
haute probabilité de thrombus dans le cœur gauche, par exemple lors de sténose mitrale avec fibrillation auriculaire;
troubles de l’hémostase par suite d’insuffisance rénale ou hépatique sévère;
néoplasie avec risque aggravé d’hémorragie;
grossesse;
thrombophlébite septique ou fistule artério-veineuse infectée;
âge avancé (plus de 75 ans);
toute autre circonstance où une hémorragie représente un danger grave ou est difficile d’accès.
Arythmies
Lors de la reperfusion par thrombolyse coronarienne, des arythmies peuvent se produire. Ces arythmies de reperfusion ne se distinguent nullement de celles qui peuvent apparaître pendant un infarctus aigu du myocarde. Elles peuvent être maîtrisées par les moyens antiarythmiques classiques. Aussi de tels moyens doivent-ils être disponibles pendant un traitement par le rétéplase.
Convulsions
Comme avec d’autres thrombolytiques, des convulsions ont été signalées dans des cas isolés. Elles peuvent être favorisées par ou dues à des accidents vasculaires cérébraux de nature ischémique ou hémorragique.

Interactions

Il n’a pas été effectué d’études systématiques sur les interactions entre Rapilysin et d’autres médicaments normalement administrés à des patients souffrant d’infarctus du myocarde.
Des analyses rétrospectives d’études cliniques au cours desquelles Rapilysin a été administré en même temps que d’autres médicaments n’ont fait apparaître aucune interaction cliniquement significative chez des patients souffrant d’infarctus aigu du myocarde.
L’héparine, les antagonistes de la vitamine K et les médicaments influant sur la fonction thrombocytaire (acide acétylsalicylique et dipyridamol, par exemple) ainsi que des associations d’héparine et d’acide acétylsalicylique peuvent majorer le risque d’hémorragie s’ils sont utilisés avant, pendant ou après un traitement par Rapilysin.

Grossesse/Allaitement

Il n’existe pas de données pertinentes concernant l’emploi de Rapilysin chez la femme enceinte. Sauf en cas d’absolue nécessité, Rapilysin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
L’expérimentation animale a mis en évidence, à des doses élevées, une apathie dose-dépendante ainsi que des hémorragies chez la génération parentale, de même que des avortements dus à des hémorragies de l’appareil génital chez des lapines gravides.
Comme l’on ignore si le rétéplase passe dans le lait maternel, il vaut mieux, par précaution, interrompre l’allaitement pendant 24 heures suivant le traitement thrombolytique.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Fréquences
Très fréquemment (>1/10), fréquemment (entre 1/10 et 1/100), occasionnellement (entre 1/100 et 1/1000), rarement (entre 1/1000 et 1/10’000), très rarement (<1/10’000).
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquemment: hémorragies, en particulier aux sites d’injection (7,9% [0,9%])*.
Occasionnellement: hémorragies gastro-intestinales (2,9% [0,4%])*, génito-urinaires (2,1% [0,1%])*, gingivales (1,8%)*, rétropéritonéales (0,2% [0,2%])* ou nasales (1,0%)*, hémorragies cérébrales ou accidents vasculaires cérébraux d’origine hémorragique (0,76%)*.
Très rarement: hémorragies oculaires et ecchymoses.
* Ces pourcentages (crude rate) ont été observés chez 3288 patients traités par 10 U+10 U de rétéplase. Les données figurant entre parenthèses ( ) indiquent la fréquence des hémorragies nécessitant des transfusions.
Troubles du système nerveux
Très rarement: convulsions, aphasie, troubles du langage, délire, syndrome cérébral aigu, agitation, confusion mentale, dépression, psychose.
Ces manifestations peuvent être favorisées par ou dues à des accidents vasculaires cérébraux de nature ischémique ou hémorragique.
Troubles cardiovasculaires
Comme cela a été le cas avec d’autres thrombolytiques, les effets indésirables ci-après ont été rapportés après infarctus du myocarde et/ou administration de thrombolytiques:
Très fréquemment: angor, défaillance cardiaque, ischémie récidivante, hypotension et oedème pulmonaire.
Fréquemment: arythmies (bloc A-V, fibrillation/flutter auriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, dissociation électromécanique, par exemple), arrêt cardiaque, choc cardiogène et nouvel infarctus.
Occasionnellement: insuffisance mitrale, altération du septum interventriculaire, embolie pulmonaire ou autres embolies systémiques/cérébrales.
Ces effets indésirables cardiovasculaires peuvent compromettre le pronostic vital et entraîner la mort.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Rarement: réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques, par ex.).
Très rarement: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères.
En ce qui concerne le rétéplase, aucun indice ne plaide en faveur de réactions d’hypersensibilité médiées par des anticorps. Ces dernières doivent plus vraisemblablement être attribuées au fait que les activateurs du plasminogène peuvent déclencher une activation non spécifique de la bradykinine et de la cascade du complément.

Surdosage

En cas de surdosage, il faut s’attendre à une chute du taux de fibrinogène et à une mise à contribution accrue d’autres paramètres hémostaséologiques (facteur V, par exemple), et par conséquent à un risque accru d’hémorragie.
Tout traitement simultané par l’héparine doit être interrompu. En cas d’importantes pertes de sang, l’administration de plasma sanguin frais ou de sang frais est recommandée.
Au besoin, on peut administrer des antifibrinolytiques (acide tranexamique, aprotinine, par exemple).

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AD07
Mécanisme d’action/Pharmacodynamie
Le rétéplase est un activateur recombinant du plasminogène, qui catalyse la formation de plasmine par clivage du plasminogène endogène. Cette plasminogénolyse est réalisée surtout par interaction avec la fibrine, transmise par le domaine kringle 2 du rétéplase. De son côté, la plasmine entraîne la dégradation de la structure de fibrine dans le thrombus et déploie ainsi son activité thrombolytique.
Le rétéplase (10 U + 10 U) entraîne une diminution dose-dépendante – d’environ 60 à 80% – du taux de fibrinogène plasmatique. Le taux de fibrinogène se normalise de nouveau en l’espace de deux jours. Comme pour d’autres activateurs du plasminogène, il se produit ensuite un phénomène de rebond (rebound), au cours duquel le taux de fibrinogène atteint des valeurs maximales en l’espace de neuf jours et reste élevé pendant 18 jours au maximum.
Lors de diminution des valeurs plasmatiques de paramètres hémostaséologiques (plasminogène, α2-antiplasmine et α2-macroglobuline, par exemple), la normalisation intervient en un à trois jours.
L’administration combinée d’acide acétylsalicylique et de rétéplase peut entraîner une inhibition de l’agrégation plaquettaire. Aussi convient-il de tenir compte de cet effet en présence d’un faible taux de fibrinogène plasmatique.
Des examens in vitro de caillots de plasma humain ont montré une dissolution – dépendante de la concentration – des caillots sous l’action du rétéplase. L’expérimentation animale a mis en évidence un effet thrombolytique dose-dépendant.
Par rapport à ce que l’on a constaté avec d’autres thrombolytiques homologués, l’administration de rétéplase a permis d’observer, lors d’études cliniques chez des patients avec infarctus aigu du myocarde, des taux de recanalisation plus précoces et plus élevés.
Une vaste étude comparative de phase III a montré que le rétéplase abaisse l’incidence de l’insuffisance cardiaque et de la mortalité liée à l’infarctus aigu du myocarde (critère d’évaluation primaire).
Il n’existe aucun indice d’effet antigénique du rétéplase.

Pharmacocinétique

Distribution
Après injection en bolus de 10 U + 10 U par voie intraveineuse à des patients avec infarctus aigu du myocarde, l’antigène rétéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie principale (t ½ ) de 19 minutes et éliminé avec une demi-vie terminale (t ½ ) de 5,5 heures. La clairance plasmatique de l’antigène rétéplase est de 121 ml/min, le volume de distribution de 35 l (VD).
Métabolisme
Seules de petites quantités de rétéplase se sont avérées immunologiquement identifiables dans l’urine. Des examens réalisés chez le rat permettent de supposer que l’absorption active et la dégradation lysosomale s’effectuent surtout dans le foie et le rein.
Des études complémentaires réalisées in vitro sur un milieu de plasma humain indiquent que l’inhibition par formation de complexes contribue à l’inactivation du rétéplase dans le plasma. La clairance des molécules de rétéplase fonctionnellement actives est de 283 ml/min et dépasse ainsi la clairance de l’antigène rétéplase.
Elimination
Aux doses thérapeutiques, la demi-vie effective de l’activité du rétéplase est de 13–16 minutes.
On ignore si le rétéplase passe dans le lait maternel.
Cinétique pour certains groupes de patients
La cinétique lors d’insuffisance hépatique ou rénale n’a pas encore été étudiée.

Données précliniques

Des études sur la toxicité aiguë ont été menées chez le rat, le lapin et le singe, des études sur la toxicité subaiguë ayant quant à elles été conduites chez le rat, le chien et le singe. Le principal symptôme aigu après administration unique d’une dose élevée de rétéplase chez le rat et le lapin a consisté en une apathie transitoire directement après l’injection. Chez le macaque de Java, l’ampleur de l’effet sédatif a varié d’une légère apathie à une perte de conscience provoquée par une baisse de pression artérielle réversible et dose-dépendante. Des hémorragies locales au point d’injection ont été constatées dans de nombreux cas.
Les études sur la toxicité subaiguë n’ont fait apparaître aucun effet indésirable inattendu. Chez le chien, l’administration répétée de rétéplase, peptide humain, a entraîné des réactions immuno-allergiques. Une éventuelle génotoxicité du rétéplase a pu être exclue tant in vitro qu’ in vivo , grâce à une série complète de tests réalisés avec divers critères d’évaluation génétiques.
Des études de toxicité sur la reproduction ont été effectuées chez le rat (études de fertilité et de toxicité sur l’embryon et le foetus, tenant compte de la portée) et chez le lapin (études de toxicité sur l’embryon et le foetus, détermination de la dose uniquement). Chez le rat, espèce insensible aux effets pharmacologiques du rétéplase, aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité ou le développement embryo-foetal, ni sur le nouveau-né. Chez le lapin, on a observé des hémorragies vaginales et des avortements potentiellement liés à une hémostase retardée, mais aucune anomalie foetale n’a été relevée. Aucune étude sur la toxicité prénatale ou postnatale n’a été effectuée avec le rétéplase.
Le rétéplase s’est révélé non génotoxique dans une série de tests étudiant la mutation génétique et les aberrations chromosomiques. On ne dispose pas d’études à long terme chez l’animal caractérisant le potentiel carcinogène du rétéplase.

Remarques particulières

Incompatibilités
Il y a incompatibilité entre l’héparine et Rapilysin lorsque ces deux médicaments sont associés dans une même solution. D’autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution injectable.
Aucun autre médicament ne doit être injecté via l’abord réservé à Rapilysin, que ce soit avant, pendant ou après l’injection de Rapilysin. Cela vaut pour tous les produits, y compris pour l’héparine et l’acide acétylsalicylique, lesquels doivent être administrés avant et après l’administration du rétéplase afin de réduire le risque de nouvelle thrombose.
Lorsqu’une seule et même tubulure est utilisée pour tous les médicaments (y compris les tubulures en Y), celle-ci doit être soigneusement rincée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de dextrose à 5% avant et après chaque injection de Rapilysin.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Flacon-ampoule de lyophilisat
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger le produit de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
a) Après reconstitution conforme aux instructions, la solution est physiquement et chimiquement stable pendant huit heures à 2–8 °C. Pour des raisons de microbiologie, la solution prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution.
b) Instructions spéciales concernant l’administration
1. Travailler dans des conditions aseptiques.
2. Enlever le capuchon en plastique du flacon de Rapilysin pour injection et désinfecter le bouchon en caoutchouc avec un tampon imbibé d’alcool.
3. Retirer le dispositif de reconstitution de l’emballage et ôter le capuchon protecteur du raccord Luer de l’aide à la reconstitution.
4. Retirer de l’emballage la seringue prête à l’emploi de 10 ml avec pointe Luer. Oter le capuchon protecteur de la seringue.
5. Enlever le capuchon protecteur de l’embout du dispositif de reconstitution, pousser la pointe à travers le bouchon de caoutchouc dans le flacon de Rapilysin pour injection. Introduire la seringue dans l’embout Luer du dispositif de reconstitution et injecter le solvant (10 ml) dans le flacon de Rapilysin.
6. Maintenir enfoncée la pointe du dispositif de reconstitution (avec la seringue) et agiter doucement le flacon jusqu’à dissolution totale de la poudre de Rapilysin. Ne pas secouer! La solution prête à l’emploi doit être limpide et incolore.
7. Le produit reconstitué doit donner une solution limpide et incolore. Jeter toute solution ne répondant pas à ces deux critères.
8. Aspirer 10 ml de solution de Rapilysin dans la seringue; le restant dans le flacon pour injection est à mettre au compte d’un sur-remplissage. Retirer la seringue du dispositif de reconstitution. La solution peut maintenant être administrée.
9. Il y a incompatibilité entre l’héparine et Rapilysin lorsque ces deux médicaments sont associés dans une même solution. D’autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution injectable.

Numéro d’autorisation

53822 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Actavis Switzerland SA, 8105 Regensdorf.

Mise à jour de l’information

Février 2007.