OEMéd

Composition

Principe actif: norfloxacine.
Excipients: pas d’excipients soumis à la déclaration obligatoire.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé filmé contient 400 mg de norfloxacine, Excipiens pro compresso obducto.

Indications/Possibilités d’emploi

Norfloxacin-Teva est indiqué pour le traitement lors de:
infections aiguës et chroniques, compliquées et non compliquées, des voies urinaires supérieures et inférieures. Pour autant que les germes incriminés soient sensibles à la norfloxacine, ceci vaut pour les cystite, pyélite, pyélocystite, infection urinaire après interventions urologiques, vessie neurogène et lithiase rénale;
gastro-entérites bactériennes aiguës à germes sensibles;
gonococcies urétrales, cervicales ou ano-rectales dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae productrices ou non productrices de pénicillinase.
Norfloxacin-Teva est également indiqué pour la prophylaxie lors de:
septicémie en cas de granulopénie marquée (définie lors d’études cliniques sur la base d’une concentration de 100 granulocytes par mm³ pendant une semaine ou plus); chez ces patients, Norfloxacin-Teva inhibe la flore intestinale aérobie endogène pouvant induire une septicémie (par exemple chez le leucémique traité par chimiothérapie).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier des recommandations d’emploi destinées à empêcher l’augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Traitement
La sensibilité à la norfloxacine du germe incriminé devrait être testée. Le traitement peut être néanmoins mis en oeuvre avant l’obtention des résultats.
Dans les infections des voies urinaires, la posologie usuelle chez l’adulte est de 400 mg de Norfloxacin-Teva 2×/jour, à prendre 1 heure avant ou 2 heures après un repas.
Un traitement de 3 jours s’est avéré efficace dans la cystite aiguë non compliquée chez la femme.
Dans le traitement des infections urinaires chroniques récidivantes, administrer Norfloxacin-Teva à raison de 400 mg 2×/jour pendant jusqu’à 12 semaines. Si un résultat bactériologique favorable est observé au cours des 4 premières semaines, la posologie de Norfloxacin-Teva peut être réduite à 400 mg/jour.
La posologie usuelle dans la gastro-entérite bactérienne aiguë est de 400 mg de Norfloxacin-Teva 2×/jour pendant 5 jours.
Dans la gonococcie urétrale aiguë, ano-rectale ou cervicale, administrer 800 mg de Norfloxacin-Teva en une seule prise. Toutefois, cette posologie peut se révéler insuffisante pour éliminer une infection concomitante à Chlamydia ou à Mycoplasma, ou pour éradiquer une urétrite post-gonococcique.
Prophylaxie
En cas de neutropénie sévère, la posologie recommandée pour prévenir une septicémie est de 400 mg de Norfloxacin-Teva 3×/jour aussi longtemps que la neutropénie sévère persiste. Toutefois, aucune information n’est actuellement disponible qui permettrait de conseiller la poursuite du traitement au-delà de 8 semaines.
Instructions spéciales pour le dosage
Limitation de la fonction rénale
Des études menées chez des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m² et ne relevant pas de l’hémodialyse ont établi que la demi-vie plasmatique était de 8 heures environ. Des études cliniques n’ont pas montré de différence entre la demi-vie de la norfloxacine en cas de clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m² et la demi-vie déterminée en cas de clairance de la créatinine située entre 10 et 30 ml/min/1,73 m². En conséquence, chez ces patients, l’administration de 1 comprimé à 400 mg par jour est recommandée. A cette posologie, la concentration de la norfloxacine obtenue dans les principaux tissus ou liquides de l’organisme dépasse la CMI de la majorité des germes sensibles au principe actif.
Les informations sont insuffisantes pour le traitement des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min/1,73 m².
L’expérience est également insuffisante pour recommander une posologie dans la blennorragie en cas de clairance de la créatinine de 30 ml/min/1,73 m² ou moins.
Aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une fièvre typhoïde et une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m².
Mode d’administration
Nofloxacin-Teva devrait être pris au moins une heure avant ou 2 heures après le repas ou la consommation de lait. Si des préparations polyvitaminiques ou d’autres préparations contenant du fer et/ou du zinc, des antiacides avec de l’hydroxyde de magnésium et/ou d’aluminium ou du sucrafalte ainsi que de la didanosine (Videx) sont pris en même temps, il faudrait respecter un délai de 2 heures au moins avant ou après la prise de Norfloxacin-Teva (voir également sous «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou aux quinolones antibactériennes chimiquement apparentées.
Anurie.
Enfants
Ne pas utiliser Norfloxacin-Teva chez l’enfant jusqu’à la fin de la période de croissance. En effet, les résultats de l’expérimentation animale ne permettent pas d’exclure des lésions des cartilages articulaires en période de croissance. La sécurité d’emploi et l’efficacité de Norfloxacin-Teva chez l’enfant ne sont pas établies.

Mises en garde et précautions

Norfloxacin-Teva sera administré avec prudence aux patients dont l’anamnèse révèle une prédisposition aux convulsions et à d’autres crises convulsives. Des convulsions ont été rarement observées sous norfloxacine.
De rares cas de tendinite et/ou de rupture tendineuse ont été observés sous Norfloxacin-Teva, particulièrement lors d’une corticothérapie simultanée. Lorsqu’un patient présente les symptômes d’une tendinite et/ou d’une rupture, norfloxacine doit être arrêté immédiatement et le patient doit être traité en conséquence.
De rares cas de réactions hémolytiques ont été rapportés chez les patients présentant un défaut latent ou avéré de l’activité de la glucose-6-phosphatase, et traités par des antibiotiques de la classe des quinolones, norfloxacine incluse.
Les quinolones, norfloxacine incluse, peuvent renforcer les signes d’une myasthénie grave, et provoquer un affaiblissement potentiellement fatal de la musculature respiratoire. La prudence est de mise lors de l’emploi de quinolones, norfloxacine incluse, chez les patients souffrant de myasthénie grave (voir «Effets indésirables»).
Certaines quinolones sont associées à un prolongement de l’intervalle QT de l’ECG et à de rares cas d’arythmie. Durant l’observation de postmarketing, de très rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients ayant pris la norfloxacine. Ces rapports concernaient généralement des patients qui souffraient d’autres affections, et aucun lien avec la norfloxacine n’a pu être démontré. En ce qui concerne les médicaments qui provoquent un allongement de l’intervalle QT, le risque d’arythmie peut être abaissé si l’on renonce à leur emploi lors d’hypokaliémie, de bradycardie significative ou de traitement simultané avec un antiarythmique de la classe IA ou III. L’administration de quinolones chez des patients prenant du cisapride, de l’érythromycine, des antipsychotiques, des antidépresseurs tricycliques ou dont l’anamnèse personnelle ou familiale fait état d’un prolongement de l’intervalle QT requiert une prudence particulière.
Une colite pseudomembraneuse, de faible gravité jusqu’à un degré mettant en jeu le pronostic vital, a été observée sous quasiment tous les traitements antibactériens, y compris la norfloxacine. Chez les patients qui développent une diarrhée après une antibiothérapie, ce diagnostic doit être pris en compte. Des études laissent supposer qu’une toxine produite par Clostridium difficile est la principale cause de colite associée aux antibiotiques. Si le soupçon d’une maladie associée à Clostridium difficile (CDAD) existe ou a été confirmé, les antibiotiques inactifs contre C. difficile devraient être arrêtés et un traitement adapté doit être instauré immédiatement. Les médicaments inhibant le péristaltisme sont contre-indiqués dans ce cas.
Des réactions de photosensibilité ont été signalées chez des sujets soumis à un rayonnement solaire intense.
Eviter toute exposition à un rayonnement solaire extrême lors du traitement par la norfloxacine. En cas de photosensibilité, interrompre le traitement.
La norfloxacine est essentiellement éliminée par les reins. En conséquence, les concentrations urinaires de norfloxacine peuvent être considérablement affectées en cas d’insuffisance rénale sévère (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Interactions

L’administration simultanée de probénécide n’influence pas la concentration sérique de la norfloxacine, mais elle en réduit l’excrétion urinaire.
Comme pour d’autres acides organiques antibactériens, un antagonisme avec la nitrofurantoïne a également été observé avec norfloxacine. Il en a été de même pour le chloramphénicol et la tétracycline.
Il a été démontré in vitro que les quinolones, y compris la norfloxacine, inhibent le CYP 1A2. L’administration simultanée de médicaments métabolisés par le CYP 1A2 (p.ex. caféine, clozapine, olanzapine, ropinirol, tacrine, théophylline, tizanidine) peut provoquer une augmentation des concentrations du substrat lorsque le médicament est administré à des doses normales. Les patients qui prennent l’un de ces médicaments en même temps que la norfloxacine devraient bénéficier d’une surveillance étroite.
Une élévation des taux de théophylline a été observée lors de l’administration simultanée de théophylline et de quinolones.
Des effets indésirables dus à la théophylline ont été observés dans de rares cas lors de l’utilisation concomitante de norfloxacine. En conséquence, les taux plasmatiques de théophylline seront surveillés et, si nécessaire, la posologie de la théophylline sera adaptée en fonction.
Une augmentation du taux sérique de cyclosporine a été observée lors de l’administration simultanée de cyclosporine et de norfloxacine. En conséquence, si ces deux substances sont utilisées conjointement, surveiller le taux sérique de la cyclosporine et en ajuster la posologie en fonction.
Les quinolones, norfloxacine incluse, peuvent potentialiser l’action des anticoagulants oraux, y compris de la warfarine et de ses dérivés ainsi que de la fluindione ou de substances similaires. L’administration simultanée de ces agents et de la norfloxacine nécessite une surveillance étroite du temps de prothrombine ou des autres paramètres de coagulation.
L’emploi simultané de quinolones comme la norfloxacine avec le glyburide (un dérivé des sulfonylurées) a entraîné dans de rares cas une hypoglycémie sévère. Il est par conséquent recommandé de surveiller les taux glycémiques lorsque ces médicaments sont administrés en même temps.
Norfloxacin-Teva ne doit pas être administré en même temps que des préparations polyvitaminées, à base de fer ou de zinc, des antiacides ou du sucralfate, mais en respectant un écart de 2 heures au minimum pour prévenir une interférence de ces agents avec l’absorption de la norfloxacine, et éviter des concentrations sériques et urinaires de norfloxacine réduites.
La didanosine ne doit pas être prise en même temps ou en l’espace de deux heures après la prise de Norfloxacin-Teva, car elle pourrait interagir avec l’absorption de Norfloxacin-Teva et conduire à une diminution de ses taux sériques et urinaires.
Certaines quinolones, norfloxacine incluse, peuvent interférer avec le métabolisme de la caféine. Il peut en résulter une diminution de l’excrétion de la caféine et, de ce fait, une prolongation de la demi-vie de la caféine et, de ce fait, un prolongation de sa demi-vie, ce qui peut provoquer une accumulation de caféine dans le plasma lorsque des produits contenant de la caféine sont consommés durant la prise de norfloxacine.
L’emploi simultané d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de quinolones, y compris la norfloxacine, peut augmenter le risque de stimulation du SNC et de crises convulsives. C’est pourquoi l’emploi de norfloxacine chez des patients prenant en même temps des AINS requiert une prudence particulière.
L’expérimentation animale a montré que l’administration concomitante de quinolones et de fenbufène pouvait induire des convulsions. C’est pourquoi l’administration simultanée de quinolones et de fenbufène devrait être évitée.

Grossesse/Allaitement

Ne pas utiliser Norfloxacin-Teva pendant la grossesse.
L’expérimentation animale a montré que la norfloxacine et les substances apparentées peuvent provoquer des lésions de cartilages articulaires chez les jeunes en phase de croissance. Des effets indésirables de ce type ne peuvent être exclus chez l’être humain.
La norfloxacine passe dans le sang du cordon ombilical et dans le liquide amniotique.
La présence de la norfloxacine dans le lait maternel n’a pas été mise en évidence après administration d’une dose de 200 mg à des mères qui allaitent. Cette dose étant toutefois faible et d’autres quinolones pouvant diffuser dans le lait maternel, l’administration de norfloxacine pendant l’allaitement ne sera envisagée qu’en cas de nécessité absolue et en tenant compte des lésions cartilagineuses constatées chez l’animal en phase de croissance.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La prise de Norfloxacin-Teva peut modifier les réactions de sorte que la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines en soit altérée. Cet effet est particulièrement renforcé au début du traitement, lors de l’augmentation de la posologie et en association avec l’alcool.

Effets indésirables

Norfloxacine a été examiné du point de vue de la sécurité chez près de 2900 patients au cours d’études cliniques. Les effets indésirables ci-après ont été observés au cours d’études cliniques ou proviennent de rapports de post-marketing:
Fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1000), très rares (<1/10’000) et cas isolés.
Infections et infestations
Occasionnels: candidiase vaginale.
Troubles du système sanguin et lymphatique
Occasionnellement: éosinophilie, leucopénie, neutropénie, réduction de l’hématocrite, thrombopénie.
Rare: anémie hémolytique, parfois associée à un déficit de la glucose-6-phosphate déshydrogénase.
Très rare: agranulocytose.
Troubles du système immunitaire
Rares: angiooedème, réaction d’hypersensibilité, vascularite, réaction anaphylactique, dyspnée.
Troubles du métabolisme et de l’alimentation
Occasionnels: anorexie.
Troubles psychiques
Occasionnels: dépressions, troubles du sommeil, nervosité, anxiété.
Rares: désorientation, irritabilité, euphorie, hallucinations, troubles psychiques, confusion, réaction psychotiques.
Troubles du système nerveux
Occasionnels: céphalées, vertiges, paresthésie, troubles de la sensibilité, dysgueusie, goût amer, crises convulsives.
Rares: tremblements, polyneuropathie y compris le syndrome de Guillain-Barre, myoclonies y compris exacerbations de myasthénie grave.
Troubles oculaires
Rares: épiphora, troubles de la vision.
Troubles fonctionnels de l’oreille et de l’oreille interne
Rare: tinnitus.
Très rare: perte de l’audition.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées.
Occasionnels: diarrhée, douleurs/spasmes abdominaux, brûlures gastriques, vomissements, sécheresse buccale, flatulence, dyspepsie, dysphagie, constipation, troubles digestifs, douleurs du bas-ventre.
Rare: pancréatite, colite pseudo-membraneuse.
Troubles fonctionnels du foie et de la vésicule biliaire
Fréquents: augmentation de ALAT (SGPT), ASAT (SGOT).
Rares: ictère, hépatite, hépatite cholestatique.
Troubles fonctionnels de la peau et du tissu-sous-cutané
Occasionnels: éruptions cutanées, prurit, urticaire.
Rares: photosensibilité, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Troubles fonctionnels de l’appareil locomoteur, du tissu conjonctif et des os
Rares: arthralgie, myalgie, arthrite.
Très rares: tendinite, rupture de tendons.
Troubles fonctionnels des reins et des voies urinaires efférentes
Fréquents: hausse de la créatinine sérique.
Rares: néphrite interstitielle, défaillance rénale.
Examens de laboratoire
Fréquents: hausse de la phosphatase alcaline et LDH.
Très rares: augmentation de la créatine kinase (CK).

Surdosage

Il n’existe pas d’informations relatives à un surdosage.
En cas de surdosage, vider l’estomac en provoquant des vomissements ou en pratiquant un lavage gastrique, placer le patient sous surveillance étroite et mettre en oeuvre un traitement symptomatique.
En cas de surdosage récent aigu, il faut indiquer au patient de boire des solutions contenant du calcium, afin de transformer la norfloxacine en complexe de calcium, qui n’est absorbé dans le tractus gastro-intestinal que dans une faible mesure.
Maintenir l’équilibre hydrique.
De rares patients ayant absorbé des doses élevées de norfloxacine ont présenté une cristallurie. Dans pareil cas, faire boire le patient suffisamment pour maintenir l’hydratation.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01MA03
La norfloxacine est un dérivé de l’acide quinoléocarboxylique possédant un effet antibactérien et destiné à l’administration orale.
Le spectre antibactérien de la norfloxacine in vitro couvre les aérobies à gram-positif et gram-négatif.
La norfloxacine inhibe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique bactérien; cette action est bactéricide. Au niveau moléculaire, trois processus spécifiques ont été attribués à la norfloxacine dans les cellules de Escherichia coli:
1. Inhibition de la réaction de spiralisation de l’ADN ATP-dépendante et catalysée par l’ADN-gyrase.
2. Inhibition du relâchement de l’ADN spiralisé.
3. Favorisation de la rupture de la double hélice de l’ADN.
Développement de résistances (fréquence et mécanisme)
La résistance à la norfloxacine par mutation spontanée est rare (ordre de grandeur 10 –12 à 10 –9 ).
Une résistance a été observée chez moins de 1% des patients traités par la norfloxacine. Les germes présentant le plus fort potentiel de résistance sont les suivants:
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., entérocoques, Staph. aureus (méthicillinorésistant).
Grâce à sa structure spécifique, la norfloxacine agit sur certains micro-organismes résistants à d’autres acides organiques, comme l’acide nalidixique, l’acide oxolique et l’acide pipémidique, ainsi qu’à la cinoxacine et à la fluméquine. La résistance in vitro à la norfloxacine signifie également une résistance aux acides organiques cités plus haut. Des études préliminaires permettent de supposer que les germes résistants à la norfloxacine le sont également à la péfloxacine, à l’ofloxacine, à la ciprofloxacine et à l’énoxacine.
La norfloxacine ne présente pas de résistance croisée avec les substances structurellement non apparentées comme les pénicillines, céphalosporines, tétracyclines, macrolides, aminocyclitols, sulfamides, 2–4-diaminopyrimidines ou leurs associations (par ex. co-trimoxazole).
Spectre d’activité antimicrobien de la norfloxacine in vitro
Tous les essais cliniques ont conclu à l’existence d’une corrélation fiable entre les tests de sensibilité in vitro et l’efficacité bactériologique et clinique.
Chez certaines espèces, la présence de résistances peut varier d’une région géographique à l’autre et changer avec le temps. C’est pourquoi il est souhaitable de disposer de données locales de résistance, surtout pour le traitement d’infections sévères. Le tableau ci-dessous ne peut offrir qu’une orientation générale au sujet de la probabilité ou non d’une sensibilité des micro-organismes à la norfloxacine.
Tableau 1. Germes sensibles*

                         Nom-  Fourchette    CMI 90 
                         bre   (mg/l)        moyenne
                         d’iso-              (mg/l) 
                         lats  Min     Max          
Aeromonas hydrophila     83    ≤0,015  >32   0,5   
Citrobacter freundii     210   0,03    >32   8      
Enterobacter aerogenes   204   0,03    >32   >32    
Enterobacter cloacae     238   ≤0,015  >32   8     
Enterococcus faecalis    242   0,5     >32   >32    
Escherichia coli         258   ≤0,015  >32   >32   
Escherichia coli ESBL+   19    0,06    >32   >32    
Escherichia coli ESBL–   239   ≤0,015  >32   >32   
Haemophilus influenzae   214   ≤0,015  16    0,06  
Haemophilus para-        132   ≤0,015  1     0,12  
 influenzae                                         
Klebsiella oxytoca       236   0,03    >32   4      
Klebsiella pneumoniae    236   ≤0,015  >32   16    
Klebsiella pneumoniae    29    0,06    >32   >32    
 ESBL+                                              
Klebsiella pneumoniae    207   ≤0,015  >32   1     
 ESBL–                                              
Morganella morganii      211   ≤0,015  >32   32    
Neisseria gonorrhoeae    32    0,015   >4    1      
Proteus mirabilis        240   0,03    >32   16     
Proteus vulgaris         191   ≤0,015  16    0,12  
Providencia rettgeri     75    0,03    32    0,25   
Providencia stuartii     102   ≤0,015  >32   >32   
Pseudomonas aeruginosa   242   0,03    >32   >32    
Salmonella spp.          205   0,03    2     0,5    
Serratia marcescens      225   0,03    >32   8      
Shigella spp.            106   0,03    16    0,25   
Staphylococcus aureus    256   0,12    >32   2      
Staphylococcus           145   ≤0,015  >32   16    
 epidermidis                                        
Staphylococcus           118   0,25    32    2      
 saprophyticus                                      
Streptococcus agalactiae 232   0,12    >32   8      
                                                    

* Données de tests in-vitro de sensibilité, provenant d’une étude européenne de surveillance dans le cadre de laquelle des micro-organismes ont été collectionnés dans 13 pays européens, de septembre 2004 à mars 2006.
Certaines souches de Neisseria gonorrhoeae en Suisse sont désormais résistantes essentiellement à la norfloxacine (mise à jour de 2009).
A l’exception de Clostridium perfringens , la norfloxacine est dépourvue d’activité sur les anaérobies de types Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. et Clostridum spp.
Evaluation de la sensibilité
Clinical and Laboratory Institute (CLSI) (anciennement NCCLS) – méthodes d’évaluation de la sensibilité
Tests de sensibilité
Dans la mesure où ils sont disponibles, les résultats des tests in vitro de sensibilité devraient être mis à la disposition du médecin sous forme de rapports périodiques décrivant le profil de sensibilité des germes pathogènes responsables d’infections nosocomiales ou d’infections extra-hospitalières. Ces rapports devraient aider le médecin à choisir la substance antimicrobienne la plus efficace.
Tests de dilution
Pour déterminer la concentration minimale inhibitrice (CMI) d’un antibiotique, on utilise des méthodes quantitatives. Ces CMI permettent d’estimer la sensibilité de bactéries aux substances antimicrobiennes examinées. Les valeurs de CMI doivent être déterminées à l’aide d’une méthode standard. Les méthodes standard reposent sur un test de dilution¹ (en bouillon de culture ou en milieu d’agar) ou sur des tests équivalents avec des concentrations standard d’inoculum et des concentrations standard de poudre de norfloxacine. Les CMI doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le Tableau 2.
Tests de diffusion
Les méthodes quantitatives reposant sur la mesure des diamètres de zones fournissent également des résultats reproductibles sur la sensibilité des bactéries aux agents antibactériens. Une de ces méthodes standard² – avec des disques de papier imprégnés de 10 µg de norfloxacine pour examiner la sensibilité des micro-organismes à la norfloxacine – exige l’utilisation de concentrations standard d’inoculum. Les critères d’interprétation de la diffusion sur de tels disques sont présentés dans le Tableau 2.
Méthodes anaérobies
La sensibilité de germes anaérobies à la norfloxacine peut être déterminée sous forme de CMI à l’aide d’une méthode de test standard 3, 4 . Les CMI obtenues doivent être interprétées conformément aux critères présentés dans le Tableau 2.
¹ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
² Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
³ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.
4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (Formerly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement.
Tableau 2. Critères CLSI pour l’interprétation de la sensibilité à la norfloxacine

                  Test de        Test de diffusion  
                  dilution (CMI  sur disques (diamè-
                  en µg/ml)      tre de zone en mm) 
----------------------------------------------------
Pathogène         S   I  R       S    I      R      
Germes aérobies,  ≤4  8  ≥16     ≥17  13–16  ≤12
 germes anaéro-                                     
 bies facultatifs                                   
 autres que Strep-                                  
 tococcus spp. ou                                   
 Haemophilus spp.)                                  
Enterococcus spp. ≤4  8  ≥16     ≥17  13–16  ≤12
Streptococcus     –   –  –       –    –      –      
 pneumoniae                                         
Streptococcus     –   –  –       –    –      –      
 spp. (bêta-                                        
 hémolytiques                                       
 uniquement)                                        
Haemophilus spp.  –   –  –       –    –      –      
Germes anaérobies –   –  –       –    –      –      

Une évaluation d’une germe comme «sensible» signifie que le pathogène sera probablement inhibé si l’antibiotique atteint les concentrations sanguines usuelles. Une évaluation de «sensibilité intermédiaire» signifie que le résultat est ambigu et que le test doit être répété si le micro-organisme n’est pas pleinement sensible à d’autres médicaments pouvant être envisagés du point de vue clinique. Cette catégorie inclut la possibilité d’une utilisation lors d’infections dans des zones du corps dans lesquelles le médicament s’accumule naturellement ainsi que dans les situations permettant le recours à des doses médicamenteuses élevées. Cette catégorie constitue aussi une zone tampon permettant d’éviter que des facteurs techniques mineurs puissent fortement fausser l’interprétation. Une évaluation d’un germe comme «résistant» signifie que le pathogène ne sera probablement pas inhibé par les concentrations sanguines usuelles de l’antibiotique. Dans de tels cas, on choisira d’autres traitements.
Contrôle de qualité
Les tests standardisés de sensibilité exigent l’utilisation de micro-organismes conçus pour le contrôle de qualité, permettant de contrôler les aspects techniques du procédé d’évaluation. La poudre standard de norfloxacine doit fournir les domaines de valeurs indiquées ci-dessous dans le Tableau 3. Les micro-organismes pour le contrôle de qualité (souches QC) sont des souches spécifiques de micro-organismes dotées de caractéristiques biologiques intrinsèques. Les souches QC sont très stables et offrent ainsi un profil de sensibilité homogène et reproductible. Les souches spécifiques utilisées pour le contrôle microbiologique de qualité sont dépourvues d’importance clinique.
Tableau 3. Domaines acceptables dans le cadre du contrôle de qualité pour la norfloxacine

Souche QC       ATCC    Test de     Test de diffu-  
                        dilution    sion sur disques
                        (MHK en     diamètre de zone
                        µg/ml)      en mm)          
Enterococcus    29212   2–8         NA              
 faecalis                                           
Staphylococcus  29213   0,5–2       NA              
 aureus                                             
Staphylococcus  25923   NA          17–28           
 aureus                                             
Streptococcus   49619   2–8         15–21           
 pneumoniae¹                                        
Escherichia     25922   0,03–0,12   28–35           
 coli                                               
Pseudomonas     27853   1–4         22–29           
 aeruginosa                                         

¹ Ces domaines concernant le contrôle de qualité sont applicables à Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, évalué par test de microdilution en bouillon de culture avec utilisation d’un bouillon de Mueller-Hinton dont la teneur en cations est ajustée, avec 2 à 5% de sang hémolysé de cheval, inoculé avec une suspension de colonie directe et incubé à température ambiante de 35 °C pendant 20 à 24 heures.
Comité européen d’évaluation de la sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST)
Valeurs seuils
Les valeurs seuils de l’EUCAST pour les CMI de norfloxacine permettant de distinguer les pathogènes sensibles (S) des pathogènes résistants (R) sont les suivantes:
Enterobacteriaceae: S ≤0,5 µg/ml, R >1 µg/ml.

Pharmacocinétique

Absorption
La norfloxacine administrée par voie orale est absorbée rapidement. L’absorption d’une dose orale de norfloxacine a été évaluée entre 30 et 40% au minimum chez les volontaires sains. La concentration sérique obtenue ainsi est de 1,5 µg/ml une heure environ après l’administration d’une dose de 400 mg.
Distribution
Les concentrations moyennes suivantes ont été mesurées dans différents tissus et liquides corporels 1 à 4 heures après administration de 2 doses de 400 mg:
tissus rénaux 7,3 µg/g, prostate 2,5 µg/g, liquide séminal 2,7 µg/ml, testicules 1,6 µg/g, utérus/col 3,0 µg/g, vagin 4,3 µg/g, trompes 1,9 µg/g, vésicule biliaire 1,8 µg/g (mesuré 4-6 heures après une dose unique de 400 mg), bile 6,9 µg/ml (après administration de 2× 200 mg).
La concentration biliaire peut atteindre un taux jusqu’à 10 fois supérieur à la concentration sérique correspondante.
La liaison aux protéines de la norfloxacine se situe entre 10 et 15%.
Métabolisme/Elimination
La demi-vie sérique moyenne est de 3 à 4 heures; elle est indépendante de la dose.
La norfloxacine est métabolisée puis excrétée par la bile et l’urine. L’activité antimicrobienne moyenne mesurée dans les selles après administration d’une dose unique de 400 mg de norfloxacine correspondait à 278 µg de norfloxacine par gramme de selles après 12 heures, à 773 µg après 24 heures et à 82 µg après 48 heures. L’excrétion rénale s’effectue par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire, ce qui se reflète dans une clairance rénale élevée (environ 275 ml/min).
2 à 3 heures après administration d’une dose unique de 400 mg à des volontaires sains, la concentration urinaire atteint 200 µg/ml ou davantage et reste supérieure à 30 µg/ml pendant 12 heures au minimum. Pendant les premières 24 heures, 33 à 48% d’une dose se retrouvent dans l’urine.
La norfloxacine se retrouve dans l’urine sous forme inchangée et sous forme de six métabolites actifs mais d’efficacité antimicrobienne moins marquée, la proportion de substance inchangée représentant plus de 70% de la quantité totale excrétée. L’activité bactéricide de la norfloxacine n’est pas influencée par le pH urinaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les volontaires sains âgés de 65 à 75 ans présentant une fonction rénale normale mais physiologiquement diminuée en raison de l’âge, l’élimination de la norfloxacine est légèrement ralentie mais l’absorption de la norfloxacine ne semble pas être influencée. La demi-vie sérique effective de la norfloxacine chez ces personnes âgées est de 4 heures.
Le profil pharmacocinétique de la norfloxacine évalué après administration d’une dose de 400 mg de norfloxacine est pratiquement identique chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min et chez les volontaires sains. L’élimination rénale est largement diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Chez ces patients, la demi-vie sérique peut atteindre 8 heures ou davantage. L’insuffisance rénale croissante ne semble pas affecter l’absorption de la norfloxacine.

Données précliniques

La norfloxacine a provoqué, chez des chiens âgés de 3 à 5 mois, à des doses supérieures de 4 fois au moins aux doses utilisées chez l’humain, des vésicules et parfois une érosion des cartilages des articulations porteuses. Des modifications similaires ont été provoquées par d’autres molécules apparentées. Ces modifications ne sont pas apparues chez des chiens de 6 mois ou plus. Des études de tératologie chez les souris et les rats ainsi que des études sur la fertilité chez les souris avec des doses administrées oralement et 30 à 50 fois supérieures à celles chez l’être humain n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou foetotoxique. Une embryotoxicité a été observée chez le lapin à des doses de 100 mg/kg/jour. Ces effets sont apparus en même temps qu’une toxicité maternelle et sont dus à l’effet antibiotique spécifique chez le lapin.
Bien que la substance n’ait pas été tératogène chez le singe cynomolgus, des doses plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques ont entraîné un pourcentage plus élevé de pertes d’embryons.
Chez les souris et les rats du sexe masculin et féminin, aucune toxicité n’a été observée à des doses isolées pouvant aller jusqu’à 4 g/kg administrées par voie orale.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Une modification des constantes biologiques a été rarement observée dans les essais cliniques. Toutefois, des leucopénies, des éosinophilies, des neutropénies, des thrombopénies et une élévation des transaminases ont été rapportées avec une incidence inférieure à 0,3%.
Conservation
Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date de péremption imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
Conserver dans l’emballage d’origine entre 15 et 25 °C et dans un endroit sec.

Numéro d’autorisation

55602 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Mise à jour de l’information

Février 2010.