Composition

Principes actifs
Tréprostinil (sous forme sodique).
Excipients
Citrate de sodium dihydraté, acide chlorhydrique, métacrésol, hydroxyde de sodium, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.
Contenu total en sodium par mL

Dosage                           1.0  2.5   5.0   10.0
Contenu total en sodium (en mg)  3.7  3.75  3.92  3.74

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion sous-cutanée ou intraveineuse:
Flacon perforable contenant 1 mg de tréprostinil/ml; 2,5 mg de tréprostinil/ml; 5 mg de tréprostinil/ml;10 mg de tréprostinil/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à long terme de l’hypertension pulmonaire primaire et de l’hypertension artérielle pulmonaire, associée à une maladie du tissu conjonctif, chez les patients à un stade clinique III ou IV de la NYHA (classification selon l’échelle de la New York Heart Association).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Remodulin sera instauré en milieu hospitalier sous surveillance médicale. Remodulin est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Instauration du traitement
Dose initiale
Le débit de perfusion initial doit être de 1,25 ng/kg/min. Au cas où cette posologie ne serait pas tolérée par le patient, le taux de perfusion peut être ramené à 0,625 ng/kg/min.
Attention: ne jamais effectuer l’administration intraveineuse non diluée.
Ajustement de la posologie / titration
Un ajustement posologique permanent vise à déterminer la dose permettant d’atténuer les symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire tout en maintenant le profil d’effets secondaires à un niveau acceptable. Dans les quatre premières semaines, le taux de perfusion doit être augmenté de 1,25 ng/kg/min par semaine, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.
Des effets indésirables dose-dépendants, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées, sont susceptibles d’imposer une réduction du taux de perfusion, mais peuvent éventuellement disparaître même sans ajustement de la dose. Si un effet indésirable s’aggrave et/ou devient intolérable, le taux de perfusion doit être réduit.
Eviter un arrêt soudain du traitement ou une forte réduction de la posologie (voir "Mises en garde et précautions" ).
Après une interruption de quelques heures, la perfusion peut, dans la plupart des cas, être reprise avec les mêmes taux de perfusion. En cas d’interruption d’une durée plus longue, une nouvelle titration de la dose peut s’avérer nécessaire.
Dans les études d’efficacité de grande envergure, les taux de perfusion moyens après 12 mois était de 26 ng/kg/min, après 24 mois 36 ng/kg/min, après 36 mois 42 ng/kg/min.
Posologie usuelle
Perfusion continue par voie sous-cutanée
Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé selon la formule suivante:
Débit de perfusion (ml/h):
dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006*
concentration de Remodulin (mg/ml)
 
* Facteur de conversion (0,00006): 60 min/h × 0,000001 mg/ng.
Perfusion continue par voie intraveineuse
Remodulin sous forme diluée est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe pour administration intraveineuse.
Il peut également être administré transitoirement par une voie veineuse périphérique, de préférence dans une veine de gros calibre. L’utilisation d’une perfusion périphérique pendant plus de quelques heures peut augmenter le risque de thrombophlébite (voir "Effets indésirables" ).
L’utilisation d’un filtre de 0,2 micromètre sur la ligne de perfusion est recommandée pour minimiser le risque d’infection systémique due à une contamination pendant la préparation du médicament.
Calcul de la concentration requise pour la solution diluée de Remodulin:
Concentration finale de la solution diluée de Remodulin (mg/ml):
dose (ng/kg/min) × poids (kg) × 0.00006
débit de perfusion intraveineuse (ml/h)
 
Calcul de la quantité nécessaire de Remodulin devant être diluée par suffisamment de solvant (eau stérile ad inject. ou solution pour perfusions de NaCl à 0,9%):
 
Volume de Remodulin à administrer (ml):

concentration finale de la solution diluée de         ×                     volume total du
Remodulin (mg/ml) concentration de Remodulin dans                           réservoir de la pompe
le flacon perforable (mg/ml)                                                (ml)

 
Mettre la quantité calculée de Remodulin dans le réservoir et le diluer avec suffisamment d’eau stérile ou de solution de NaCl à 0,9%.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) était accrue de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Les troubles de la fonction hépatique légers à modérés réduisent la clairance plasmatique du tréprostinil de valeurs allant jusqu’à 80% par rapport aux sujets sains. Chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique, Remodulin ne doit donc être utilisé qu’avec précaution, le patient étant maintenu sous surveillance étroite pour dépister des effets secondaires dus à une concentration accrue de Remodulin (voir "Pharmacocinétique" ).
La dose initiale de Remodulin doit être diminuée à 0,625 ng/kg/min. La dose doit ensuite être augmentée avec précaution.
Aucune expérience n’a été acquise concernant les patients atteints de troubles rénaux sévères.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale. Le tréprostinil ne peut pas être éliminé de l’organisme par dialyse (voir "Pharmacocinétique" ).
Administration en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.
Patients âgés
On ne dispose pas de données suffisantes chez les patients âgés (≥65 ans). En raison de la fréquence accrue d’altérations des fonctions hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la posologie doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.
Enfants et adolescents
On ne dispose que de peu de données chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans pour pouvoir décider si administrer une dose d’adulte dans ce groupe de patients.
Remodulin est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
Mode d’administration
Remodulin est administré en perfusion continue par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, y compris de bactériémie et de septicémie grave, potentiellement mortelle, la perfusion sous-cutanée (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier.
 
Perfusion sous-cutanée
Pour la perfusion sous-cutanée, la canule est introduite sous la peau de l’abdomen ou de la cuisse, puis fixée. Lors de l’administration sous-cutanée, le flacon perforable de Remodulin fait partie de la pompe. Il est impératif de remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le set de perfusion et le réservoir à médicament correspondant.
Afin d’éviter une éventuelle interruption de la perfusion en cas de défaut technique du dispositif d’administration, le patient doit disposer en tout temps d’une pompe de secours en état de fonctionner et de sets de perfusion sous-cutanée.
La pompe à perfusion utilisée pour l’administration sous-cutanée de Remodulin doit satisfaire aux exigences suivantes:
être de petite taille et de faible poids,
permettre des ajustements du débit de perfusion par paliers de 0,002 ml/h pour la perfusion s.c.,
être munie d’une alarme en cas d’obstruction/d’arrêt de la perfusion, de batterie faible, d’erreurs de programme et de dysfonctionnements du moteur,
présenter une précision de débit de ± 6 %,
fonctionner par pression positive.
 
Les tableaux d’aide au dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.
 
Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe ambulatoire externe
Pour l’administration intraveineuse à l’aide d’une pompe ambulatoire externe, un cathéter à demeure central est introduit. Ensuite, Remodulin est diffusé à un débit constant à l’aide d’une petite pompe attachée par une ceinture à la jambe, la cuisse ou l’abdomen. L’administration intraveineuse fait appel à Remodulin dilué. La solution est transportée à travers un fin tuyau de polyvinyle vers l’aiguille.
Lors de la perfusion intraveineuse, il faut remplacer, toutes les 48 heures au moins, la solution diluée (en raison de la stabilité de Remodulin).
A l’hôpital, les patients sont instruits en détail, par le personnel soignant, sur l’emploi de la pompe, la mise en place du matériel pour perfusion, le remplacement du réservoir de Remodulin et l’administration de la perfusion continue. Respecter la manipulation hygiénique.
Le débit de Remodulin sera réajusté chaque semaine. En général, la posologie sera légèrement augmentée en fonction des symptômes de l’hypertension pulmonaire. A l’apparition d’effets secondaires intolérables, la posologie sera ajustée selon les instructions du médecin.
La manipulation correcte de la pompe à perfusion est décrite dans son mode d’emploi.
Il importe d’utiliser Remodulin à une concentration correcte et le matériel pour perfusion approprié.
Un mauvais fonctionnement de la pompe ou une obturation du matériel pour perfusion risquent d’entraîner une aggravation des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire. Au cas où le débit de Remodulin serait interrompu, suivre les instructions consignées dans le mode d’emploi de la pompe. Le patient doit toujours avoir une pompe de secours, un matériel pour perfusion et Remodulin en réserve.
La pompe à perfusion ambulatoire externe, utilisée pour l’administration i.v. externe de Remodulin, doit répondre aux exigences suivantes:
être de petite taille et de faible poids,
permettre des ajustements du débit de perfusion par paliers d’env. 0,05 ml/h pour la perfusion i.v. Pour les pompes à perfusion i.v., le taux de perfusion est typiquement compris entre 0,4 et 2 ml par heure,
être munie d’une alarme en cas d’obstruction/d’arrêt de la perfusion, de batterie faible, d’erreurs de programme ou de dysfonctionnements du moteur,
permettre une précision de débit de ±6% ou plus,
fonctionner par pression positive,
le réservoir doit être en polychlorure de vinyle, en polypropylène ou en verre.
 
Perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe entièrement implantée
Actuellement, aucune pompe implantable n'est disponible. Par conséquent, ce mode d'application ne peut être utilisé que chez les patients ayant déjà une pompe implantée.
Remodulin peut être administré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe à perfusion entièrement implantable placée chirurgicalement et destinée à l’administration intraveineuse de Remodulin. Cette pompe est munie d’une alarme (intégrant une alerte d’occlusion et de faible durée de vie de la batterie) et d’un filtre interne de 0,22 µm pour limiter le risque de bactériémie. Les pompes implantables à débit fixe sont disponibles avec différents volumes et modèles de réservoir pour ajuster individuellement la dose perfusée et éviter ainsi tout surdosage ou sous-dosage. La durée de vie du septum doit être au minimum de 500 ponctions pour le port de remplissage et de 250 ponctions pour le port du cathéter.
Respecter strictement le mode d’emploi du fabricant de la pompe pour la préparation, l’implantation, la surveillance et le remplissage de la pompe.
Sur la base des données expérimentales de stabilité disponibles, il est préférable d’utiliser si possible une concentration supérieure à 0,5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe implantable. Le mode d’emploi de la pompe contient des renseignements exacts pour effectuer les calculs nécessaires en fonction du poids corporel et des caractéristiques de la pompe.
La perfusion intraveineuse continue à l’aide d’une pompe implantable doit être réservée à des patients sélectionnés qui sont capables de tolérer la procédure elle-même et dont il a été démontré précédemment qu’ils tolèrent le tréprostinil, dont l’état est stable sous perfusion de tréprostinil et chez qui l’administration sous-cutanée ou la perfusion intraveineuse continue avec une pompe externe n’est plus tolérée, n’est pas envisageable ou est refusée.
La dose initiale avec la pompe implantable correspond à la dose stable administrée avec une pompe à perfusion externe au moment de la transition. La pompe implantable n’est pas conçue pour l’ajustement de la dose initiale.
La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecins qualifiés et formés au fonctionnement et à l’utilisation du système de perfusion.
La pompe ne doit être remplie qu’à l’hôpital par un professionnel de la santé qualifié, formé au fonctionnement et à l’utilisation du système de perfusion conformément au mode d’emploi et préparé à gérer les complications susceptibles de survenir en cas d’injection accidentelle ou de fuite de tréprostinil dans l’espace sous-cutané entourant la pompe.
Les pompes à perfusion implantables à débit constant peuvent éventuellement présenter des variations du débit de perfusion au cours de leur utilisation. La sécurité de l’emploi clinique de la pompe implantée est assurée par le fait que le débit de perfusion clinique réel, mesuré par un professionnel de la santé familiarisé avec la pompe, est ajusté lors de chaque recharge en tenant compte du volume de médicament résiduel dans la pompe. Lors de chaque recharge, il convient de se référer au mode d’emploi de la pompe pour déterminer les mesures à prendre.
Les patientes et les patients doivent être informés de contacter immédiatement l’hôpital traitant en cas d’alerte d’occlusion.
Remodulin est disponible à des concentrations de 1 mg/ml et 2,5 mg/ml, 5 mg/ml et 10 mg/ml.
Les tableaux comme aides de dosage figurent à la fin de l’information professionnelle.

Contre-indications

-Hypersensibilité à l’un des composants de Remodulin ou aux substances apparentées au tréprostinil.
-Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive,
-Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche,
-Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C),
-Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner une hémorragie, 
-Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même,
-Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée non surveillée médicalement; arythmies sévères; lésions cérébro-vasculaires (telles qu’accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

Mises en garde et précautions

Précautions générales
Remodulin ne doit être administré que par les médecins spécialisés, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire. La décision d’instaurer un traitement par Remodulin devrait être prise en sachant que le traitement doit, selon toute vraisemblance, être pratiqué longtemps, éventuellement sur des années. A cet égard, la capacité du patient à administrer Remodulin et à prendre soin du système à perfusion doit être prise en considération.
Remodulin s’administre uniquement par voie sous-cutanée ou sous forme diluée par voie intraveineuse.
Remodulin est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Le traitement par Remodulin doit donc être instauré par un personnel disposant d’une formation adéquate, de même que d’un équipement requis pour une surveillance physiologique et un traitement d’urgence. Les ajustements posologiques ont été effectués dans des études cliniques, en raison des symptômes de l’hypertension artérielle pulmonaire et des effets secondaires de Remodulin.
Risques associés à l’administration intraveineuse de Remodulin en cas d’emploi d’une pompe ambulatoire externe
Des bactériémies et des septicémies associées aux cathéters veineux centraux et potentiellement mortelles ont été rapportées chez des patients ayant reçu Remodulin en perfusion intraveineuse via une pompe ambulatoire externe. Ces risques sont imputables au mode d’administration. C’est pourquoi la perfusion sous-cutanée continue (sans dilution) est le mode d'administration à privilégier. La perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru avec la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable. Le risque d’infections, y compris d’infections du sang, est nettement plus faible avec la pompe à perfusion implantable entièrement interne qu’avec la pompe ambulatoire externe.
L'utilisation de techniques aseptiques est indispensable à la préparation et l’administration de Remodulin.
Risque d’hypotension systémique
Chez les patients présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas instaurer le traitement chez les patients dont la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.
Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque afin d’arrêter la perfusion en cas d’hypotension ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.
Risques associés à une forte réduction de la dose ou un arrêt brusque du traitement
Comme avec tout vasodilatateur puissant, un arrêt brusque du traitement ou une forte réduction de la dose doivent être évités car ils risquent d’entraîner une aggravation de l’hypertension artérielle pulmonaire.
Risque d’hémorragies
Parce que ce groupe de patients était régulièrement traité par anticoagulants, des hémorragies sont fréquemment survenues. Les effets de Remodulin sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et d’hémorragies gastro-intestinales (incluant hémorragies rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
Administration concomitante d’autres médicaments
L’administration concomitante d’un inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8) (p. ex. gemfibrozil) peut augmenter l’exposition (à la fois la Cmax et l’AUC) au tréprostinil. Une exposition accrue risque d’entraîner une augmentation des effets indésirables associés à l’administration du tréprostinil. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose de tréprostinil (voir "Interactions" ).
L’administration concomitante d’un inducteur de l’enzyme CYP2C8 (p.ex. rifampicine) peut diminuer l’exposition au tréprostinil. Une diminution de l’exposition risque d’entraîner une réduction de l’efficacité clinique. Dans ce cas, il convient d’envisager une augmentation de la dose de tréprostinil (voir "Interactions" ).
Le rapport bénéfice/risque de Remodulin n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale ou une infection par le VIH.
Remodulin contient au max. 75 mg (dosage de 5 mg/ml) de sodium par flacon de 20 ml, ce qui équivaut à 3,75% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte. Ceci doit être pris en considération chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interactions

Au cours des études cliniques, Remodulin a été utilisé en même temps que les médicaments suivants: anticoagulants, diurétiques, glucosides cardiotoniques, antagonistes du calcium, analgésiques, antipyrétiques, antiphlogistiques non stéroïdiens, corticostéroïdes et autres.
L’administration concomitante de Remodulin avec les diurétiques, les agents d’antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risque d’hypotension systémique.
Lorsque d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire ou anticoagulants sont administrés en même temps, Remodulin est susceptible d’augmenter le risque d’hémorragies.
Interactions pharmacocinétiques
Données in vivo
Acétaminophène: Des études d’interactions ont été effectuées en utilisant l’acétaminophène (4 g/jour) chez des sujets sains. L’acétaminophène n’a exercé aucune action clinique significative sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Aucune interaction avec le phenprocoumone n’est attendue sur la base des études in vitro qui ont été menées sur les microsomes hépatiques.
 
Furosémide: Chez les patients ayant reçu du furosémide, la clairance plasmatique a été réduite. Il est possible qu’il existe une interaction entre le tréprostinil et le furosémide, les deux substances étant soumises à une glucuronoconjugaison, pendant la métabolisation au groupe carboxylate.
 
Bosentan: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le bosentan (250 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan. Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité de Remodulin, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de bosentan.
 
Sildénafil: Dans une étude de pharmacocinétique humaine conduite avec le sildénafil (60 mg/jour) et le tréprostinil diolamine (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil. Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité de Remodulin, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de sildénafil.
Interactions pharmacodynamiques
Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, y compris anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants
Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de Remodulin avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits "donneurs de monoxyde d’azote" et les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance. L’utilisation concomitante d’antiagrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. Une perfusion continue sous-cutanée de tréprostinil n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique de warfarine (25 mg).
A ce jour, aucune donnée clinique ne confirme l’augmentation du risque hémorragique en cas d’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits "donneurs de monoxyde d’azote" .
Inducteurs enzymatiques
Rifampicine: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration de la rifampicine, inducteur enzymatique du CYP2C8, réduit l’exposition au tréprostinil (d’environ 20- 30 %). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité de Remodulin, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet de la rifampicine. Si la rifampicine est ajoutée ou retirée de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
Les inducteurs du CYP2C8 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition au tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou retiré de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.
Inhibiteurs enzymatiques
Gemfibrozil: des études de pharmacocinétique humaine conduites avec le tréprostinil diolamine administré par voie orale ont montré que la co-administration du gemfibrozil, inhibiteur enzymatique du cytochrome P450 (CYP2C8), double l’exposition au tréprostinil (à la fois Cmax et AUC). Il n’a pas établi si la sécurité et l’efficacité de Remodulin, administré par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse), sont modifiées sous l’effet des inhibiteurs du CYP2C8. Si un inhibiteur du CYP2C8 (p. ex. gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou retiré de la médication d’un patient après la période de titration, il convient d’envisager un ajustement de la dose de tréprostinil.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé au niveau foetal lors d’une toxicité maternelle (à des doses de 150 et 300 ng/kg/min). A part cela, aucun effet indésirable n’a été établi dans des études portant sur la toxicité de reproduction.
Il n’y a pas d’études disponibles chez la femme enceinte. Remodulin ne doit donc être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le tréprostinil diffuse dans le lait maternel et s’il est absorbé au niveau systémique par l’enfant. Par conséquent, Remodulin ne doit pas être utilisé pendant la période d’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations de vertige pouvant altérer l’aptitude et l’assurance quant à la conduite de véhicules et l’utilisation de machines. En raison d’effets indésirables éventuels, la prudence est de rigueur lorsqu’il s’agit de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines.

Effets indésirables

Une interprétation des effets indésirables est compliquée par une similitude entre les divers symptômes cliniques individuels de l’hypertension artérielle pulmonaire (p. ex. vertiges, évanouissement). Les effets indésirables pouvant probablement être attribués à la maladie de fond comprennent: détresse respiratoire, fatigue, douleurs thoraciques, infarctus du ventricule droit et pâleur.
Certains effets indésirables peuvent sans doute être imputés à Remodulin. Les plus fréquents d’entre eux lors de l’administration sous-cutanée sont des réactions au site de perfusion (83%) et des douleurs au site de perfusion (85%); elles sont cependant tolérées par la majorité des patients. Tous les événements tels qu’érythèmes, indurations, éruptions cutanées, etc., à l’exception des douleurs ou hémorragies/bleus, sont attribués aux réactions au site de perfusion.
 
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
"très fréquents " (≥1/10),
"fréquents " (≥1/100 à <1/10),
"occasionnels " (≥1/1000 à <1/100),
"rares " (≥1/10 000 à <1/1000),
"très rares " (<1/10 000),
"Fréquence inconnue" (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquence inconnue: infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**, infection au site de perfusion, formation d'abcès au site de perfusion sous-cutanée, cellulite.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence inconnue: thrombocytopénie.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (30%).
Fréquents: vertiges.
Affections cardiaques
Fréquence inconnue: insuffisance cardiaque à haut débit.
Affections vasculaires
Très fréquents: vasodilatations/bouffées vasomotrices (flushing) (11%).
Fréquents: hypotension, accident hémorragique§.
Fréquence inconnue: thrombophlébite*.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (22%), nausées (19%).
Fréquents: vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (12%).
Fréquents: prurit.
Fréquence inconnue: éruptions cutanées généralisées de nature maculaire ou papuleuse.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs de la mâchoire (13%).
Fréquents: myalgie, arthralgie, douleurs aux extrémités.
Fréquence inconnue: douleurs osseuses.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: douleurs au site de perfusion (85%), réaction au site de perfusion (83%), saignement ou hématome (21%).
Fréquents: œdèmes.
* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés.** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés.§ Voir la rubrique "Description d’effets indésirables sélectionnés"
 
Description d’effets indésirables sélectionnés
Incidents hémorragiques
Les hémorragies ont été fréquentes en raison du nombre important de patients traités par anticoagulants. Les effets de Remodulin sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’un accroissement du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des événements à type d’épistaxis et de saignements digestifs (incluant hémorragies gastro-intestinales, hémorragie rectale, palatine et méléna) dans des essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle dans le groupe traité par placebo.
Événements indésirables liés au mode d'administration par voie intraveineuse
L’administration de Remodulin en perfusion intraveineuse par des cathéters veineux centraux a été étudiée dans un nombre limité d’études cliniques. Dans ces études, le profil général d’événements indésirables est – de manière prévisible – similaire à celui lors de l’administration sous-cutanée de Remodulin compte tenu de la bioéquivalence des modes d’administration intraveineux et sous-cutané, qui a pu être mise en évidence. Le port à long terme d’un cathéter veineux central comporte toutefois certains risques associés à ce mode d’administration comprenant douleurs au site d'insertion du cathéter, infections locales, septicémie, formation de thrombus avec la maladie occlusive des vaisseaux qui en résulte ainsi que dysfonctionnements du système d'administration entraînant l’administration accidentelle d’un bolus ou une réduction involontaire de la dose. Du fait du surdosage ou du sous-dosage de Remodulin, l’apparition des symptômes correspondants est alors possible.
 
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Durant les études cliniques, les signes et symptômes d’un surdosage de Remodulin étaient similaires aux effets pharmacologiques susceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que bouffées vasomotrices (flushing), céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. La plupart de ces effets étaient autolimitatifs et ont disparu après une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Dans des cas isolés, une décompensation de l’hypertension artérielle pulmonaire a également été observée.

Propriétés/Effets

Code ATC
B01AC21
Remodulin est une prostacycline synthétique.
Mécanisme d’action
Les effets pharmacologiques principaux du tréprostinil résident dans deux actions: vasodilatation directe des lits vasculaires artériels, pulmonaires et systémiques, et inhibition de l’agrégation plaquettaire. Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la postcharge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose administrée. Il n’a pas été observé d’effet notable sur la conduction cardiaque.
Pharmacodynamique
L’ensemble des résultats de deux études fondamentales randomisées, effectuées en double insu et contrôlées par placebo, a révélé qu’après un traitement de deux semaines par Remodulin, associé au traitement classique, l’amélioration moyenne des paramètres hémodynamiques suivants, comparée aux valeurs de référence, était plus marquée que sous traitement par placebo, associé au traitement classique: réduction de la pression artérielle pulmonaire maximale (PAPm), de la résistance artérielle pulmonaire (RAP), de l’indice de la résistance vasculaire pulmonaire (IRVP) et de l’indice de la résistance vasculaire systémique (IRVS) ainsi qu’augmentation de la capacité inspiratoire et de la saturation du sang veineux en oxygène.
Efficacité clinique
La mobilité des patients a été mesurée, pendant six minutes, à l’aide d’un test de marche; chez les patients ayant reçu, conjointement avec un traitement classique, une perfusion de Remodulin, administrée sur 12 mois par voie sous-cutanée (n= 232), cette mobilité s’est avérée meilleure (valeur médiane de 10 vs 0 m) que chez les sujets maintenus sous placebo, associé au traitement classique (n= 236) (p= 0,0064). Cette amélioration a déjà été perceptible après 6 semaines de traitement. La meilleure mobilité a été liée à un soulagement statistiquement significatif de la dyspnée et de la fatigue, évalué selon l’échelle dyspnée – fatigue de Borg, de même que d’une hypertension artérielle pulmonaire.

Pharmacocinétique

Absorption
Lorsque Remodulin est perfusé par voie sous-cutanée, les taux plasmatiques en état d’équilibre sont normalement atteints entre 15 et 18 heures après le début du traitement et s’avèrent, lors d’un taux de perfusion de 2,5 jusqu’à 125 ng/kg/min, proportionnels à la dose administrée. En perfusion sous-cutanée, Remodulin est intégralement absorbé.
Distribution
Chez les sujets sains, les concentrations plasmatiques ont atteint après administration sous-cutanée leur maximum à 1 heure la nuit et à 10 heures du matin, et leur minimum à 7 heures du matin et à 16 heures. Les valeurs maximales ont été de quelque 20 à 30% supérieures aux valeurs minimales. Un ajustement de la dose en raison des fluctuations journalières n’est pas jugé nécessaire.
Le volume de distribution moyen est de l’ordre de 1,1 l/kg, la clearance plasmatique de 589 ml/kg/h.
Les administrations sous-cutanée et intraveineuse de Remodulin se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.
Métabolisme
Remodulin est métabolisé, en grande partie, au niveau hépatique. Le tréprostinil est essentiellement métabolisé par le CYP2C8 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C9. En raison de données obtenues in vitro avec les isoenzymes P450 humaines, Remodulin n’inhibe pas les CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A. La question de savoir si Remodulin induit les isoenzymes P450 n’a pas encore fait l’objet de recherches chez l’homme.
Aucun métabolite principal individuel du tréprostinil n’a été observé. Cinq métabolites ont été identifiés dans les urines, en quantité allant de 10 jusqu’à 15% de la dose administrée, 64% au total. Trois de ces métabolites sont des produits d’oxydation de la chaîne 3-hydroxylactylique, un d’entre eux est un glucuronoconjugué et l’un n’a pas été identifié. Seuls 3,7% du principe actif ont été retrouvés sous forme inchangée dans les urines.
Élimination
En administration sous-cutanée, le tréprostinil présente une demi-vie d’élimination apparente de 1,3 h comparée à 45 minutes lors de l’administration intraveineuse.
Dans une étude effectuée chez les sujets sains ayant reçu du tréprostinil marqué au C14, 78,6% de la dose administrée ont été retrouvés, sur une période de 224 heures, dans les urines et 13,4% dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L’exposition systémique au tréprostinil (mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée; AUC) a augmenté de 260 à 510% chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). La clairance plasmatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était diminuée de jusqu’à 80% par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir "Posologie/Mode d’emploi" ).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale nécessitant une dialyse (n=8), l’administration d’une dose unique de 1 mg de tréprostinil par voie orale avant et après la dialyse n’a pas entraîné de modifications significatives de l’AUC0–∞ par rapport aux sujets sains.
Patients âgés
Une réduction minime de la clearance en état d’équilibre (3%) a été observée chez les malades âgés; elle ne justifie cependant guère un ajustement de la dose.
Enfants et adolescents
Aucune étude n’ayant été effectuée chez l’enfant et l’adolescent, l’emploi de Remodulin n’est pas recommandé.
Administration en cas de surcharge pondérale
Chez les patients présentant une surcharge pondérale (BMI >31 kg/m²), la clearance du tréprostinil se trouve réduite.

Données précliniques

Toxicité en cas d’administration répétée
Dans les études réalisées pendant 26 semaines sur le rat et le lapin, le tréprostinil, administré à une posologie de 450 ng/kg/min ou 200 ng/kg/min, s’est avéré non toxique.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont révélé aucun effet mutagène ni clastogène du tréprostinil.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme permettant d’évaluer l’effet carcinogène n’a été effectuée.
Toxicité sur la reproduction
A des doses allant jusqu’à 900 ng/kg/min chez le rat et jusqu’à 50 ng/kg/min chez le lapin, il n’a été observé aucun effet toxique sur la reproduction. Chez le lapin, un nombre accru d’anomalies squelettiques a été retrouvé à des doses de 150 et 300 ng/kg/min et lors d’une toxicité maternelle. Les doses allant jusqu’à 450 ng/kg/min n’ont pas modifié la capacité de reproduction chez le rat, mâle ou femelle.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments, sauf avec eau pour préparations injectables et solution aqueuse de NaCl à 0,9% (voir "Remarques concernant la manipulation" ).
Stabilité
Les flacons perforable non entamés ne doivent pas être utilisés au-delà de la date indiquée sur l’emballage par la mention "EXP" .
Stabilité après ouverture
Les flacons une fois percés peuvent s’utiliser pendant 30 jours au maximum.
Administration sous-cutanée
Remplacer, toutes les 48 à 72 heures, le matériel pour perfusion (le réservoir à solution compris).
Administration intraveineuse avec une pompe ambulatoire externe
Il est impératif de remplacer toutes les 48 heures la solution diluée.
Administration intraveineuse avec une pompe implantable
La solution diluée peut être conservée jusqu’à 35 jours. Cela a été confirmé par des données de stabilité chimique, physique et microbiologique établies sur 35 jours à 37 °C et 40 °C à des concentrations de solution de Remodulin diminuant jusqu’à 0,5 mg/ml dans une pompe à perfusion implantable.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Pour l’administration intraveineuse, Remodulin doit être dilué avec de l’eau pour préparations injectables ou une solution aqueuse de NaCl à 0,9%. La compatibilité est étayée dans une fourchette de concentrations de 0,004 mg/ml à 0,13 mg/ml.
Pour l’utilisation de la pompe, voir "Posologie/Mode d’emploi" .
Il faut prendre en compte le fait que les patients portant un cathéter veineux central sur une longue durée présentent un risque de contamination par les germes Gram négatif et Gram positif. Il est recommandé d’utiliser un filtre de 0,2 micron sur la ligne de perfusion afin de minimiser le risque d’infection systémique qui résulterait d’une contamination au moment de la préparation du médicament.

Numéro d’autorisation

56120 (Swissmedic)

Présentation

Remodulin solution pour perfusion 1 mg/ml flacon perforable 20 ml (B)
Remodulin solution pour perfusion 2.5 mg/ml flacon perforable 20 ml (B)
Remodulin solution pour perfusion 5 mg/ml flacon perforable 20 ml (B)
Remodulin solution pour perfusion 10 mg/ml flacon perforable 20 ml (B)

Titulaire de l’autorisation

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Juin 2022
Aide de dosage pour administration s.c.
(formule calcul voir Posologie/Mode d’emploi)

Débit de perfusion
(ml/h) avec Remoduli
n dosé à 1 mg/ml
Dose (ng/kg/min)      Poids du patient
                      (kg)
25                    30                    35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
1.25                  0.002                 0.002                 0.003                 0.003                 0.003                 0.004                 0.004                 0.005                 0.005                 0.005                 0.006                 0.006                 0.006                 0.007                 0.007                 0.008
2.5                   0.004                 0.005                 0.005                 0.006                 0.007                 0.008                 0.008                 0.009                 0.010                 0.011                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.014                 0.015
3.75                  0.006                 0.007                 0.008                 0.009                 0.010                 0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.016                 0.017                 0.018                 0.019                 0.020                 0.021                 0.023
5                     0.008                 0.009                 0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.024                 0.026                 0.027                 0.029                 0.030
6.25                  0.009                 0.011                 0.013                 0.015                 0.017                 0.019                 0.021                 0.023                 0.024                 0.026                 0.028                 0.030                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038
7.5                   0.011                 0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.045
8.75                  0.013                 0.016                 0.018                 0.021                 0.024                 0.026                 0.029                 0.032                 0.034                 0.037                 0.039                 0.042                 0.045                 0.047                 0.050                 0.053
10                    0.015                 0.018                 0.021                 0.024                 0.027                 0.030                 0.033                 0.036                 0.039                 0.042                 0.045                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057                 0.060
11.25                 0.017                 0.020                 0.024                 0.027                 0.030                 0.034                 0.037                 0.041                 0.044                 0.047                 0.051                 0.054                 0.057                 0.061                 0.064                 0.068
12.5                  0.019                 0.023                 0.026                 0.030                 0.034                 0.038                 0.041                 0.045                 0.049                 0.053                 0.056                 0.060                 0.064                 0.068                 0.071                 0.075
13.75                 0.021                 0.025                 0.029                 0.033                 0.037                 0.041                 0.045                 0.050                 0.054                 0.058                 0.062                 0.066                 0.070                 0.074                 0.078                 0.083
15                    0.023                 0.027                 0.032                 0.036                 0.041                 0.045                 0.050                 0.054                 0.059                 0.063                 0.068                 0.072                 0.077                 0.081                 0.086                 0.090
16.25                 0.024                 0.029                 0.034                 0.039                 0.044                 0.049                 0.054                 0.059                 0.063                 0.068                 0.073                 0.078                 0.083                 0.088                 0.093                 0.098
17.5                  0.026                 0.032                 0.037                 0.042                 0.047                 0.053                 0.058                 0.063                 0.068                 0.074                 0.079                 0.084                 0.089                 0.095                 0.100                 0.105
18.75                 0.028                 0.034                 0.039                 0.045                 0.051                 0.056                 0.062                 0.068                 0.073                 0.079                 0.084                 0.090                 0.096                 0.101                 0.107                 0.113
20                    0.030                 0.036                 0.042                 0.048                 0.054                 0.060                 0.066                 0.072                 0.078                 0.084                 0.090                 0.096                 0.102                 0.108                 0.114                 0.120
21.25                 0.032                 0.038                 0.045                 0.051                 0.057                 0.064                 0.070                 0.077                 0.083                 0.089                 0.096                 0.102                 0.108                 0.115                 0.121                 0.128
22.5                  0.034                 0.041                 0.047                 0.054                 0.061                 0.068                 0.074                 0.081                 0.088                 0.095                 0.101                 0.108                 0.115                 0.122                 0.128                 0.135
23.75                 0.036                 0.043                 0.050                 0.057                 0.064                 0.071                 0.078                 0.086                 0.093                 0.100                 0.107                 0.114                 0.121                 0.128                 0.135                 0.143
25                    0.038                 0.045                 0.053                 0.060                 0.068                 0.075                 0.083                 0.090                 0.098                 0.105                 0.113                 0.120                 0.128                 0.135                 0.143                 0.150
27.5                  0.041                 0.050                 0.058                 0.066                 0.074                 0.083                 0.091                 0.099                 0.107                 0.116                 0.124                 0.132                 0.140                 0.149                 0.157                 0.165
30                    0.045                 0.054                 0.063                 0.072                 0.081                 0.090                 0.099                 0.108                 0.117                 0.126                 0.135                 0.144                 0.153                 0.162                 0.171                 0.180

Débit de perfusion
(ml/h) avec Remoduli
n dosé à 2.5 mg/ml
Dose (ng/kg/min)      Poids du patient
                      (kg)
25                    30                    35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
5                     0.003                 0.004                 0.004                 0.005                 0.005                 0.006                 0.007                 0.007                 0.008                 0.008                 0.009                 0.010                 0.010                 0.011                 0.011                 0.012
6.25                  0.004                 0.005                 0.005                 0.006                 0.007                 0.008                 0.008                 0.009                 0.010                 0.011                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.014                 0.015
7.5                   0.005                 0.005                 0.006                 0.007                 0.008                 0.009                 0.010                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.014                 0.015                 0.016                 0.017                 0.018
8.75                  0.005                 0.006                 0.007                 0.008                 0.009                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.015                 0.016                 0.017                 0.018                 0.019                 0.020                 0.021
10                    0.006                 0.007                 0.008                 0.010                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.016                 0.017                 0.018                 0.019                 0.020                 0.022                 0.023                 0.024
11.25                 0.007                 0.008                 0.009                 0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.016                 0.018                 0.019                 0.020                 0.022                 0.023                 0.024                 0.026                 0.027
12.5                  0.008                 0.009                 0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.024                 0.026                 0.027                 0.029                 0.030
13.75                 0.008                 0.010                 0.012                 0.013                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.025                 0.026                 0.028                 0.030                 0.031                 0.033
15                    0.009                 0.011                 0.013                 0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.022                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.031                 0.032                 0.034                 0.036
16.25                 0.010                 0.012                 0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.031                 0.033                 0.035                 0.037                 0.039
17.5                  0.011                 0.013                 0.015                 0.017                 0.019                 0.021                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.040                 0.042
18.75                 0.011                 0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.045
20                    0.012                 0.014                 0.017                 0.019                 0.022                 0.024                 0.026                 0.029                 0.031                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.048
21.25                 0.013                 0.015                 0.018                 0.020                 0.023                 0.026                 0.028                 0.031                 0.033                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.048                 0.051
22.5                  0.014                 0.016                 0.019                 0.022                 0.024                 0.027                 0.030                 0.032                 0.035                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.049                 0.051                 0.054
23.75                 0.014                 0.017                 0.020                 0.023                 0.026                 0.029                 0.031                 0.034                 0.037                 0.040                 0.043                 0.046                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057
25                    0.015                 0.018                 0.021                 0.024                 0.027                 0.030                 0.033                 0.036                 0.039                 0.042                 0.045                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057                 0.060
27.5                  0.017                 0.020                 0.023                 0.026                 0.030                 0.033                 0.036                 0.040                 0.043                 0.046                 0.050                 0.053                 0.056                 0.059                 0.063                 0.066
30                    0.018                 0.022                 0.025                 0.029                 0.032                 0.036                 0.040                 0.043                 0.047                 0.050                 0.054                 0.058                 0.061                 0.065                 0.068                 0.072
32.5                  0.020                 0.023                 0.027                 0.031                 0.035                 0.039                 0.043                 0.047                 0.051                 0.055                 0.059                 0.062                 0.066                 0.070                 0.074                 0.078
35                    0.021                 0.025                 0.029                 0.034                 0.038                 0.042                 0.046                 0.050                 0.055                 0.059                 0.063                 0.067                 0.071                 0.076                 0.080                 0.084
37.5                  0.023                 0.027                 0.032                 0.036                 0.041                 0.045                 0.050                 0.054                 0.059                 0.063                 0.068                 0.072                 0.077                 0.081                 0.086                 0.090
40                    0.024                 0.029                 0.034                 0.038                 0.043                 0.048                 0.053                 0.058                 0.062                 0.067                 0.072                 0.077                 0.082                 0.086                 0.091                 0.096
42.5                  0.026                 0.031                 0.036                 0.041                 0.046                 0.051                 0.056                 0.061                 0.066                 0.071                 0.077                 0.082                 0.087                 0.092                 0.097                 0.102

Débit de perfusion
(ml/h) avec Remoduli
n dosé à 5 mg/ml
Dose  (ng/kg/min)     Poids du patient
                      (kg)
35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
10                    0.004                 0.005                 0.005                 0.006                 0.007                 0.007                 0.008                 0.008                 0.009                 0.010                 0.010                 0.011                 0.011                 0.012
12.5                  0.005                 0.006                 0.007                 0.008                 0.008                 0.009                 0.010                 0.011                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.014                 0.015
15                    0.006                 0.007                 0.008                 0.009                 0.010                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.014                 0.015                 0.016                 0.017                 0.018
17.5                  0.007                 0.008                 0.009                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.015                 0.016                 0.017                 0.018                 0.019                 0.020                 0.021
20                    0.008                 0.010                 0.011                 0.012                 0.013                 0.014                 0.016                 0.017                 0.018                 0.019                 0.020                 0.022                 0.023                 0.024
22.5                  0.009                 0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.016                 0.018                 0.019                 0.020                 0.022                 0.023                 0.024                 0.026                 0.027
25                    0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.024                 0.026                 0.027                 0.029                 0.030
27.5                  0.012                 0.013                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.025                 0.026                 0.028                 0.030                 0.031                 0.033
30                    0.013                 0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.022                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.031                 0.032                 0.034                 0.036
32.5                  0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.031                 0.033                 0.035                 0.037                 0.039
35                    0.015                 0.017                 0.019                 0.021                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.040                 0.042
37.5                  0.016                 0.018                 0.020                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.045
40                    0.017                 0.019                 0.022                 0.024                 0.026                 0.029                 0.031                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.048
42.5                  0.018                 0.020                 0.023                 0.026                 0.028                 0.031                 0.033                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.048                 0.051
45                    0.019                 0.022                 0.024                 0.027                 0.030                 0.032                 0.035                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.049                 0.051                 0.054
47.5                  0.020                 0.023                 0.026                 0.029                 0.031                 0.034                 0.037                 0.040                 0.043                 0.046                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057
50                    0.021                 0.024                 0.027                 0.030                 0.033                 0.036                 0.039                 0.042                 0.045                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057                 0.060
55                    0.023                 0.026                 0.030                 0.033                 0.036                 0.040                 0.043                 0.046                 0.050                 0.053                 0.056                 0.059                 0.063                 0.066
60                    0.025                 0.029                 0.032                 0.036                 0.040                 0.043                 0.047                 0.050                 0.054                 0.058                 0.061                 0.065                 0.068                 0.072
65                    0.027                 0.031                 0.035                 0.039                 0.043                 0.047                 0.051                 0.055                 0.059                 0.062                 0.066                 0.070                 0.074                 0.078
70                    0.029                 0.034                 0.038                 0.042                 0.046                 0.050                 0.055                 0.059                 0.063                 0.067                 0.071                 0.076                 0.080                 0.084
75                    0.032                 0.036                 0.041                 0.045                 0.050                 0.054                 0.059                 0.063                 0.068                 0.072                 0.077                 0.081                 0.086                 0.090
80                    0.034                 0.038                 0.043                 0.048                 0.053                 0.058                 0.062                 0.067                 0.072                 0.077                 0.082                 0.086                 0.091                 0.096

Débit de perfusion
(ml/h) avec Remoduli
n dosé à 10 mg/ml
Dose (ng/kg/min)      Poids du patient
                      (kg)
35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
50                    0.011                 0.012                 0.014                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.024                 0.026                 0.027                 0.029                 0.030
55                    0.012                 0.013                 0.015                 0.017                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.025                 0.026                 0.028                 0.030                 0.031                 0.033
60                    0.013                 0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.022                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.031                 0.032                 0.034                 0.036
65                    0.014                 0.016                 0.018                 0.020                 0.021                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.031                 0.033                 0.035                 0.037                 0.039
70                    0.015                 0.017                 0.019                 0.021                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.040                 0.042
75                    0.016                 0.018                 0.020                 0.023                 0.025                 0.027                 0.029                 0.032                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.045
80                    0.017                 0.019                 0.022                 0.024                 0.026                 0.029                 0.031                 0.034                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.048
85                    0.018                 0.020                 0.023                 0.026                 0.028                 0.031                 0.033                 0.036                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.048                 0.051
90                    0.019                 0.022                 0.024                 0.027                 0.030                 0.032                 0.035                 0.038                 0.041                 0.043                 0.046                 0.049                 0.051                 0.054
95                    0.020                 0.023                 0.026                 0.029                 0.031                 0.034                 0.037                 0.040                 0.043                 0.046                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057
100                   0.021                 0.024                 0.027                 0.030                 0.033                 0.036                 0.039                 0.042                 0.045                 0.048                 0.051                 0.054                 0.057                 0.060
105                   0.022                 0.025                 0.028                 0.032                 0.035                 0.038                 0.041                 0.044                 0.047                 0.050                 0.054                 0.057                 0.060                 0.063
110                   0.023                 0.026                 0.030                 0.033                 0.036                 0.040                 0.043                 0.046                 0.050                 0.053                 0.056                 0.059                 0.063                 0.066
115                   0.024                 0.028                 0.031                 0.035                 0.038                 0.041                 0.045                 0.048                 0.052                 0.055                 0.059                 0.062                 0.066                 0.069
120                   0.025                 0.029                 0.032                 0.036                 0.040                 0.043                 0.047                 0.050                 0.054                 0.058                 0.061                 0.065                 0.068                 0.072
125                   0.026                 0.030                 0.034                 0.038                 0.041                 0.045                 0.049                 0.053                 0.056                 0.060                 0.064                 0.068                 0.071                 0.075
130                   0.027                 0.031                 0.035                 0.039                 0.043                 0.047                 0.051                 0.055                 0.059                 0.062                 0.066                 0.070                 0.074                 0.078
135                   0.028                 0.032                 0.036                 0.041                 0.045                 0.049                 0.053                 0.057                 0.061                 0.065                 0.069                 0.073                 0.077                 0.081
140                   0.029                 0.034                 0.038                 0.042                 0.046                 0.050                 0.055                 0.059                 0.063                 0.067                 0.071                 0.076                 0.080                 0.084
145                   0.030                 0.035                 0.039                 0.044                 0.048                 0.052                 0.057                 0.061                 0.065                 0.070                 0.074                 0.078                 0.083                 0.087
150                   0.032                 0.036                 0.041                 0.045                 0.050                 0.054                 0.059                 0.063                 0.068                 0.072                 0.077                 0.081                 0.086                 0.090
155                   0.033                 0.037                 0.042                 0.047                 0.051                 0.056                 0.060                 0.065                 0.070                 0.074                 0.079                 0.084                 0.088                 0.093

Aide de dosage pour administration i.v.
(formule calcul voir Posologie/Mode d’emploi)

Volumes (ml) de
dilution de Remoduli
n 1 mg/ml  dans une
pompe de 20 ml
(débit de perfusion
0.4 ml/h), 50 ml
(débit de perfusion
1ml/h)  ou 100 ml
(débit de perfusion
2ml/h)
Dose  (ng/kg/min)     Poids du patient
                      (kg)
25                    30                    35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
1.25                  0.094                 0.113                 0.131                 0.150                 0.169                 0.188                 0.206                 0.225                 0.244                 0.263                 0.281                 0.300                 0.319                 0.338                 0.356                 0.375
2.5                   0.188                 0.225                 0.263                 0.300                 0.338                 0.375                 0.413                 0.450                 0.488                 0.525                 0.563                 0.600                 0.638                 0.675                 0.713                 0.750
3.75                  0.281                 0.338                 0.394                 0.450                 0.506                 0.563                 0.619                 0.675                 0.731                 0.788                 0.844                 0.900                 0.956                 1.013                 1.069                 1.125
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11.25                 0.844                 1.013                 1.181                 1.350                 1.519                 1.688                 1.856                 2.025                 2.194                 2.363                 2.531                 2.700                 2.869                 3.038                 3.206                 3.375
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15                    1.125                 1.350                 1.575                 1.800                 2.025                 2.250                 2.475                 2.700                 2.925                 3.150                 3.375                 3.600                 3.825                 4.050                 4.275                 4.500
16.25                 1.219                 1.463                 1.706                 1.950                 2.194                 2.438                 2.681                 2.925                 3.169                 3.413                 3.656                 3.900                 4.144                 4.388                 4.631                 4.875
17.5                  1.313                 1.575                 1.838                 2.100                 2.363                 2.625                 2.888                 3.150                 3.413                 3.675                 3.938                 4.200                 4.463                 4.725                 4.988                 5.250
18.75                 1.406                 1.688                 1.969                 2.250                 2.531                 2.813                 3.094                 3.375                 3.656                 3.938                 4.219                 4.500                 4.781                 5.063                 5.344                 5.625
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21.25                 1.594                 1.913                 2.231                 2.550                 2.869                 3.188                 3.506                 3.825                 4.144                 4.463                 4.781                 5.100                 5.419                 5.738                 6.056                 6.375
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23.75                 1.781                 2.138                 2.494                 2.850                 3.206                 3.563                 3.919                 4.275                 4.631                 4.988                 5.344                 5.700                 6.056                 6.413                 6.769                 7.125
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30                    2.250                 2.700                 3.150                 3.600                 4.050                 4.500                 4.950                 5.400                 5.850                 6.300                 6.750                 7.200                 7.650                 8.100                 8.550                 9.000
32.5                  2.438                 2.925                 3.413                 3.900                 4.388                 4.875                 5.363                 5.850                 6.338                 6.825                 7.313                 7.800                 8.288                 8.775                 9.263                 9.750
35                    2.625                 3.150                 3.675                 4.200                 4.725                 5.250                 5.775                 6.300                 6.825                 7.350                 7.875                 8.400                 8.925                 9.450                 9.975                 10.500
37.5                  2.813                 3.375                 3.938                 4.500                 5.063                 5.625                 6.188                 6.750                 7.313                 7.875                 8.438                 9.000                 9.563                 10.125                10.688                11.250
40                    3.000                 3.600                 4.200                 4.800                 5.400                 6.000                 6.600                 7.200                 7.800                 8.400                 9.000                 9.600                 10.200                10.800                11.400                12.000
42.5                  3.188                 3.825                 4.463                 5.100                 5.738                 6.375                 7.013                 7.650                 8.288                 8.925                 9.563                 10.200                10.838                11.475                12.113                12.750

Volumes (ml) de
dilution de Remoduli
n 2.5 mg/ml  dans
une pompe de 20 ml
(débit de perfusion
0.4 ml/h), 50 ml
(débit de perfusion
1ml/h)  ou 100 ml
(débit de perfusion
2ml/h)
Dose  (ng/kg/min)     Poids du patient
                      (kg)
25                    30                    35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
5                     0.150                 0.180                 0.210                 0.240                 0.270                 0.300                 0.330                 0.360                 0.390                 0.420                 0.450                 0.480                 0.510                 0.540                 0.570                 0.60
6.25                  0.188                 0.225                 0.263                 0.300                 0.338                 0.375                 0.413                 0.450                 0.488                 0.525                 0.563                 0.600                 0.638                 0.675                 0.7125                0.75
7.5                   0.225                 0.270                 0.315                 0.360                 0.405                 0.450                 0.495                 0.540                 0.585                 0.630                 0.675                 0.720                 0.765                 0.810                 0.855                 0.900
8.75                  0.263                 0.315                 0.368                 0.420                 0.473                 0.525                 0.578                 0.630                 0.683                 0.735                 0.788                 0.840                 0.893                 0.945                 0.998                 1.050
10                    0.300                 0.360                 0.420                 0.480                 0.540                 0.600                 0.660                 0.720                 0.780                 0.840                 0.900                 0.960                 1.020                 1.080                 1.140                 1.200
11.25                 0.334                 0.405                 0.473                 0.540                 0.608                 0.675                 0.743                 0.810                 0.878                 0.945                 1.013                 1.080                 1.148                 1.215                 1.283                 1.350
12.5                  0.375                 0.450                 0.525                 0.600                 0.675                 0.750                 0.825                 0.900                 0.975                 1.050                 1.125                 1.200                 1.275                 1.350                 1.425                 1.500
13.75                 0.413                 0.495                 0.578                 0.660                 0.743                 0.825                 0.908                 0.990                 1.073                 1.155                 1.238                 1.320                 1.403                 1.485                 1.568                 1.650
15                    0.450                 0.540                 0.630                 0.720                 0.810                 0.900                 0.990                 1.080                 1.170                 1.260                 1.350                 1.440                 1.530                 1.620                 1.710                 1.800
16.25                 0.488                 0.585                 0.683                 0.780                 0.878                 0.975                 1.073                 1.170                 1.268                 1.365                 1.463                 1.560                 1.658                 1.755                 1.853                 1.950
17.5                  0.525                 0.630                 0.735                 0.840                 0.945                 1.050                 1.155                 1.260                 1.365                 1.470                 1.575                 1.680                 1.785                 1.890                 1.995                 2.100
18.75                 0.563                 0.675                 0.788                 0.900                 1.013                 1.125                 1.238                 1.350                 1.463                 1.575                 1.688                 1.800                 1.913                 2.025                 2.138                 2.250
20                    0.600                 0.720                 0.840                 0.960                 1.080                 1.200                 1.320                 1.440                 1.560                 1.680                 1.800                 1.920                 2.040                 2.160                 2.280                 2.400
21.25                 0.638                 0.765                 0.893                 1.020                 1.148                 1.275                 1.403                 1.530                 1.658                 1.785                 1.913                 2.040                 2.168                 2.295                 2.423                 2.550
22.5                  0.675                 0.810                 0.945                 1.080                 1.215                 1.350                 1.485                 1.620                 1.755                 1.890                 2.025                 2.160                 2.295                 2.430                 2.565                 2.700
23.75                 0.713                 0.855                 0.998                 1.140                 1.283                 1.425                 1.568                 1.710                 1.853                 1.995                 2.138                 2.280                 2.423                 2.565                 2.708                 2.850
25                    0.750                 0.900                 1.050                 1.200                 1.350                 1.500                 1.650                 1.800                 1.950                 2.100                 2.250                 2.400                 2.550                 2.700                 2.850                 3.000
27.5                  0.825                 0.990                 1.155                 1.320                 1.485                 1.650                 1.815                 1.980                 2.145                 2.310                 2.475                 2.640                 2.805                 2.970                 3.135                 3.300
30                    0.900                 1.080                 1.260                 1.440                 1.620                 1.800                 1.980                 2.160                 2.340                 2.520                 2.700                 2.880                 3.060                 3.240                 3.420                 3.600
32.5                  0.975                 1.170                 1.365                 1.560                 1.755                 1.950                 2.145                 2.340                 2.535                 2.730                 2.925                 3.120                 3.315                 3.510                 3.705                 3.900
35                    1.050                 1.260                 1.470                 1.680                 1.890                 2.100                 2.310                 2.520                 2.730                 2.940                 3.150                 3.360                 3.570                 3.780                 3.990                 4.200
37.5                  1.125                 1.350                 1.575                 1.800                 2.025                 2.250                 2.475                 2.700                 2.925                 3.150                 3.375                 3.600                 3.825                 4.050                 4.275                 4.500
40                    1.200                 1.440                 1.680                 1.920                 2.160                 2.400                 2.640                 2.880                 3.120                 3.360                 3.600                 3.840                 4.080                 4.320                 4.560                 4.800
42.5                  1.275                 1.530                 1.785                 2.040                 2.295                 2.550                 2.805                 3.060                 3.315                 3.570                 3.825                 4.080                 4.335                 4.590                 4.845                 5.100

Volumes (ml) de
dilution de Remoduli
n 5 mg/ml  dans une
pompe de 20 ml
(débit de perfusion
0.4 ml/h), 50 ml
(débit de perfusion
1ml/h)  ou 100 ml
(débit de perfusion
2ml/h)
Dose  (ng/kg/min)     Poids du patient
                      (kg)
25                    30                    35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
10                    0.150                 0.180                 0.210                 0.240                 0.270                 0.300                 0.330                 0.360                 0.390                 0.420                 0.450                 0.480                 0.510                 0.540                 0.570                 0.600
12.5                  0.188                 0.225                 0.263                 0.300                 0.338                 0.375                 0.413                 0.450                 0.488                 0.525                 0.563                 0.600                 0.638                 0.675                 0.713                 0.750
15                    0.225                 0.270                 0.315                 0.360                 0.405                 0.450                 0.495                 0.540                 0.585                 0.630                 0.675                 0.720                 0.765                 0.810                 0.855                 0.900
17.5                  0.263                 0.315                 0.368                 0.420                 0.473                 0.525                 0.578                 0.630                 0.683                 0.735                 0.788                 0.840                 0.893                 0.945                 0.998                 1.050
20                    0.300                 0.360                 0.420                 0.480                 0.540                 0.600                 0.660                 0.720                 0.780                 0.840                 0.900                 0.960                 1.020                 1.080                 1.140                 1.200
22.5                  0.338                 0.405                 0.473                 0.540                 0.608                 0.675                 0.743                 0.810                 0.878                 0.945                 1.013                 1.080                 1.148                 1.215                 1.283                 1.350
25                    0.375                 0.450                 0.525                 0.600                 0.675                 0.750                 0.825                 0.900                 0.975                 1.050                 1.125                 1.200                 1.275                 1.350                 1.425                 1.500
27.5                  0.413                 0.495                 0.578                 0.660                 0.743                 0.825                 0.908                 0.990                 1.073                 1.155                 1.238                 1.320                 1.403                 1.485                 1.568                 1.650
30                    0.450                 0.540                 0.630                 0.720                 0.810                 0.900                 0.990                 1.080                 1.170                 1.260                 1.350                 1.440                 1.530                 1.620                 1.710                 1.800
32.5                  0.488                 0.585                 0.683                 0.780                 0.878                 0.975                 1.073                 1.170                 1.268                 1.365                 1.463                 1.560                 1.658                 1.755                 1.853                 1.950
35                    0.525                 0.630                 0.735                 0.840                 0.945                 1.050                 1.155                 1.260                 1.365                 1.470                 1.575                 1.680                 1.785                 1.890                 1.995                 2.100
37.5                  0.563                 0.675                 0.788                 0.900                 1.013                 1.125                 1.238                 1.350                 1.463                 1.575                 1.688                 1.800                 1.913                 2.025                 2.138                 2.250
40                    0.600                 0.720                 0.840                 0.960                 1.080                 1.200                 1.320                 1.440                 1.560                 1.680                 1.800                 1.920                 2.040                 2.160                 2.280                 2.400
42.5                  0.638                 0.765                 0.893                 1.020                 1.148                 1.275                 1.403                 1.530                 1.658                 1.785                 1.913                 2.040                 2.168                 2.295                 2.423                 2.550
45                    0.675                 0.810                 0.945                 1.080                 1.215                 1.350                 1.485                 1.620                 1.755                 1.890                 2.025                 2.160                 2.295                 2.430                 2.565                 2.700
47.5                  0.713                 0.855                 0.998                 1.140                 1.283                 1.425                 1.568                 1.710                 1.853                 1.995                 2.138                 2.280                 2.423                 2.565                 2.708                 2.850
50                    0.750                 0.900                 1.050                 1.200                 1.350                 1.500                 1.650                 1.800                 1.950                 2.100                 2.250                 2.400                 2.550                 2.700                 2.850                 3.000
55                    0.825                 0.990                 1.155                 1.320                 1.485                 1.650                 1.815                 1.980                 2.145                 2.310                 2.475                 2.640                 2.805                 2.970                 3.135                 3.300
60                    0.900                 1.080                 1.260                 1.440                 1.620                 1.800                 1.980                 2.160                 2.340                 2.520                 2.700                 2.880                 3.060                 3.240                 3.420                 3.600
65                    0.975                 1.170                 1.365                 1.560                 1.755                 1.950                 2.145                 2.340                 2.535                 2.730                 2.925                 3.120                 3.315                 3.510                 3.705                 3.900
70                    1.050                 1.260                 1.470                 1.680                 1.890                 2.100                 2.310                 2.520                 2.730                 2.940                 3.150                 3.360                 3.570                 3.780                 3.990                 4.200
75                    1.125                 1.350                 1.575                 1.800                 2.025                 2.250                 2.475                 2.700                 2.925                 3.150                 3.375                 3.600                 3.825                 4.050                 4.275                 4.500
80                    1.200                 1.440                 1.680                 1.920                 2.160                 2.400                 2.640                 2.880                 3.120                 3.360                 3.600                 3.840                 4.080                 4.320                 4.560                 4.800

Volumes (ml) de
dilution de Remoduli
n 10 mg/ml  dans
une pompe de 20 ml
(débit de perfusion
0.4 ml/h), 50 ml
(débit de perfusion
1ml/h)  ou 100 ml
(débit de perfusion
2ml/h)
Dose  (ng/kg/min)     Poids du patient
                      (kg)
25                    30                    35                    40                    45                    50                    55                    60                    65                    70                    75                    80                    85                    90                    95                    100
50                    0.375                 0.450                 0.525                 0.600                 0.675                 0.750                 0.825                 0.900                 0.975                 1.050                 1.125                 1.200                 1.275                 1.350                 1.425                 1.500
55                    0.413                 0.495                 0.578                 0.660                 0.743                 0.825                 0.908                 0.990                 1.073                 1.155                 1.238                 1.320                 1.403                 1.485                 1.568                 1.650
60                    0.450                 0.540                 0.630                 0.720                 0.810                 0.900                 0.990                 1.080                 1.170                 1.260                 1.350                 1.440                 1.530                 1.620                 1.710                 1.800
65                    0.488                 0.585                 0.683                 0.780                 0.878                 0.975                 1.073                 1.170                 1.268                 1.365                 1.463                 1.560                 1.658                 1.755                 1.853                 1.950
70                    0.525                 0.630                 0.735                 0.840                 0.945                 1.050                 1.155                 1.260                 1.365                 1.470                 1.575                 1.680                 1.785                 1.890                 1.995                 2.100
75                    0.563                 0.675                 0.788                 0.900                 1.013                 1.125                 1.238                 1.350                 1.463                 1.575                 1.688                 1.800                 1.913                 2.025                 2.138                 2.250
80                    0.600                 0.720                 0.840                 0.960                 1.080                 1.200                 1.320                 1.440                 1.560                 1.680                 1.800                 1.920                 2.040                 2.160                 2.280                 2.400
85                    0.638                 0.765                 0.893                 1.020                 1.148                 1.275                 1.403                 1.530                 1.658                 1.785                 1.913                 2.040                 2.168                 2.295                 2.423                 2.550
90                    0.675                 0.810                 0.945                 1.080                 1.215                 1.350                 1.485                 1.620                 1.755                 1.890                 2.025                 2.160                 2.295                 2.430                 2.565                 2.700
95                    0.713                 0.855                 0.998                 1.140                 1.283                 1.425                 1.568                 1.710                 1.853                 1.995                 2.138                 2.280                 2.423                 2.565                 2.708                 2.850
100                   0.750                 0.900                 1.050                 1.200                 1.350                 1.500                 1.650                 1.800                 1.950                 2.100                 2.250                 2.400                 2.550                 2.700                 2.850                 3.000