Information destinée aux professionnels Sporanox® i.v. Concentré pour perfusion Janssen-Cilag AG CompositionPrincipe actif: Itraconazolum.
Excipients: Hydroxypropylβ-cyclodextrin 10 g, Propylenglycolum, Aqua ad inj.
Solvant: NaCl 0,9% (Natrii chloridum, Nitrogenium, Aqua).
Une ligne de rallonge.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéConcentré pour perfusion
1 ampoule de 25 ml contient 250 mg d’itraconazolum.
1 ml de concentré pour perfusion contient 10 mg d’itraconazolum.
Poche de solvant pour perfusion
1 poche de 50 ml contient 450 mg de Natrii chloridum correspondant à NaCl 0,9%.
1 ml de solution prête à l’emploi contient 3,33 mg d’itraconazole.
Une dose unique de 200 mg d’itraconazole correspond à 60 ml de la solution prête à l’emploi.
Indications/Possibilités d’emploiPossibilités d’emploi
Traitement de l’aspergillose chez les patients qui ne répondent pas à un autre traitement ou qui y sont intolérants.
Traitement de patients présentant une blastomycose, une histoplasmose, une paracoccidioïdomycose, une sporotrichose et une chromomycose.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Pendant les deux premiers jours de traitement: administration de Sporanox i.v. 2 fois/jour, puis ensuite 1 fois/jour.
Premier et deuxième jour de traitement: une perfusion d’une heure de 200 mg de Sporanox i.v. (correspond à 60 ml de solution prête à l’emploi) 2 fois/jour.
À partir du troisième jour de traitement: une perfusion d’une heure de 200 mg de Sporanox i.v. (correspond à 60 ml de solution prête à l’emploi) 1 fois/jour.
La tolérance concernant l’utilisation de Sporanox i.v. pendant plus de 14 jours n’a pas été étudiée.
Directives posologiques particulières
Enfants/Adolescents
Il n’existe aucune donnée clinique relative à l’emploi de Sporanox i.v. chez les enfants et les adolescents. C’est pourquoi l’emploi de Sporanox i.v. n’est pas recommandé chez les enfants,
Patients âgés
Comme il existe peu de données cliniques sur l’utilisation de Sporanox i.v. chez les patients âgés, la prudence est de rigueur lors de l’utilisation de Sporanox i.v. chez ces patients.
Insuffisance hépatique
On ne dispose que de peu de données relatives à la prise d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique. Il convient donc d’administrer l’itraconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique uniquement si le bénéfice escompté est supérieur au risque encouru (voir chapitre «Pharmacocinétique», rubrique «Groupes de patients particuliers»).
Dans ces cas-là, une surveillance des enzymes hépatiques s’impose.
En raison des doses multiples, on s’attend à une exposition élevée; il est donc recommandé d’accompagner le traitement de dosages plasmatiques.
Insuffisance rénale
Les données relatives à l’administration par voie intraveineuse d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sont limitées.
L’hydroxypropylβ-cyclodextrine, composant indispensable à la composition du Sporanox i.v., est éliminée par filtration glomérulaire après administration par voie i. v. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance <30 ml/min) l’utilisation du Sporanox par voie i.v est contre-indiquée (se reporter à la rubrique «Contre-indications»).
Sporanox i.v. doit être administré avec prudence en cas d’insuffisance rénale légère à moyenne. Les taux de créatinine sérique doivent être surveillés étroitement. Si l’on suspecte une néphrotoxicité, il faut envisager de passer aux capsules de Sporanox (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Préparation de la solution à perfuser
Voir paragraphe «Remarques particulières – Conseils de manipulation».
Contre-indicationsInsuffisance rénale grave (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.) (voir «Mises en garde et précautions»).
Sporanox i.v. ne doit pas être utilisé chez les patients montrant des signes de trouble fonctionnel ventriculaire comme l’insuffisance cardiaque décompensée ou chez ceux ayant eu une insuffisance cardiaque décompensée, sauf lorsqu’on doit traiter des infections très graves ou mettant la vie en danger et qu’en même temps on ne peut pas utiliser d’alternatives (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients chez qui l’administration de chlorure de sodium en solution injectable est contre-indiquée.
Co-médication avec des substrats du CYP3A4 qui peuvent prolonger l’intervalle QT, comme: mizolastine, quinidine ou sertindole (cf. «Interactions»). L’administration concomitante peut résulter en des concentrations plasmatiques plus élevées de ces substances, ce qui peut entraîner un allongement du QT et l’apparition de torsades de pointes;
Co-médication avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 comme simvastatine, lovastatine et atorvastatine;
Co-médication avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle comme dihydroergotamine, ergotamine et méthylergométrine (Méthylergonovin);
Co-médication avec triazolam et midazolam oral;
Co-médication avec nisoldipine.
Grossesse (sauf dans des situations mettant la vie de la patiente en danger – voir «Grossesse/Allaitement»).
Les femmes en âge de procréer devront se soumettre à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et après le traitement avec Sporanox i.v. pendant un cycle menstruel complet (soit de 5 à 7 semaines).
Hypersensibilité connue à l’itraconazole ou à l’un des excipients.
Mises en garde et précautionsEffets cardiaques
Dans des études chez des volontaires sains, on a constaté une réduction temporaire sans symptômes de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, se normalisant avant la prochaine perfusion.
L’itraconazole déploie un effet inotrope négatif et a été associé à des cas d’insuffisance cardiaque. Parmi les déclarations spontanées, l’insuffisance cardiaque s’est manifestée plus souvent à une posologie de 400 mg par jour d’itraconazole qu’à des posologies journalières plus basses. Cela laisse supposer que le risque d’insuffisance cardiaque pourrait croître avec l’augmentation de la dose journalière d’itraconazole.
Sporanox ne doit pas être employé chez des patients qui ont eu ou qui ont une insuffisance cardiaque, sauf si les avantages compensent largement le risque.
Chez les patients qui présentent des facteurs de risque connus d’insuffisance cardiaque, le médecin devra peser soigneusement les avantages et les risques d’un traitement par Sporanox (degré de sévérité de la maladie pour laquelle Sporanox doit être utilisé, schéma posologique (p.ex. dose journalière) et facteurs de risque individuels d’insuffisance cardiaque). Les facteurs de risque incluent les pathologies cardiaques (telles que les maladies ischémiques et valvulaires), les pathologies pulmonaires significatives (telles que la maladie pulmonaire obstructive chronique) et les déficiences rénales ainsi qu’autres pathologies pouvant entraîner la formation d’oedèmes. Les patients présentant des facteurs de risque de ce type doivent être informés des symptômes éventuels d’une insuffisance cardiaque. Leur traitement doit être effectué avec prudence. Ils nécessitent une surveillance propre à déceler les signes d’une insuffisance cardiaque.
Dans le cas où ces symptômes apparaîtraient pendant le traitement, il faut alors arrêter Sporanox.
Les bloqueurs des canaux calciques peuvent avoir un effet inotrope négatif susceptible de renforcer celui de l’itraconazole. De plus, l’itraconazole peut altérer le métabolisme des bloqueurs des canaux calciques. C’est pourquoi, en raison du risque accru d’insuffisance cardiaque, la prudence est de mise lors de l’administration simultanée d’itraconazole et de bloqueurs des canaux calciques.
Effets hépatiques
De très rares cas de toxicité hépatique grave liés à l’utilisation de Sporanox ont été notifiés, y compris des cas isolés d’insuffisance hépatique aiguë mortelle. La plupart concernaient des patients porteurs d’une affection hépatique préexistante, traités en raison d’une indication d’un traitement systémique, souffrant d’autres affections graves et/ou recevant d’autres médicaments hépatotoxiques. Quelques patients n’avaient pas de facteurs de risque manifestes d’affection hépatique. Quelques-uns de ces cas ont été observés au cours du premier mois de traitement et quelques autres au cours de la première semaine. Une surveillance de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients recevant Sporanox. Les patients doivent être informés de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de tous les symptômes qui indiquent une hépatite comme par exemple une anorexie, des nausées, des vomissements, une fatigue, des douleurs abdominales ou des urines foncées. Chez ces patients, on arrêtera immédiatement le traitement et un bilan des fonctions hépatiques sera réalisé.
Insuffisance hépatique
Aucune étude évaluant l’administration par voie intraveineuse d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a été réalisée.
Sporanox i.v. ne doit pas être administré aux patients qui présentent des valeurs élevées des enzymes hépatiques ou des troubles en faveur d’une affection hépatique active ou aux patients qui présentent une réaction hépatotoxique consécutive à la prise d’autres médicaments, sauf si les avantages escomptés d’un traitement par Sporanox i.v. sont supérieurs aux risques potentiels. En raison des doses multiples, on s’attend à une exposition élevée; il est donc recommandé d’accompagner le traitement de dosages plasmatiques en plus de la surveillance des enzymes hépatiques.
Insuffisance rénale
L’hydroxypropylβ-cyclodextrine est éliminée par filtration glomérulaire en cas d’administration par voie i. v. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance <30 ml/min) l’utilisation du Sporanox par voie i.v est contre-indiquée.
Sporanox i.v. doit être administré avec prudence en cas d’insuffisance rénale légère à moyenne. Les taux de créatinine sérique doivent être surveillés étroitement. Si l’on suspecte une néphrotoxicité, il faut envisager de passer aux capsules de Sporanox.
Neuropathie
Lorsque l’apparition d’une neuropathie est attribuée à Sporanox i.v., le traitement doit être interrompu.
Perte auditive
Une perte auditive passagère ou permanente a été rapportée chez les patients traités par itraconazole. Un grand nombre de ces patients ont reçu un traitement concomitant de quinidine, dont l’association avec l’itraconazole est contre-indiquée. La perte auditive disparaît en général à l’arrêt du traitement, mais peut toutefois persister chez certains patients.
Interactions potentielles (voir «Interactions»)
Sporanox i.v. peut potentiellement entraîner des interactions cliniquement importantes chez les patients (voir chapitre «interactions»).
L’administration simultanée d’itraconazole et de rifampicine, de rifabutine, de carbamazépine, de phénytoïne et de préparations à base de plantes (phytothérapie) contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
Association avec des corticoïdes à inhaler
L’association d’itraconazole et de stéroïdes à inhaler comme p.ex. la fluticasone ou le budésonide peut conduire à une suppression de la corticosurrénale ou à l’apparition d’un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme p.ex. la prednisone sont administrés en même temps. Une surveillance clinique des patients s’impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut s’avérer nécessaire.
Réactions croisées
Il n’existe aucune information sur les réactions croisées entre l’itraconazole et les autres antimycosiques azolés. Sporanox i.v. doit donc être prescrit avec prudence chez les patients montrant une hypersensibilité aux autres azoles.
InteractionsSubstances ayant un effet sur le métabolisme de l’itraconazole
L’itraconazole est métabolisé principalement par le CYP3A4.
Des études d’interactions ont été menées avec la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine et la phénytoïne. Étant donné la diminution importante de la biodisponibilité de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole (de 60 à 90%) constatée lors de ces études, rendant possible un échec thérapeutique, l’administration simultanée d’itraconazole et de puissants inducteurs enzymatiques est déconseillée. Il n’existe aucune donnée pour d’autres inducteurs enzymatiques comme le phénobarbital, l’isoniazide et le millepertuis (Hypericum), mais il faut compter avec des effets semblables.
Les inhibiteurs puissants de cette enzyme comme ritonavir, indinavir, clarithromycine et érythromycine peuvent augmenter la biodisponibilité de l’itraconazole.
Effet de l’itraconazole sur le métabolisme d’autres substances
L’itraconazole peut inhiber le métabolisme des substances métabolisées par la famille du cytochrome 3A, ce qui peut provoquer une augmentation et/ou une prolongation de leurs effets, y compris de leurs effets secondaires, nécessitant le cas échéant une réduction de la dose. À l’arrêt du traitement par itraconazole, l’inhibition enzymatique baisse lentement parallèlement à la baisse des concentrations plasmatiques d’itraconazole. Par la suite, les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A administrés de manière concomitante diminuent elles aussi de manière progressive. C’est pourquoi, lors de l’administration concomitante de substances avec une fenêtre thérapeutique étroite (telle que la ciclosporine), les concentrations plasmatiques de ces substances doivent être surveillées après l’arrêt de l’itraconazole et la dose doit, le cas échéant, être ajustée. Si d’autres médicaments sont administrés en même temps, il faut consulter le texte de leur information professionnelle pour clarifier leur métabolisation.
Substances dont la prise concomitante avec l’itraconazole est contre-indiquée
– Mizolastine, quinidine ou sertindole. L’administration concomitante peut résulter en des concentrations plasmatiques plus élevées de ces substances, ce qui peut entraîner un allongement du QT et l’apparition de torsades de pointes;
– inhibiteurs de la HMG CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 comme simvastatine, lovastatine ou atorvastatine;
– triazolam et midazolam oral;
– alcaloïdes de l’ergot de seigle comme dihydroergotamine, ergométrine (Ergonovin), ergotamine ou méthylergométrine (Méthylergonovin);
– nisoldipine.
La prudence est également de mise lors de l’administration des médicaments suivants et leurs concentrations plasmatiques, leur efficacité et leurs effets secondaires doivent être surveillés. Lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que l’itraconazole, il faut réduire leur posologie si nécessaire
– Anticoagulants oraux;
– inhibiteurs de la protéase du VIH comme ritonavir, indinavir ou saquinavir;
– certains agents antinéoplasiques comme alcaloïdes de la pervenche, busulfan, docétaxel et trimétrexate;
– antagonistes du calcium métabolisés par le CYP3A4, comme par exemple dihydropyridine et vérapamil;
– certains immunodépresseurs: ciclosporine, tacrolimus, sirolimus;
– certains glucocorticoïdes comme le budésonide, la fluticasone, la dexaméthasone et la méthylprednisolone;
– digoxine;
– autres: alfentanil, alprazolam, buspirone, carbamazépine, élétriptan, fentanyl, midazolam i.v., réboxétine, répaglinide, rifabutine.
Sporanox n’interagit pas avec la zidovudine (AZT) ou la fluvastatine.
On n’a pas observé d’effet inducteur sur le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.
Effet sur la liaison aux protéines plasmatiques:
In vitro, l’itraconazole n’a pas influencé la liaison aux protéines plasmatiques des principes actifs suivants: l’imipramine, le propranolol, le diazépam, la cimétidine, l’indométacine, le tolbutamide, la sulfaméthazine.
Interactions pharmacodynamiques
La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante d’itraconazole et de bloqueurs des canaux calciques à cause du risque accru d’insuffisance cardiaque. En plus des interactions pharmacocinétiques possibles dans lesquelles l’enzyme métabolisante CYP3A4 est impliquée, ces derniers peuvent avoir un effet inotrope négatif pouvant renforcer celui de l’itraconazole.
Grossesse/AllaitementSporanox i.v. ne doit pas être pris pendant la grossesse sauf en cas de menace vitale, et de nécessité absolue.
Lors des études sur les animaux, l’itraconazole était tératogène et embryotoxique.
Les données recueillies chez l’humain concernant la prise de Sporanox pendant la grossesse sont limitées. Des cas de naissances anormales ont été rapportés dans les expériences post-marketing. Ces cas incluaient des malformations du squelette, du tractus uro-génital, cardiovasculaires, et ophtalmologiques, tout comme des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Un lien de cause à effet avec la prise de Sporanox n’a pas pu être établi.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent pendant la prise de Sporanox i.v. et tout au long d’un cycle entier de menstruation suivant la fin de la prise de Sporanox i.v., prendre des mesures de contraception fiables.
Allaitement
L’itraconazole passe en très petites quantités dans le lait maternel. C’est pourquoi il ne faut pas allaiter lors de la prise de Sporanox.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n’a été effectuée.
Effets indésirablesLes effets indésirables rapportés le plus souvent dans les études cliniques sur l’itraconazole administré par voie intra-veineuse étaient:
Troubles gastro-intestinaux (nausée, diarrhée, vomissement), troubles du métabolisme (hypokaliémie) et troubles hépato-biliaires (taux hépatiques augmentés).
Les effets secondaires suivants ont été observés dans les études cliniques et dans le cadre de la surveillance post-marketing sous Sporanox (voie intraveineuse ou orale) et sont répertoriés par classes de systèmes d’organes.
La fréquence a été définie comme suit: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10; occasionnel ≥1/1000, <1/100; rare ≥1/10’000, <1/1000; très rare <1/10’000; indéterminée: la fréquence exacte ne peut pas être déterminée à partir des notifications spontanées issues de la pharmacovigilance.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Indéterminée: leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.
Troubles du système immunitaire
Indéterminée: maladie sérique, oedème angioneurotique, réactions d’hypersensibilité (y compris réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypokaliémie.
Occasionnel: hyperglycémie.
Indéterminée: hypertriglycéridémie.
Troubles du système nerveux
Fréquent: céphalées, vertiges.
Occasionnel: hypoesthésie.
Indéterminée: paresthésie, neuropathie périphérique.
Troubles oculaires
Occasionnel: troubles visuels (y compris vision floue et vision double).
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Occasionnel: perte auditive passagère ou permanente.
Indéterminée: acouphènes.
Troubles cardiovasculaires
Indéterminée: insuffisance cardiaque, allant jusqu’à l’arrêt du coeur dans des cas isolés; hypertonie.
Troubles respiratoires
Fréquent: dyspnée.
Indéterminée: oedème pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: nausées (24%).
Fréquent: douleurs abdominales, vomissement, diarrhée, constipation.
Occasionnel: troubles du goût (dysgueusie).
Indéterminée: dyspepsie, pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Fréquent: élévation (réversible) des enzymes hépatiques, hyperbilirubinémie, ictère, hépatite.
Indéterminée: une toxicité hépatique grave (y compris des cas isolés d’insuffisance hépatique aiguë mortelle).
Peau
Fréquent: exanthème, prurit.
Indéterminée: urticaire, photosensibilité, alopécie, dermatite exfoliative, érythème multiforme, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, vasculite induite par un complexe immunitaire, pustulose exanthémateuse généralisée aiguë.
Troubles musculosquelettiques
Occasionnel: myalgie.
Indéterminée: arthralgie.
Troubles rénaux et urinaires
Indéterminée: mictions fréquentes, incontinence d’urine.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Indéterminée: troubles menstruels, troubles de la fonction érectile.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Occasionnel: oedèmes, fièvre.
SurdosageEn cas de surdosage accidentel, les mesures thérapeutiques seront symptomatiques. Il n’existe aucun antidote spécifique disponible et l’itraconazole n’est pas dialysable.
Propriétés/EffetsCode ATC: J02AC02
L’itraconazole est un antifongique de synthèse du groupe des triazolés qui exerce son activité sur les candida et autres levures, les dermatophytes et différentes autres espèces de champignons pathogènes.
L’itraconazole n’agit pas sur les zygomycètes (p.ex. Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), ni sur Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.
L’effet antifongique de Sporanox i.v. est dû à l’inhibition sélective de la biosynthèse de l’ergostérol dans la membrane cellulaire du champignon, modifiant ainsi la perméabilité membranaire et entraînant la mort de la cellule fongique.
Activité in vitro de l’itraconazole contre des champignons pathogènes
La concentration minimale inhibitrice (CMI) a été déterminée par la méthode de dilution. Un substrat nutritif Dixon a été utilisé comme milieu de culture pour Pityrosporum ovale et un bouillon d’infusion coeur/cerveau pour les autres champignons. Les cultures ont été incubées à 25 °C (champignons) et 37 °C (levures) pendant 2 semaines. La CMI (CMI90) correspond à la concentration à laquelle la croissance de ≥90% des souches testées a été inhibée significativement.
(L’impact de l’activité in vitro quant au succès thérapeutique escompté est très limité.)
Sensibilité
Très sensible: CMI90 ≤1 µg/ml: ++.
Sensibilité modérée: CMI90 >1 µg/ml ≤10 µg/ml: +.
Non-sensible: CMI90 >10 µg/ml: o.
Genre Espèce Nombre CMI 90 Sensibi-
de µg/ml lité
souches
Dermatophytes
Epidermophyton floccosum 10 0,01 ++
Microsporum spp. 50 0,1 ++
Trichophyton mentagro-
phytes 48 1 ++
Trichophyton rubrum 127 0,1 ++
Autres
Trichophyton spp. 36 0,1 ++
Levures
Candida albicans 1076 1 ++
Candida glabrata 159 0,1 ++
Candida krusei 43 1 ++
Candida tropicalis 68 0,1 ++
Candida parapsi-
losis 65 1 ++
Autres Candida spp. 62 1 ++
Autres Candida spp.
(17 espèces) 1592 1 ++
Cryptococcus neoformans 27 0,1 ++
Pityrosporum pachyder-
matis 18 0,01 ++
Pityrosporum ovale 22 0,1 ++
Champignons dimorphes
Blastomyces dermatitidis 3 0,1 ++
Histoplasma capsulatum 1 0,01 ++
Paracocci-
dioides brasiliensis 5 0,01 ++
Sporothrix schenckii 12 0,1 ++
Chromo-
blastomykosen¹ 16 0,1 ++
Moisissures/Eumycètes
Aspergillus fumigatus 66 1 ++
Aspergillus niger 5 100 o
Autres Asper-
gillus spp. 16 1 ++
Dematiaceae² 14 0,1 ++
Fusarium spp. 8 >100 o
Hendersonula toruloidea 3 100 o
Absidia corymbifera 3 1 ++
Mucor spp. 3 100 o
Pseudoalle-
scheria boydii 4 1 ++
Rhizopus spp. 3 100 o
Scopulariopsis brevicaulis 14 >100 o
Trichosporon beigelii 7 1 ++
Actinomycètes
Actinomadura spp. 2 100 o
Actinomyces israelii 2 >100 o
Nocardia spp. 3 >100 o
Divers spp. 10 >100 o
¹ Cladosporium carrionii, Fonsecaea spp., Phialophora verrucosa.
² Exophiala jeanselmei, Cladosporium spp., Phaeoannellomyces werneckii, Aureobasidium pullulans, Alternaria alternata, Helminthosporium solani, Curvularia spp., Piedraia hortae, Bipolaris hawaiiensis.
Développement de résistances
On a observé des souches d’aspergillus fumigatus résistantes à l’itraconazole.
La connaissance des mécanismes et de la formation de résistances aux azolés ainsi que de la multiplication des organismes résistants comporte encore de nombreuses lacunes.
Une résistance aux agents azolés semble se développer lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Des mécanismes tels qu’une surexpression du gène ERG11 responsable de la synthèse de l’enzyme cible 14α-déméthylase ont été décrits. Des mutations ponctuelles du gène ERG11 induisant une diminution de l’affinité de l’enzyme cible et/ou une surexpression du gène transporteur, entraînent un efflux élevé. Une résistance croisée entre les azolés a été observée pour l’espèce candida. Une résistance à un fongicide de la classe des azolés n’implique cependant pas obligatoirement une résistance aux autres fongicides azolés.
PharmacocinétiqueItraconazole
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales d’itraconazole sont atteintes à la fin de la perfusion d’une heure. L’état d’équilibre de l’itraconazole et de l’hydroxy-itraconazole est atteint au bout de 2 à 4 jours.
Distribution
L’itraconazole se lie à 99,8% aux protéines plasmatiques (principalement à l’albumine). L’hydroxy-itraconazole, l’un des principaux métabolites, se lie au minimume à 99,5% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution moyen (Vdss) est de 561.
L’itraconazole diffuse largement dans les tissus. Les concentrations tissulaires (poumon, rein, foie, os, estomac, rate, muscle) sont 2–3 fois plus élevées que celles mesurées dans le plasma. Chez le chien, le quotient de concentration cerveau/plasma était de 1 environ. Chez l’humain, les concentrations dans le LCR sont nettement moins élevées (≤2 ng/ml) que dans le plasma.
La concentration d’itraconazole est faible dans la salive avec une valeur ≤2 ng/ml et également dans le liquide oculaire avec <50 ng/ml et s’explique par la faible proportion d’itraconazole libre dans le sang. Des concentrations substantielles ont été détectées dans les liquides contenant des substances organiques, comme par ex. les crachats jusqu’à 400 ng/ml et le pus avec 1–3 µg/ml.
L’itraconazole se diffuse dans le lait maternel.
Métabolisme
L’itraconazole est fortement métabolisé par le foie et transformé en un grand nombre de métabolites.
Des études in vitro ont montré que le CYP3A4, en tant qu’enzyme la plus importante, participe au métabolisme de l’itraconazole. Le métabolite principal est l’hydroxy-itraconazole dont l’activité antimycotique in vitro est comparable à celle de l’itraconazole. La concentration plasmatique de ce métabolite est presque deux fois plus élevée que celle du métabolite actif.
Élimination
L’élimination rénale de l’itraconazole et de son métabolite actif hydroxy-itraconazole concerne moins d’1% de la dose intraveineuse.
La clairance plasmatique totale moyenne après l’administration d’itraconazole par voie intraveineuse est de 278 ml/min. La demi-vie terminale moyenne de l’itraconazol à l’état d’équilibre est d’environ 35 heures.
Cinétique des groupes de patients particuliers
Insuffisance hépatique
Aucune étude concernant l’administration par voie intraveineuse d’itraconazole chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a été réalisée. Une dose orale unique (capsule de 100 mg) a été administrée à 12 patients atteints de cirrhose et 6 patients sains. Chez les patients cirrhotiques, la Cmax moyenne de l’itraconazole a été considérablement réduite (de 47%). Chez les patients atteints de cirrhose hépatique la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été plus longue que chez les patients sains (37 heures contre 16). De façon générale, en se basant sur l’AUC des patients cirrhotiques et des patients sains, l’exposition à l’itraconazole a été comparable lors d’une administration par voie orale. Après une prise par voie intraveineuse, il faut cependant s’attendre à ce que l’exposition à l’itraconazole soit nettement plus élevée chez les patients cirrhotiques. On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation répétée d’itraconazole chez les patients souffrant de cirrhose.
Insuffisance rénale
On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation d’itraconazole au long cours chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Après l’administration d’une dose intraveineuse, les valeurs de la demi-vie d’élimination terminale des patients souffrant d’insuffisance rénale légère (ClCr 50–79 ml/min), moyenne (ClCr 20–49 ml/min), et sévère (ClCr <20 ml/min) a été comparable aux valeurs trouvées chez les patients en bonne santé (moyenne de 42 à 49 heures, contre 48 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale). En se basant sur l’AUC, l’exposition globale à l’itraconazole a été diminuée de 30% à 40% chez les patients souffrant d’insuffisance rénale moyenne à sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. La dialyse n’induit aucun effet sur la demi-vie ou la clairance de l’itraconazole ou de l’hydroxy-itraconazole.
Hydroxypropylβ-cyclodextrine
Chaque dose intraveineuse de 200 mg d’itraconazole contient 8 g d’hydroxypropylβ-cyclodextrine afin d’augmenter la solubilité de l’itraconazole. Les patients dont la fonction rénale est normale, présente une courte demi-vie de 1 à 2 heures, sans accumulation lors des prises effectuées les jours suivants. La majeure partie d’une dose de 8 g d’hydroxypropylβ-cyclodextrine est éliminée dans les urines chez les patients sains ainsi que chez ceux qui présentent une insuffisance rénale légère à sévère. La clairance de l’hydroxypropylβ-cyclodextrine après l’administration intraveineuse d’une dose unique de 200 mg d’itraconazole a été diminuée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Cela a résulté en une exposition élevée à l’hydroxypropylβ-cyclodextrine. Le temps de demi-vie a été multiplié par un facteur d’environ deux, quatre ou six chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, moyenne et sévère. Chez ces patients, les perfusions suivantes peuvent induire une accumulation d’hydroxypropylβ-cyclodextrine, jusqu’à atteindre l’état d’équilibre. L’hydroxypropylβ-cyclodextrine peut être éliminée par hémodialyse.
Données précliniquesItraconazole
Il n’existe pas de données concernant le potentiel mutagène de l’itraconazole.
Chez les rats et les souris, l’itraconazole n’est pas un produit cancérigène primaire. Toutefois chez les rats mâles l’incidence du sarcome des parties molles a été augmentée. Ceci s’explique avec l’apparition de réactions inflammatoires chroniques non néoplasiques du tissu conjonctif dues à un taux augmenté et à un dépôt de cholestérol dans le tissu conjonctif.
Il n’existe pas d’indice en faveur de l’influence primaire de la prise d’itraconazole sur la fertilité. Chez les rats et les souris, à des doses élevées d’itraconazole, il a été observé une augmentation dose-dépendante de la toxicité maternelle, de l’embryotoxicité et de la tératogénicité. Chez les rats, la tératogénicité a consisté en d’importants défauts du squelette et chez les souris en des encéphalocèles et des macroglossies.
Il a observé chez de jeunes chiens après une administration prolongée d’itraconazole, une diminution de la minéralisation des os sur l’ensemble du squelette.
Lors de 3 études de toxicité sur des rats, l’itraconazole a induit des défauts osseux avec une réduction d’activité des os plats, raréfaction de la substance compacte des os longs et augmentation de leur fragilité.
Hydroxypropylβ-cyclodextrine (HPβ-CD)
HPβ-CD n’a pas d’effet anti-fertile, ni embryotoxique direct, ni tératogène. La structure chimique de HPβ-CD ne laisse pas non plus apparaître une activité génotoxique. Les tests in-vitro et in-vivo sur les dommages de l’ADN, les mutations génétiques et les aberrations chromosomiques n’ont montré aucune activité génotoxique.
Remarques particulièresConservation
Conseils pour le stockage
Concentré de Sporanox i.v. pour préparer une solution à perfuser
Sporanox i.v. est à entreposer à température ambiante (15–25 °C). Ne pas congeler. Conserver les ampoules dans leurs cartons d’emballage et protéger de la lumière.
Solution isotonique de chlorure de sodium à 0,9% pour préparer une solution à perfuser
Ne pas stocker à une température supérieure à 25 °C. Ne pas congeler.
Le concentré pour perfusion Sporanox i.v. et la solution isotonique de chlorure de sodium ne doivent être utilisés que jusqu’à la date indiquée par «EXP» sur l’emballage.
Solution préparée
Protéger de l’ensoleillement direct. Pour des raisons microbiologiques, le produit devrait être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation différée, la durée et les conditions de stockage de la solution préparée avant administration sont sous la responsabilité de l’utilisateur, celles-ci sont normalement de moins de 24 heures à une température de 2 à 8 °C, sauf si la reconstitution de la solution à perfuser a été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Incompatibilités
L’itraconazole peut floculer si 25 ml de concentré de Sporanox i.v. sont dilués avec d’autres solutions que 50 ml de NaCl à 0,9%.
Pour éviter que la solution précipite, il ne faut mettre aucun autre médicament que l’itraconazole dans la même poche pour perfusion ou il ne faut administrer que ce produit par la même tubulure de perfusion.
Conseils de manipulation
Chaque conditionnement contient:
– 1 ampoule en verre de Sporanox i.v. concentré pour perfusion de 25 ml contenant 250 mg d’itraconazole.
– Poche souple de 75 ml pour perfusion (à base de PP), équipé d’une ouverture d’entrée et d’une ouverture de sortie, contenant 50 ml de solution isotonique de chlorure de sodium à 0,9%. Cette poche est exclusivement destinée à l’utilisation avec Sporanox i.v.
– 1 ligne de rallonge avec un robinet à deux voies avec un filtre en ligne.
De plus, vous aurez aussi besoin d’un dispositif pour perfusion standard.
L’ensemble de la procédure décrite ci-desssous doit se dérouler dans des conditions d’asepsie.
La totalité du contenu d’une ampoule de 25 ml de Sporanox i.v. doit être dissoute dans la poche pour perfusion ci-jointe de NaCl à 0,9%. Ne pas utiliser d’autres poches pour perfusion. Veuillez utiliser aussi la ligne de rallonge ci-jointe. Sporanox i.v. ne doit pas être administré avec d’autres médicaments ou avec d’autres liquides. Le concentré, le solvant et la solution reconstituée à perfuser doivent donner lieu à un contrôle visuel avant d’être utilisés. On ne doit utiliser que des solutions claires, sans particules.
Solution isotonique de chlorure de sodium à 0,9%
Ouverture
Déchirer l’emballage extérieur à l’encoche et retirer la poche pour perfusion. La matière plastique peut être un peu trouble par suite de l’absorption de liquide pendant le processus de stérilisation. C’est un phénomène normal qui ne nuit en rien à la qualité ou à la sécurité de la solution. L’aspect trouble diminue petit à petit.
Ouverture de l’ampoule
L’ampoule est dotée d’un endroit où elle doit être cassée et d’un marquage couleur. Tenir le col de l’ampoule au-dessus de la marque de couleur et casser la partie supérieure prudemment vers l’arrière.
Préparation de la solution à perfuser
Chaque élément doit être à température ambiante.
Mélanger uniquement dans la poche pour perfusion prévue à cet effet.
En utilisant en plus une aiguille de longueur correspondante, aspirer la totalité du concentré pour perfusion, puis percer l’ouverture d’entrée auto-étanche de la poche et injecter d’un seul coup le concentré dans la poche. Retirer l’aiguille après avoir injecté le concentré.
Agiter immédiatement la poche en l’inclinant de droite à gauche.
La solution préparée devrait être utilisée immédiatement et protégée de l’ensoleillement direct. Pendant l’administration, l’exposition à l’éclairage normal de la pièce est autorisée.
Rinçage avant perfusion
Pour éviter des incompatibilités entre les quantités restantes d’itraconazole et d’autres médicaments qui pourraient être administrés plus tard par la même entrée, l’accès intraveineux doit être rincé avant la perfusion.
– Remplir la tubulure d’allonge avec filtre en ligne de 0,2 µg d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% et la raccorder directement au cathéter veineux.
– Rincer la tubulure d’allonge et le cathéter veineux avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.
Perfusion
– La poche pour perfusion devrait maintenant contenir 25 ml de concentré de Sporanox i.v. et 50 ml de NaCl à 0,9%.
– Utilisez une ligne pour perfusion avec une chambre compte-gouttes (attention: elle n’est pas livrée avec le set) et fermez la pince régulatrice.
– Mettre l’embout du set de perfusion dans l’ouverture souple de la poche.
– Remplir la chambre compte-gouttes en pompant.
– Ouvrir la pince régulatrice jusqu’à ce que tout l’air soit sorti de la tubulure.
– Raccorder la tubulure pour perfusion au robinet à deux voies de la ligne de rallonge
– Régler la vitesse de perfusion à l’aide de la pompe à perfusion à 1 ml/min (environ 25 gouttes/minute).
– Administrer au patient 60 ml de la solution à perfuser en une heure environ.
– Arrêter la perfusion après administration de 60 ml.
200 mg d’itraconazole ont ainsi été administrés au patient.
La solution sert uniquement à la perfusion d’une seule dose. Elle ne doit être administrée que lorsqu’elle est claire et que la poche pour perfusion n’est pas endommagée.
Rinçage après perfusion
Pour éviter des incompatibilités entre les quantités restantes d’itraconazole et d’autres médicaments qui pourraient être administrés plus tard par la même entrée, l’accès intraveineux doit être rincé à fond après la perfusion.
– Rincer la tubulure d’allonge avec 15 à 20 ml d’une solution physiologique séparée de sel de cuisine à l’endroit du robinet à deux voies jusqu’au filtre intermédiaire de 0,2 µm.
– Rincer régulièrement pendant un intervalle de 30 secondes à 15 minutes.
– Retirer la tubulure de perfusion et la rallonge et les jeter.
– Ne pas stériliser à nouveau, ni réutiliser.
Pour éviter qu’il y ait précipitation, on ne devrait administrer d’autres médicaments qu’après rinçage du cathéter intraveineux.
Si on utilise un cathéter i.v. à plusieurs canaux, les autres médicaments ne doivent être administrés qu’après la fin de la perfusion du Sporanox i.v. et après rinçage de ce cathéter.
Numéro d’autorisation55310 (Swissmedic).
PrésentationSporanox i.v. conc perf amp c solv (poche 50 ml) 1. (B)
Contient 1 ligne de rallonge comportant un robinet à deux voies.
Titulaire de l’autorisationJanssen-Cilag AG, Zug, ZG.
Mise à jour de l’informationJuin 2012.
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