Composition

Principes actifs
Ritonavirum.
Excipients
Noyau du comprimé: copovidonum, sorbitan laurate, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras corresp. max. 0.14 mg sodium, calcii hydrogenophosphas anhydricus.
Enrobage du comprimé: hypromellosum 2910, titanii dioxidum, macrogolum 400, macrogolum 3350, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, polysorbatum 80.

Indications/Possibilités d’emploi

Norvir est indiqué en combinaison avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des patients adultes infectés par le VIH-1.
Chez les patients traités par inhibiteurs de la protéase, l'emploi du ritonavir doit se baser sur l'examen individuel virologique des résistances et l'histoire thérapeutique du patient.

Posologie/Mode d’emploi

En général: il convient de consulter toute l'information professionnelle et clinique des inhibiteurs de la protéase administrés en association avec une dose réduite de ritonavir (voir aussi la rubrique «Le ritonavir en tant que booster pharmacocinétique des autres IP»).
Le ritonavir ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement des infections par le VIH.
Prendre Norvir comprimés filmés de préférence pendant les repas. Il faut avaler les comprimés entiers, sans les mâcher, ni les couper ou les broyer.
Utilisation chez les adultes
Le ritonavir en tant que booster pharmacocinétique des autres IP
Les inhibiteurs suivants de la protéase VIH-1 ont été étudiés aux posologies indiquées avec le ritonavir pour améliorer la pharmacocinétique:
Utilisation chez les adultes
Amprénavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Atazanavir 300 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour.
Fosamprénavir 700 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Lopinavir en association avec ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg ou 800 mg/200 mg.
Saquinavir 1000 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour.
Tipranavir 500 mg deux fois par jour avec ritonavir 200 mg deux fois par jour.
Darunavir 600 mg deux fois par jour avec ritonavir 100 mg deux fois par jour chez des patients préalablement traités par antirétroviraux (ART).
Darunavir 800 mg une fois par jour avec ritonavir 100 mg une fois par jour chez des patients naïfs d'ART.
Instructions posologiques particulières
Fonction rénale limitée
Il n'y a actuellement aucune donnée pour ce groupe de patients, l'utilisation de ritonavir ne leur est donc pas recommandée. Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, une élimination significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale est improbable.
Fonction hépatique limitée
Pour les patients atteints d'un trouble léger à modéré de la fonction hépatique, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Norvir ne doit pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique (voir «Contre-indications»).

Contre-indications

·Hypersensibilité connue au ritonavir ou à un des excipients.
·Trouble fonctionnel hépatique grave.
Si le ritonavir est utilisé en combinaison avec d'autres inhibiteurs de la protéase, il faut également se référer à l'information professionnelle de ces inhibiteurs de la protéase, y compris leurs contre-indications.
·Médicaments métabolisés par le CYP 3A4, 2D6 ou 2C9: clozapine, péthidine, piroxicam.
·L'administration concomitante de ritonavir (à raison de 600 mg deux fois par jour) et de rifabutine est contre-indiquée. Il en résulte une augmentation des concentrations sériques de rifabutine (multipliées par 4) et de son métabolite, la 25-o-déacétyl-rifabutine (multipliées par 35). Un risque élevé d'effets secondaires y est associé, comprenant arthralgies, uvéite et leucopénies (voir «Interactions»).
·Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A sont susceptibles de diminuer considérablement les concentrations plasmatiques de ritonavir de même, par conséquent, que celles de l'agent favorisé par le ritonavir. Cela devrait réduire l'efficacité thérapeutique, il convient donc de ne pas les administrer avec le ritonavir.
Pour l'utilisation de ritonavir 100 mg deux fois par jour avec le saquinavir et la rifabutine, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Tableau des autres principes actifs contre-indiqués

Mises en garde et précautions

Lors de l'utilisation simultanée de ritonavir et d'autres inhibiteurs de la protéase, il convient de consulter l'information professionnelle de ces médicaments et notamment d'observer les mises en garde et précautions correspondantes.
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique suivant un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d'effets indésirables médicamenteux graves touchant le foie avec issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant contre l'hépatite B ou C, veuillez consulter aussi les informations professionnelles concernant ces médicaments.
Chez les patients présentant des troubles antérieurs de la fonction hépatique, les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés. En cas de signe d'aggravation d'une maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
Hémophilie: Une augmentation des hémorragies, incluant des hématomes cutanés et des hémarthroses spontanés, a été rapportée chez des patients hémophiles (type A et B) traités par inhibiteurs de la protéase.
Quelques patients ont reçu en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou bien repris après la pause thérapeutique. On a supposé l'existence d'un rapport de cause à effet, le mécanisme d'action n'est pas connu. Il convient donc d'attirer l'attention des patients hémophiles sur la possibilité d'une augmentation des saignements.
Effets sur l'électrocardiogramme
Intervalle QTcF: L'intervalle QTcF a été examiné dans le cadre d'une étude contrôlée, randomisée et croisée chez 45 volontaires sains avec 10 mesures en l'espace de 12 heures au jour 3, en comparaison à un placebo et à la moxifloxacine (400 mg une fois par jour).
La différence moyenne maximale (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF entre le ritonavir à 400 mg deux fois par jour et le placebo s'élevait à 5,5 (7,6) msec. L'exposition au ritonavir au jour 3 était en moyenne 1,5 fois plus élevée qu'avec 600 mg donnés deux fois par jour, à l'équilibre.
Aucune prolongation du temps QTcF de ≥ 60 msec par rapport à ligne de base et aucun éventuel dépassement de la limite cliniquement significative de 500 msec n'ont été observés.
Prolongation de l'intervalle PR: Dans la même étude, une prolongation asymptomatique modérée de l'intervalle PR a été observée chez quelques patients. L'intervalle PR maximal s'élevait à 252 msec. Aucun bloc cardiaque de degré deux ou trois n'a été observé.
Il y a peu de rapports sur un bloc auriculo-ventriculaire de degré deux ou trois chez des patients atteints de pathologies cardiaques et d'un trouble déjà existant du système d'excitation et de conduction ou chez les patients ayant reçu des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (par ex. vérapamil ou atazanavir) lors de leur traitement au ritonavir. Le ritonavir ne doit être utilisé qu'avec prudence chez ces patients-là.
En cas de diarrhée, une surveillance supplémentaire est recommandée. La survenue relativement fréquente de diarrhée pendant le traitement par ritonavir peut entraver l'absorption et l'efficacité (en raison de la compliance réduite) de Norvir ou d'autres médicaments administrés concomitamment. Pendant le traitement par ritonavir, la survenue de vomissements importants et persistants ou d'une forte diarrhée persistante peut perturber également la fonction rénale. C'est pourquoi il est recommandé de contrôler la fonction rénale des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
En fonction de l'utilisation clinique de ténofovirdisoproxil-fumarate associée au ritonavir, une insuffisance rénale, des troubles de la fonction rénale, une élévation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n'existe par contre pas de preuves solides d'un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
Pancréatite: il faut envisager une pancréatite lors de symptômes cliniques (nausée, vomissements, douleurs épigastriques) ou paramètres biologiques anormaux (p.ex. augmentation de la lipase ou de l'amylase sérique). Une investigation s'impose chez les patients présentant de tels signes ou symptômes. En cas de pancréatite diagnostiquée, le traitement par Norvir doit être interrompu.
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Norvir. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires. Des cas de décès ont été rapportés.
Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le moment de leur survenue est plus variable et peut se situer plusieurs mois après le début du traitement.
Colchicine: Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Inhibiteurs de la PDE5 : Il convient d'être particulièrement prudent lors de la prescription concomitante de sildénafil ou de tadalafil pour traiter une dysfonction érectile chez les patients qui reçoivent Norvir. La prise simultanée de ritonavir et de sildénafil fait supposer une augmentation importante de la concentration de sildénafil (augmentation de 11 fois de l'aire sous la courbe) et pourrait entraîner des effets secondaires dus au sildénafil, dont hypotension, syncope, troubles visuels et érection prolongée (voir aussi les «Interactions»). La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l'AUC du tadalafil de 124%. Il convient d'être vigilant en raison de la demi-vie d'élimination importante du tadalafil.
La prise concomitante de sildénafil est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (PAH). L'administration concomitante de vardénafil ou d'avanafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs de l'HMG-coenzyme A réductase: Si Norvir est administré concomitamment avec l'atorvastatine, qui est dans une faible mesure métabolisée par le CYP3A en simvastatine et lovastatine, la prudence est de mise et il convient d'envisager d'administrer des doses réduites. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A4, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été observée lors de la prise concomitante de ritonavir. Si un traitement par inhibiteurs de l'HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir aussi les «Interactions»).
Une co-administration de bédaquiline et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d'effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d'une utilisation de bédaquiline en association avec le ritonavir; une telle association n'est acceptable que si les avantages prédominent sur les risques.
Ethinylestradiol: L'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes: L'administration simultanée de ritonavir et de fluticasone, budésonide, triamcinolone (administré par inhalation, par voie intranasale ou par injection) ou d'autres glucocorticoïdes, qui sont métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que les avantages possibles du traitement prédominent par rapport au risque d'effets systémiques éventuels dus aux corticostéroïdes (y compris syndrome de Cushing et suppression surrénalienne).
Une administration concomitante de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut élever de façon significative la concentration plasmatique de la fluticasone ou du budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes dont le syndrome de Cushing et une insuffisance surrénale aiguë ont été rapportés en cas d'administration simultanée de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide administrés par inhalation ou voie intranasale ou de triamcinolone administré par injection (voir aussi les «Interactions»).
Trazodone: Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains. (Voir «Interactions»).
Tipranavir: Lors de l'administration concomitante de ritonavir et de tipranavir, il faut surveiller soigneusement les effets thérapeutiques et les effets secondaires de ces médicaments (voir «Interactions»)
Digoxine: Il convient d'être particulièrement prudent lorsque l'on prescrit du ritonavir à des patients recevant de la digoxine, car l'administration simultanée de ritonavir et de digoxine entraîne une augmentation des concentrations de digoxine. Il est possible que ces élévations de la concentration de digoxine s'atténuent avec le temps (voir «Interactions»).
Pour les patients prenant déjà de la digoxine au moment de la prescription de ritonavir, la dose de digoxine habituelle doit être divisée par deux. Les patients doivent être surveillés plus étroitement que d'habitude pendant plusieurs semaines après le début de la prise simultanée de ritonavir et de digoxine.
Pour les patients prenant déjà du ritonavir au moment de la prescription de digoxine, l'établissement de la dose de digoxine (en plusieurs étapes) doit être plus prudent qu'à l'habitude. Pendant cette période, les concentrations de digoxine doivent être surveillées plus étroitement qu'à l'habitude; des ajustements de la dose doivent être effectués si nécessaire en fonction des observations cliniques et à l'électrocardiogramme ainsi qu'en fonction des estimations de la concentration de digoxine.
Rifabutine: Lors d'utilisation concomitante de saquinavir 1000 mg et de ritonavir 100 mg chacun deux fois par jour avec la rifabutine, il faut surveiller chez les patients l'apparition d'une leucopénie, arthralgie et uvéite et contrôler les enzymes hépatiques (cf. aussi «Interactions»).
Délamanide: l'administration concomitante de délamanide et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) peut légèrement accroître l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été mis en rapport avec un allongement de l'intervalle QTc. Si une co-administration de délamanide et de ritonavir est jugée nécessaire, il est recommandé d'effectuer régulièrement des contrôles par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide (cf. «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé filmé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une forte affinité avec le CYP2C9.
En raison de ces caractéristiques, cette substance présente un important potentiel d'interactions et il n'est pas possible de désigner ici tous ses interacteurs potentiels. En cas d'administration concomitante d'un autre médicament, il convient donc de consulter son information professionnelle afin de se renseigner sur ses voies métaboliques et potentielles interactions de même que sur les risques et ajustements posologiques (ou autres mesures) nécessaires qui peuvent en résulter.
Le ritonavir présente une affinité élevée avec quelques isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre suivant: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Les interactions connues (comédication avec substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C9, des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et des inhibiteurs du CYP2C9) ainsi que les interactions supposées avec le ritonavir sont décrites ci-dessous.
Impact de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du ritonavir
Le métabolisme du ritonavir peut être influencé par l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 de même que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. L'efficacité du produit peut ainsi être réduite ou le risque d'événements indésirables augmenté.
Il convient d'observer, concernant les médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique du ritonavir, que leur propre pharmacocinétique peut également être influencée par l'administration concomitante de ritonavir. Voir à ce sujet «Impact du ritonavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments».
Inducteurs du CYP3A4
Mécanismes d'interaction: induction du métabolisme du ritonavir
Effets cliniques: l'administration concomitante de ritonavir et de puissants inducteurs du CYP3A est susceptible de réduire la biodisponibilité et l'efficacité du ritonavir.
Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de ritonavir n'est pas recommandée. Si l'on ne peut éviter cette administration concomitante, l'évolution clinique doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif durant la comédication.
Voici quelques exemples d'agents dont l'administration concomitante avec le ritonavir n'est pas recommandée: préparations à base de millepertuis (hypericum perforatum), rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine et dexaméthasone.
Le tableau suivant indique le ratio des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %

* IC 95 %
Inhibiteurs du CYP3A4
Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme du ritonavir.
Effets cliniques: la biodisponibilité du ritonavir peut être augmentée.
Mesures nécessaires: il convient de se montrer prudent en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.
Voici quelques exemples de principes actifs qui ne doivent être administrés avec le ritonavir qu'avec prudence: clarithromycine, fluconazol et saquinavir.
Impact du ritonavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Substrats du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et/ou de la glycoprotéine p (P-gp)
Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une affinité avec le CYP2C9. Le métabolisme des médicaments auquel participe le CYP3A4 peut donc se voir considérablement ralenti en cas d'administration concomitante du ritonavir. Les concentrations plasmatiques de ces principes actifs peuvent ainsi augmenter et leurs effets désirables ou indésirables se voir renforcés et allongés. Les conséquences qui en résultent dépendent du produit concerné et de son index thérapeutique. L'inhibition du transporteur concerné peut également augmenter les concentrations plasmatiques correspondantes.
Concernant les médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que promédicament et transformé en principe actif en grande partie grâce au CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le ritonavir peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques du principe actif et donc une moindre efficacité.
Au terme du traitement, les concentrations plasmatiques de ritonavir chutent, selon la dose et la durée du traitement, en une journée pour parvenir à des concentrations à peine décelables. Par la suite, les valeurs plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également peu à peu. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller également leurs taux plasmatiques après l'arrêt du ritonavir et, le cas échéant, d'en ajuster la dose.
Les recommandations indiquées dans le tableau suivant sont (sauf indication explicite contraire) définies comme suit:
·«contre-indiqué»: le médicament ne doit en aucun cas être administré concomitamment au ritonavir.
·«non recommandé»: il convient de ne pas administrer le médicament en même temps ou dans les deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement par ritonavir dans la mesure où les bénéfices ne sont pas supérieurs aux risques potentiellement accrus. Si une administration concomitante ne peut être évitée, il convient de surveiller le patient et, le cas échéant, d'ajuster la dose du médicament administré en même temps. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Ceci vaut pour les médicaments dont l'index thérapeutique est étroit.
·«à administrer avec précaution»: si un médicament est administré en même temps que le ritonavir, il est recommandé de suivre étroitement et attentivement le patient. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Le cas échéant, la dose du médicament administré en même temps doit être ajustée.
Le tableau ci-dessous indique le ratio des moyennes géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 95 %. L'orientation de la flèche indique, dans chaque cas, l'orientation de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation supérieure à 25 %, ↓ = diminution supérieure à 20 %, ↔ = absence de modification (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)).

* IC 90 %
Comédication avec d'autres molécules
En plus des médicaments mentionnés au paragraphe «Contre-indications», il est certain ou du moins suspecté, compte tenu du métabolisme des médicaments énumérés ci-après, que les taux sériques des médicaments ou classes de médicaments ci-après peuvent être modifiés comme suit, d'interactions avec le ritonavir:
Analgésiques (narcotiques): alfentanil1, fentanyl1, hydrocodone2, hydromorphone5, codéine5, morphine5, oxycodone2, tramadol2.
Analgésiques (non stéroïdiens): diclofénac3, flurbiprofène3, ibuprofène3, indométacine3, kétoprofène5, kétorolac5, nabumétone4 (non autorisé en Suisse), naproxène5.
Anti-arythmiques: lidocaïne1.
Antibiotiques (macrolides): érythromycine1.
Antidépresseurs (tricycliques): amitriptyline2, clomipramine2, doxépine4*, imipramine2 (non autorisé en Suisse), maprotiline2 (non autorisé en Suisse), nortriptyline2 (non autorisé en Suisse), trimipramine2.
Antidépresseurs (autres): fluoxétine2, fluvoxamine4, paroxétine2, sertraline1, venlafaxine2.
Antidiabétiques: glimépiride3, glipizide3 (non autorisé en Suisse), glibenclamide3.
Antiémétiques/Procinétiques: métoclopramide5, ondansétron2, prométhazine4* (non autorisé en Suisse).
Antiépileptiques: carbamazépine1, clonazépam2, éthosuximide2, lamotrigine5, phénobarbital4, phénytoïne3.
Antihistaminiques: loratadine1.
Antihypertenseurs: bosentan¹, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
Antifongiques: itraconazole1, miconazole1.
Agents antiviraux contre le VHC: glécaprévir/pibrentasvir1
Bêta-bloquants: bétaxolol4*, métoprolol2, pindolol2 (non autorisé en Suisse), propranolol3, timolol2.
Vasodilatateur: pentoxifylline4.
Alcaloïdes de l'ergot et leurs dérivés: bromocriptine1, ergométrine, méthylergométrine4*.
Immunosuppresseurs: ciclosporine1, tacrolimus1, sirolimus1.
Antagonistes du calcium: amlodipine1, diltiazem1, félodipine1, isradipine1, nifédipine1, nimodipine1, nitrendipine1, vérapamil1.
Corticoïdes: dexaméthasone1, prednisone2.
Hypolipémiants: fluvastatine1, gemfibrozil4, pravastatine2.
Antiparasitaires: albendazole4, atovaquone5, quinine1, chloroquine4, métronidazole4, proguanil3, pyriméthamine4.
Antidiarrhéiques: lopéramide5.
Anti-ulcéreux: lansoprazole3, oméprazole3.
Neuroleptiques: halopéridol2, perphénazine* (non autorisé en Suisse), rispéridone2.
Psychostimulants: amphétamines et dérivés des amphétamines2, méthylphénidate4.
Sédatifs: lorazépam5, oxazépam5, propofol5, temazépam5.
Cytostatiques: apalutamide4, cyclophosphamide3, daunorubicine4* (non autorisé en Suisse), doxorubicine4*, étoposide2, métabolite du fostamatinib R4062, ifosfamide3, paclitaxel2, abémaciclib1, encorafénib1, tamoxifène1, dasatinib¹, ivosidénib1, nilotinib¹, vinblastine2, vincristine2.
1 Multiplication de l'AUC par plus de 3
2 Multiplication de l'AUC par 1,5 à 3
3 Multiplication ou division de l'AUC par 1,5 à 3
4 Interaction possible, avec retentissement inconnu (* une augmentation de l'AUC est très vraisemblable)
5 Possible diminution de l'AUC
Comme les taux sériques de ces médicaments sont modifiés, il ne faut pas les utiliser en même temps que du ritonavir sans avoir préalablement soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque.
Si ces médicaments sont administrés en même temps que du ritonavir, il faut soigneusement surveiller leurs effets thérapeutiques et effets indésirables.
Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, il faut prendre en considération la possible augmentation de l'effet thérapeutique et toxique en raison du déplacement de la liaison aux protéines des médicaments administrés simultanément.
On a rapporté des événements neurologiques et cardiaques en cas de prise simultanée de ritonavir et de fluoxétine. La possibilité de la survenue d'une interaction n'est pas à exclure.

Grossesse, allaitement

D'après les données prospectives recueillies dans le registre de grossesse (Antiretroviral Pregnancy Registry [APR]) incluant environ 6100 naissances vivantes après exposition de la mère à un traitement comprenant du ritonavir (dont plus de 2800 naissances vivantes après exposition lors du premier trimestre de la grossesse et plus de 3200 naissances vivantes après exposition au cours du deuxième et troisième trimestre), le taux total de malformations congénitales après exposition au ritonavir n'était pas différent du taux de 2,7 % observé dans la population de référence du Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) réalisé aux États-Unis. La prévalence des malformations congénitales chez les enfants nés vivants après exposition à un traitement comprenant du ritonavir était de 2,3 % (IC à 95 %: 1,7 % à 2,9 %) après exposition lors du premier trimestre et de 2,9 % (IC à 95 %: 2,3 % à 3,5 %) après exposition au cours des deuxième et troisième trimestres.
Ce médicament ne peut être administré pendant la grossesse à moins que cela soit nécessaire de façon univoque.
En cas d'administration de ritonavir à des doses thérapeutiques ou faibles, des méthodes contraceptives barrière ou autres méthodes non hormonales doivent être utilisées.
D'après les rares données publiées, le ritonavir est détectable dans le lait maternel.
On ne dispose pas d'informations concernant les effets du ritonavir sur les enfants allaités ou sur la lactation. En raison de la possibilité (1) d'une transmission du VIH (à l'enfant VIH-négatif) (2), d'un développement de résistance du virus (chez l'enfant VIH-positif) et (3) d'effets indésirables graves chez l'enfant allaité, les mères recevant du ritonavir doivent être avisées de renoncer à l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'y a pas eu d'examen particulier concernant l'aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines. Toutefois, pour la conduite automobile et l'utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que l'étourdissement et les vertiges sont des effets secondaires connus du ritonavir. Le ritonavir peut renforcer les effets indésirables d'autres médicaments.

Effets indésirables

Lors de l'utilisation simultanée de ritonavir et d'autres inhibiteurs de la protéase, il y a lieu de consulter l'information professionnelle de ces médicaments, y compris concernant leurs effets indésirables.
Les effets indésirables suivants ont été signalés dans les études cliniques de phase II et III et dans les rapports spontanés. Leur lien avec le ritonavir est possible, probable ou inconnu (les fréquences ≥10% sont indiquées entre parenthèses):
Dans des études cliniques (de phase II ou III), chez >2% des 1033 patients participant aux études, on a pu observer des effets secondaires qui ont un lien possible, probable ou inconnu avec le ritonavir. Il s'agit des effets secondaires suivants:
Nausées, diarrhée, vomissements, asthénie, troubles du goût, paresthésie péribuccale et périphérique ont été observés le plus fréquemment et il y a une relation de cause à effet avec le ritonavir.
Ci-après sont énumérés les effets secondaires d'intensité moyenne à forte pour lesquels existe une relation de cause à effet possible, probable ou inconnue avec le ritonavir. Leur fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 - < 1/10), occasionnels (≥1/1000 - < 1/100), rares (≥1/10'000 - < 1/1000).
Effets indésirables d'intensité moyenne à sévère observés lors d'essais cliniques (phases II/III) chez des patients adultes (n = 1033).
Infections et infestations
Fréquent: pharyngite.
Rares: folliculite, hépatite infectieuse, pneumonie interstitielle, pyélonéphrite, abcès dentaire, urétrite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: neutropénie, anémie, lymphadénopathie.
Rares: lymphocytose, thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, hyperesthésie, somnolence.
Occasionnels: troubles de vigilance, hypoesthésie, présyncope, tremblements, léthargie, parosmie, troubles du champ visuel.
Rares: agueusie, amnésie, aphasie, ataxie, troubles de l'équilibre, troubles cognitifs, crampes, crise de grand mal, vigilance diminuée, migraine, névralgie, paralysie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: perte d'appétit, hyperlipidémie.
Occasionnels: déshydratation, diabète sucré, hyperuricémie.
Rare: hypovitaminose.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, anxiété.
Occasionnels: dépression, troubles de la personnalité, nervosité, rêves anormaux, désorientation, humeur euphorique, hallucinations, baisse de la libido.
Rares: agitation, troubles émotionnels, dépression majeure, inhibition sexuelle, cauchemars, tics.
Affections oculaires
Occasionnels: uvéite, douleurs oculaires.
Rares: blépharite, diplopie, vision des couleurs altérée, iritis, photophobie, moindre acuité visuelle, vision difficile, modifications de l'électro-oculogramme et de l'électrorétinogramme.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: troubles auriculaires, douleurs auriculaires, audition faible, acouphènes, vertiges, excès de cérumen.
Affections cardiaques
Occasionnels: palpitations, tachycardie, hypotension posturale.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: paresthésie orale, stomatite aphteuse, ulcération buccale, douleurs épigastriques, sécheresse buccale.
Occasionnels: sensation d'étranglement, modification du tour de ventre, constipation, renvois, hypoesthésie orale, colite, dysphagie, sang dans les selles, douleurs œsophagiennes.
Rares: chéilite, maladie de Crohn, diarrhée hémorragique, malaise épigastrique, selles claires, gastrite, gastro-entérite, récession gingivale, hyperchlorhydrie, œsophagite, pancréatite, douleurs rectales.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatotoxicité.
Rares: cholangite, hépatomégalie, hyperbilirubinémie.
Affections de la peau et des tissu sous-cutané
Occasionnels: hyperhidrose, sudation nocturne, sensation de brûlure cutanée, molluscum contagiosum.
Rares: sueur froide, dermatite de contact, dermatite exfoliatrice, dermatite psoriasiforme, peau sèche, ecchymoses, eczéma, érythème multiforme, réaction de photosensibilité, éruption folliculaire, éruption vésiculaire, rosacée, séborrhée, urticaire.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: spasmes musculaires, articulations raides, arthrose, faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique.
Rares: douleurs dans les flancs, gonflement des articulations, myosite, douleurs dans la nuque, douleurs dans la région temporo-mandibulaire, rhabdomyolyse.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie, rétention urinaire.
Rares: calculs rénaux, nycturie, insuffisance rénale.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles de l'érection, affections du pénis.
Troubles généraux
Fréquents: asthénie, fièvre, malaise.
Occasionnels: refroidissements, affections pseudogrippales, douleurs, troubles thoraciques, douleurs thoraciques, irritabilité, soif.
Rares: malaise, sensation de froid, trouble de la démarche, œdème, vulnérabilité.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Rare: traumatisme accidentel avec contusion.
Investigations
Fréquents: perte de poids, hausse de l'amylase sanguine, élévation de la température corporelle.
Rares: phosphatase alcaline sanguine élevée, calcémie diminuée, hémoglobine diminuée, enzymes hépatiques anormales, examen neurologique anormal.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: irritation de la gorge.
Occasionnels: dyspnée.
Rares: gorge sèche, hoquet, hypoventilation, trouble respiratoire, sinus bouchés.
Effets indésirables observés dans les études cliniques (données cumulatives)
La liste suivante englobe d'autres effets indésirables ayant un rapport possible ou probable avec le médicament et nécessitant un traitement. Ces effets indésirables ont été observés chez ≥1% des patients adultes après la prise de Norvir. Ces information s'appuient sur les données cumulatives des études de phases II à IV combinées (n = 1755).
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité, y compris urticaire et œdème facial*.
Affections du système nerveux
Très fréquents: vertige* (15,6%), perturbation du goût* (16,2%), paresthésie (y compris orale)* (50,7%), neuropathie périphérique (10,1%).
Fréquents: syncopes*.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: goutte*, hypercholestérolémie*, hypertriglycéridémie*.
Affections psychiatriques
Fréquents: états confusionnels*, troubles de l'attention.
Affections oculaires
Fréquents: vue trouble.
Affections vasculaires
Très fréquents: rougeurs cutanées, sensation de chaleur* (13,2%).
Fréquents: hypertension*, hypotension (y compris hypotension orthostatique*), extrémités froides*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur* (26,4%), nausées (57,4%), diarrhées, y compris diarhées sévères avec déséquilibres électrolytiques* (67,9%), vomissements* (31,9%), dyspepsie (11,5%).
Fréquents: flatulences, hémorragies gastro-intestinales*, symptômes de reflux gastro-œsophagien (RGO).
Affections hépatobiliaires
Fréquents: taux sanguins accrus de bilirubine (y compris ictère)*, hépatite (y compris élévation des taux d'ASAT, d'ALAT et de gamma-GT)*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse ou maculo-papuleuse)* (27,1%), prurit* (12,2%).
Fréquents: acné*.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs articulaires et dorsales* (18,6%).
Fréquents: myopathie/élévation des taux de créatine phosphokinase*, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: fréquence accrue des mictions*.
Troubles généraux
Très fréquents: fatigue, y compris asthénie* (46,2%).
Fréquents: œdème, œdème périphérique*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux* (21,7%), douleurs oropharyngées* (15,9%).
* Terme incluant plusieurs termes MedDRA similaires
Pharmacovigilance (fréquence «inconnue»)
Affections hépatobiliaires
Troubles fonctionnels hépatiques, augmentation des transaminases hépatiques, pancréatite.
Affections du système nerveux
Convulsions.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Réactions allergiques, y compris urticaire, éruption légère, œdème de Quincke, nécrolyse épidermique toxique (TEN).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme.
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Syndrome de lipodystrophie, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, insulinorésistance, hyperglycémie, hyperlactatémie, hyperuricémie.
Troubles généraux
Angiœdème, choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson, déshydratation.
Investigations
Etudes ≥1%: kaliémie faible, taux plus bas de thyroxine (T4) libre et totale, glycémie augmentée, taux de potassium total augmentés, taux de magnésium augmentés.
Etudes ≥1%: leucocytes diminués (16%), érythrocytes diminués, baisse de l'hématocrite, neutrophiles diminués, éosinophiles augmentés, leucocytes augmentés, neutrophiles augmentés, temps de prothrombine allongé.
Troubles fonctionnels hépatiques: Des troubles de la fonction hépatique ont été signalés, parfois mortels. Les observations ont été généralement faites chez des patients recevant simultanément plusieurs autres traitements et/ou atteints de sida au stade avancé.
Chez les patients qui ont été traités par Norvir en monothérapie ou en combinaison avec d'autres médicaments à effet antirétroviral, il s'est produit une élévation des valeurs des transaminases de plus de cinq fois la valeur limite supérieure, ainsi qu'une hépatite et un ictère.
Une pancréatite a été observée chez les patients recevant une thérapie par Norvir, dont ceux ayant une hypertriglycéridémie; dans quelques cas, l'issue a été létale. Chez les patients atteints de maladie VIH à un stade avancé, il semble y avoir un risque de taux élevé de triglycérides et de pancréatite.
Il faut considérer la présence d'une pancréatite si les symptômes cliniques (nausées, vomissements, maux de ventre) ou des écarts des valeurs de laboratoire par rapport aux valeurs normales (valeurs sériques élevées de la lipase ou de l'amylase) indiquent la présence d'une pancréatite. Les patients présentant ces signes ou symptômes doivent être examinés avec précision et si une pancréatite est diagnostiquée, il faut interrompre la thérapie par Norvir.
On a rapporté de rares cas de rhabdomyolyse chez des patients traités par inhibiteurs de la protéase, en particulier en combinaison avec des analogues nucléosidiques.
Paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Des hyperglycémies ont été observées chez des personnes isolées ayant ou non un diabète connu. La cause et la relation ne sont pas encore déterminées.
La fréquence des effets indésirables était plus importante lors d'une association avec la zidovudine (principalement nausée, vomissements, diarrhée, asthénie, paresthésie péribuccale).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences disponibles concernant un surdosage aigu de ritonavir chez l'homme sont limitées. Un patient qui lors de contrôles cliniques a pris 1500 mg de ritonavir/jour pendant deux jours s'est plaint de paresthésies qui ont disparu après diminution de la dose. Il y a eu un cas d'insuffisance rénale avec éosinophilie.
Les signes d'empoisonnement observés chez les animaux consistent en activité réduite, ataxie, détresse respiratoire et tremblements.
Il n'y a pas d'antidote spécial contre le surdosage de ritonavir. Le traitement d'un surdosage par ritonavir doit comprendre des mesures générales, telles que p.ex. la surveillance des fonctions vitales et l'observation de l'état clinique du patient. En raison de la solubilité et d'une possible excrétion par le tractus digestif, il est recommandé de réaliser un lavage d'estomac pour traiter le surdosage et d'administrer du charbon actif. Du fait que la métabolisation hépatique du ritonavir est importante et que le ritonavir possède une liaison aux protéines élevée, il ne faut pas s'attendre à une suppression notable du ritonavir par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE03
Mécanisme d'action
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des aspartylprotéases du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. Par suite de l'inhibition des protéases du VIH, les enzymes ne peuvent plus transformer la polyprotéine gag-pol. Il se forme donc des particules de VIH immatures qui ne sont plus en mesure de déclencher un nouveau cycle d'infection. Le ritonavir a une affinité particulière pour les protéases du VIH et n'inhibe que légèrement les aspartylprotéases humaines.
Les données in vitro indiquent que le ritonavir est efficace sur toutes les souches de VIH qui ont été examinées dans une série de lignées cellulaires humaines transformées et primaires. La concentration de ritonavir qui entraîne une inhibition de la réplication virale in vitro de 50% respectivement 90%, est d'environ 0,02 µM respectivement 0,11 µM. Une efficacité semblable a été trouvée aussi bien sur les souches de VIH sensibles à l'AZT que sur les souches résistantes à l'AZT. Des examens menés pour mesurer la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur diverses lignées cellulaires n'ont montré aucune toxicité directe avec des concentrations maximales de 25 µM. Il en a résulté un indice thérapeutique in vitro d'au moins 1000.
Résistances
Des isolats résistants au ritonavir de VIH-1 ont été sélectionnés in vitro. Les isolats résistants ont montré une sensibilité réduite au ritonavir. L'analyse génotypique a montré que la résistance était imputable en première ligne aux substitutions d'acide aminé spécifiques de la protéase du VIH-1 sur le codon 82 et 84.
La sensibilité des isolats cliniques au ritonavir a été surveillée dans des études cliniques contrôlées. Chez quelques patients qui ont reçu une monothérapie par ritonavir, les souches de VIH se sont développées avec une sensibilité réduite au ritonavir. Des analyses sérielles génotypiques et phénotypiques ont indiqué que la sensibilité au ritonavir se réduisait régulièrement et par paliers. Les premières mutations apparaissaient en position 82 (remplacement de la valine par de l'alanine ou de la phénylalanine), 54 (remplacement de l'isoleucine par de la valine), 71 (remplacement de l'alanine par de la valine ou de la thréonine) et 36 (remplacement de l'isoleucine par de la leucine); venaient ensuite des combinaisons de mutations en 5 sites spécifiques supplémentaires des acides aminés. Les souches virales isolées in vivo et ne comportant pas de modification du codon 82 ne présentaient pas de réduction de la sensibilité au ritonavir. La mutation du codon 82 semble nécessaire mais non suffisante pour induire une résistance phénotypique. La résistance phénotypique a été définie comme une réduction par ≥5 de la sensibilité in vitro, sur la base de la valeur de départ. On n'a pas étudié la signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques associées à un traitement par le ritonavir.
Résistances croisées avec d'autres substances antivirales
Dans des isolats VIH sériels de six patients sous thérapie par ritonavir, on a trouvé in vitro une sensibilité réduite au ritonavir. Par contre, on n'a pu observer in vitro chez ces isolats aucune diminution correspondante de la sensibilité au saquinavir en comparaison avec les isolats de départ correspondants. Par contre, on a pu constater in vitro dans les isolats de deux de ces patients une diminution de la sensibilité (de 8 fois) à l'indinavir. Les isolats de cinq patients ont été examinés à la recherche d'une résistance croisée à l'amprénavir et au nelfinavir. Les isolats de deux patients ont montré une sensibilité au nelfinavir réduite de 12 à 14 fois mais toutefois, aucune réduction de la sensibilité à l'amprénavir. Une résistance croisée entre le ritonavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI) est improbable en raison des divers enzymes cibles participants. L'examen in vitro d'un isolat de VIH résistant à l'AZT a montré qu'il gardait une sensibilité complète au ritonavir.
Pharmacodynamique
Voir paragraphe Efficacité clinique.
Efficacité clinique
L'effet du ritonavir (en monothérapie ou en combinaison avec d'autres substances antirétrovirales) sur les marqueurs biologiques de mesure de l'activité de la maladie, tels que p.ex. le taux de cellules CD4 et d'ARN viraux dans le sérum, a été examiné sur des patients VIH-1 dans plusieurs études. Les études citées ci-après sont les plus importantes.
Utilisation chez les adultes
Une étude contrôlée portant sur le ritonavir en tant que thérapie additionnelle («add-on») pour des patients positifs au VIH-1 qui avaient reçu un prétraitement important, comportant surtout des analogues nucléosidiques, et avaient un taux de CD4 de ≤100 cellules/µl, a montré un recul de la mortalité ainsi que des événements définissant le SIDA. Dans le groupe traité par ritonavir, l'écart moyen du taux initial d'ARN du VIH à 16 semaines de thérapie était de -0,79 log10 (recul moyen maximal: 1,29 log10) en comparaison de -0,01 log10 dans le groupe de contrôle. Les nucléosides administrés le plus fréquemment dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude menée sur des patients ayant une positivité au VIH-1 moins évoluée (taux de CD4 de 200 à 500 cellules/µl) et n'ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral, le ritonavir en association thérapeutique avec la zidovudine ainsi qu'en monothérapie a montré une réduction du taux viral dans le plasma ainsi qu'une augmentation cellulaire des CD4. L'effet de la monothérapie par ritonavir a semblé de façon inattendue être au moins aussi fort que l'effet d'une thérapie combinée; l'explication satisfaisante de ce résultat n'a pas encore été trouvée. Chez le groupe traité par ritonavir, à 48 semaines de thérapie, l'écart moyen des taux d'ARN du VIH était de -0,88 log10 en comparaison de -0,66 log10 chez le groupe traité par ritonavir et zidovudine et de -0,42 log10 dans la monothérapie avec zidovudine.
Eu égard à la durée du traitement par ritonavir, il faut prendre en compte le taux viral en raison de la possible survenue d'une résistance, selon la description faite à la section «Indications/Possibilités d'emploi».
Dans une étude ouverte menée avec 32 patients positifs au VIH-1 et qui n'avaient pas encore reçu de traitement antirétroviral, sous thérapie combinée avec ritonavir, zidovudine et zalcitabine, le taux viral a diminué (réduction moyenne de 1,76 log10 au cours de la vingtième semaine).

Pharmacocinétique

Absorption
Étant donné que le ritonavir n'est pas disponible pour une administration parentérale, la biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée.
Après une dose unique de 600 mg de ritonavir, on a trouvé des taux sanguins maximaux (Cmax) de 14,7 ± 3,3 µg/ml après 4,2 ± 0,9 heures (tmax).
La pharmacocinétique du ritonavir en cas d'administration en plusieurs fois a été examinée chez des volontaires adultes positifs au VIH qui n'étaient pas à jeun. Avec l'administration en plusieurs fois, le cumul de ritonavir est un peu plus faible qu'une dose individuelle le laissait prévoir, ce qui est imputable à l'augmentation dépendante du temps et de la dose de la clairance apparente (Cl/F). Les taux minimaux de ritonavir ont diminué avec le temps, ce qui est probablement imputable à une induction enzymatique. Au bout de 2 semaines, ils se sont à nouveau stabilisés. A l'état stationnaire, avec une dose de deux fois par jour 600 mg, des concentrations maximales (Cmax) et minimales (Cmin) de 11,2 ± 3,6 respectivement 3,7 ± 2,6 µg/ml (valeurs moyennes ± écart type) ont été observées.
Dans un intervalle posologique de 12 heures, l'AUC12h était de 77,5 +/- 31,5 µg·h/ml.
L'alimentation diminue la biodisponibilité de Norvir comprimé filmé. En cas d'administration d'une dose simple de Norvir comprimé filmé à 100 mg avec un repas normalement ou hautement calorique, on observe une diminution moyenne de 20-23% de l'AUC et de Cmax, en comparaison avec l'administration à jeun des comprimés filmés. Toutefois, Norvir en comprimés filmés doit être pris avec les repas.
La pharmacocinétique du ritonavir est dose-dépendante: Avec l'augmentation de la dose, on a observé une augmentation plus que proportionnelle de la courbe des taux sanguins (AUC) et de Cmax. La prise au moment des repas entraîne des concentrations de substances plus élevées que la prise à jeun.
On n'a pas observé de différences cliniquement notables entre les sexes sur le plan de la courbe des taux sanguins ou des valeurs de Cmax. On n'a pas observé de relation statistiquement significative entre les paramètres pharmacocinétiques du ritonavir et le poids corporel ou la masse corporelle maigre.
Distribution
Le volume de distribution apparent (VB/F) du ritonavir est d'environ 20 à 40 l après une dose unique de 600 mg. La liaison aux protéines du ritonavir dans le plasma humain est d'environ 98 à 99%. Le ritonavir se lie aussi bien à l'alpha-1 glycoprotéine acide (AGP) humaine qu'à l'albumine sérique humaine, avec des affinités comparables. La liaison aux protéines plasmatiques est constante sur l'intégralité de la plage de concentrations de 1 à 100 µg/ml.
Les examens portant sur la distribution tissulaire chez le rat avec du ritonavir marqué au 14C ont montré que les concentrations les plus élevées de ritonavir étaient présentes dans le foie, les surrénales, le pancréas, les reins et la thyroïde. Les quotients tissu-plasma d'environ 1 mesurés dans les ganglions lymphatiques des rats permettent de conclure que la distribution du ritonavir s'effectue aussi dans le tissu lymphatique. Le ritonavir n'est parvenu au cerveau que de façon minime.
Métabolisme
Constatation a été faite que le ritonavir est fortement métabolisé dans le foie par le cytochrome P450, en première ligne l'isoenzyme CYP3A4 et dans des proportions plus faibles le CYP2D6. Des expériences réalisées sur des animaux ainsi que des examens in vitro effectués sur des microsomes hépatiques humains ont prouvé que le ritonavir est soumis en première ligne à un métabolisme oxydatif. Cinq métabolites de ritonavir ont été identifiés chez l'homme. Le produit métabolique de l'oxydation de l'isopropylthiazole (M-2) est le métabolite principal dont l'effet antiviral est comparable à celui de la substance mère. La courbe des taux sanguins (AUC) du produit métabolique M-2 était toutefois égale à environ 3% de l'AUC de la substance mère.
Élimination
Des examens menés chez l'homme avec du ritonavir pourvu d'un marquage radioactif ont montré que l'excrétion du ritonavir s'effectue en première ligne par le système hépatobiliaire. On a retrouvé dans les selles près de 86% de la substance à marquage radioactif; il s'agit probablement pour une partie d'entre elle (34%) de substance non absorbée. Ces examens ont montré que l'excrétion du ritonavir par les reins a une signification moindre (11,3% de la dose, 3,5% sont excrétés dans l'urine en tant que substance non modifiée). Ces résultats concordent avec les observations faites lors d'expériences menées sur des animaux.
La demi-vie (t½) du ritonavir était d'environ 3 à 5 heures. La clairance apparente à l'état stationnaire chez les patients traités avec 600 mg deux fois par jour était en moyenne de 8,8 ± 3,2 l/h. La clairance rénale était en moyenne inférieure à 0,1 l/h et elle est restée relativement constante sur toute la plage posologique.
Le temps au bout duquel on obtient la concentration maximale (Tmax) est resté constant à environ 4 heures à dose croissante.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Pour l'instant, il n'existe pas encore de données concernant spécifiquement l'insuffisance rénale. Etant donné que le ritonavir est fortement lié aux protéines, il n'est probablement pas fortement éliminé par l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale.
Troubles de la fonction hépatique
Après l'administration en plusieurs fois de ritonavir à des volontaires en bonne santé (500 mg deux fois par jour) et à des volontaires ayant une fonction hépatique légèrement à modérément réduite (400 mg deux fois par jour), la concentration de substance ne présentait pas de différence significative entre les deux groupes après la normalisation de la dose.

Données précliniques

Dans les études de toxicité résultant d'expériences menées sur des animaux avec administration répétée, le foie, la rétine, la thyroïde et les reins se sont avérés être les principaux organes cibles. Les modifications hépatiques ont concerné les cellules hépatiques, le système biliaire et les phagocytes et sont allées de pair avec une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l'épithélium pigmentaire rétinien et une dégénérescence rétinienne ont été constatées dans les examens menés sur les rongeurs, mais pas chez le chien. Les examens de l'ultrastructure ont permis de conclure que ces modifications rétiniennes sont les conséquences d'une phospholipidose. Les examens cliniques n'ont toutefois fourni aucune indication sur les modifications oculaires induites chez l'homme par la substance contrôlée. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles après l'arrêt du ritonavir. Les examens cliniques menés chez l'homme n'ont montré aucune modification pertinente sur le plan clinique des tests fonctionnels thyroïdiens. Chez le rat, des modifications rénales telles que par ex. une dégénérescence des tubules rénaux, une inflammation chronique et une protéinurie ont été constatées. Elles sont toutefois probablement imputables à des maladies spontanées spécifiques à l'espèce. Dans des études cliniques, aucune modification rénale pertinente sur le plan clinique n'a en outre été constatée.
Dans les examens in vitro et in vivo réalisés à ce jour, tels que le test d'Ames avec S. typhimurium et E. coli, le test du lymphome de souris, le test du micronoyau de souris et le test d'aberration chromosomique avec lymphocytes humains, le ritonavir ne s'est avéré être ni mutagène ni clastogène. Les études portant sur la cancérogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont permis de détecter un potentiel tumoral pour ces espèces, mais on peut considérer qu'il n'est pas pertinent pour l'homme.
Toxicologie reproductive
Aucune malformation due au ritonavir n'a été constatée chez le rat ou le lapin. La toxicité du développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, faible poids des fœtus ainsi que retard de la formation osseuse et troubles du développement et modifications viscérales dont retard de la descente testiculaire) s'est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide. Chez le lapin, une toxicité du développement (létalité embryonnaire, portée plus petite et poids réduit des fœtus) s'est produite avec une dose toxique pour la femelle gravide.
L'excrétion dans le lait n'a pas été examinée lors d'essais portant sur les animaux. Toutefois, une étude menée chez le rat a montré qu'il y avait quelques effets sur le développement de la progéniture pendant la lactation et ces effets sont à mettre en relation avec l'excrétion du ritonavir dans le lait chez cette race.

Remarques particulières

Stabilité
N'utiliser le Norvir que jusqu'à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «EXP».
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Norvir comprimés filmés doivent être conservé à température ambiante (15 – 25 °C) et être utilisé avant l'échéance de la date de péremption imprimée sur le flacon.
A conserver dans l'emballage original.

Numéro d’autorisation

60090 (Swissmedic).

Présentation

Emballage individuel (5 jours): 1 flacon contenant 30 comprimés filmés. (A)

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.