Composition

Principes actifs
1 dose de vaccin de 0,5 ml de suspension vaccinale contient environ:
Protéine L12,3: de papillomavirus humain¹ de type 6: 20 µg
Protéine L12,3: de papillomavirus humain¹ de type 11: 40 µg
Protéine L12,3: de papillomavirus humain¹ de type 16: 40 µg
Protéine L12,3: de papillomavirus humain¹ de type 18: 20 µg
¹ Papillomavirus humain = HPV.
² Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produite sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technologie de l'ADN recombinant.
³ Adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe comme adjuvant.
Excipients
Chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, aluminium sous forme de sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (0,225 mg Al), eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Gardasil est un vaccin pour la prévention des maladies suivantes dues aux papillomavirus humains (HPV) de types 6, 11, 16 et 18:
·Carcinome cervical, lésions génitales précancéreuses (du col de l'utérus, de la vulve et du vagin), carcinome anal, lésions anales précancéreuses et verrues génitales (condylomes acuminés) chez la femme et la fille à partir de 9 ans
·Carcinome anal, lésions anales précancéreuses et verrues génitales (condylomes acuminés) dues aux HPV 6 et 11 chez les hommes et les garçons âgés de 9 à 26 ans
Pour des données concernant l'efficacité et la réponse immunitaire en fonction de l'âge et du sexe dans les différentes populations d'étude, voir la rubrique «Mises en garde et précautions» et la section «Mécanisme d'action».
Gardasil doit être utilisé conformément aux recommandations vaccinales officielles.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Personnes âgées de 9 à 13 ans inclus:
Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses: 2 doses de 0,5 ml chacune: 0 et 6 mois. (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
Si la 2e dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la première dose, une 3e dose devra toujours être administrée.
Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses, 3 doses de 0,5 ml chacune: 0, 2, 6 mois.
La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.
Personnes âgées de 14 ans et plus:
Gardasil devrait être administré selon un schéma en 3 doses, 3 doses de 0,5 ml chacune: 0, 2, 6 mois.
La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.
Gardasil doit être utilisé conformément aux recommandations vaccinales officielles.
Enfants et adolescents
L'innocuité et l'efficacité de Gardasil chez les enfants de moins de 9 ans n'ont pas été étudiées. Il n'existe pas d'études sur la question (voir «Mécanisme d'action»).
Chez les personnes ayant déjà reçu une ou deux doses de Gardasil, il est recommandé d'achever le schéma de vaccination en 3 doses également avec Gardasil (voir «Mises en garde et précautions»).
La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.
Mode d'administration
Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire, de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.
Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n'ont pas été évaluées et par conséquent, ne sont pas recommandées (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d'autres doses de Gardasil.
L'administration de Gardasil doit être différée chez les individus souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.

Mises en garde et précautions

La décision de vacciner doit prendre en compte le risque de la personne d'avoir été précédemment exposée aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.
Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, pour le cas de rares réactions anaphylactiques survenant après l'administration du vaccin.
Particulièrement chez les adolescents, une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après ou voire même avant toute vaccination en tant que réaction psychogène à une injection avec une aiguille. Pendant la phase de récupération, la syncope peut s'accompagner de différents symptômes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres.
Des syncopes, parfois associées à des chutes, sont survenues plus fréquemment chez les adolescents après la vaccination par Gardasil qu'après l'administration d'autres vaccins dans ce groupe d'âge (voir «Effets indésirables»).
Pour cette raison, les personnes vaccinées doivent être assises ou couchées durant l'administration et être surveillées pendant environ 15 minutes après la vaccination, et rester dans une position de sécurité afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.
Comme tous les vaccins, Gardasil ne peut pas protéger tous les sujets vaccinés. Gardasil protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16 et 18 et, dans une certaine mesure, contre les maladies provoquées par certains types de HPV apparentés (voir «Propriétés/Effets, Mécanisme d'action»). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.
Gardasil doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV.
Gardasil n'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des dysplasies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon, le vaccin n'est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes associées aux HPV.
Gardasil ne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d'HPV ciblé par le vaccin lorsque la personne à vacciner est infectée par ce type d'HPV au moment de la vaccination (voir «Mécanisme d'action»).
L'utilisation de Gardasil devra prendre en compte la variabilité de la prévalence des types d'HPV dans les différentes zones géographiques.
La vaccination ne remplace pas les tests de dépistage de routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100%, que Gardasil ne protège pas contre les types d'HPV non contenus dans le vaccin ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.
L'efficacité contre les néoplasies intraépithéliales anales (AIN 1/2/3), les carcinomes anaux et les infections persistantes anales a été seulement évaluée dans un sous-groupe d'hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes (population MSM = «men who have sex with men»). Le risque d'infection de la région anale par des HPV est plus élevé dans la population MSM que dans la population générale. On peut s'attendre à ce que le bénéfice absolu de la vaccination pour la prévention des carcinomes anaux dans la population générale reflétera l'incidence chez les femmes et chez les hommes hétérosexuels.
Chez les enfants de 7-12 ans avec une infection connue au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), la sécurité et l'immunogénicité du vaccin ont été examinées jusqu'à 1 mois après avoir reçu la 3e dose (7 mois) (voir «Mécanisme d'action»).
Les sujets ayant une fonction immunitaire altérée suite à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, ou pour d'autres causes, peuvent ne pas développer une réponse immunitaire au vaccin.
Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l'apparition possible d'un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.
La durée de protection n'est actuellement pas connue. Une efficacité protectrice persistante a été observée pendant au moins 10 ans chez les femmes et chez les hommes après une vaccination complète en 3 doses dans la population per protocole, sans entorses au protocole qui pourraient compromettre l'efficacité du vaccin (voir «Mécanisme d'action»).
Aucune donnée d'innocuité, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre l'interchangeabilité de Gardasil avec d'autres vaccins HPV.

Interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.
Utilisation concomitante avec d'autres vaccins
L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) de Gardasil et d'un vaccin contre l'hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre protecteur d'anti-HBs ≥10 mUI/ml) n'ont pas été modifiés (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5% pour le vaccin contre l'hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la co-administration, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue.
Gardasil peut être administré de façon concomitante avec un vaccin de rappel contre la diphtérie (d) et le tétanos (T), qui est soit combiné avec la coqueluche (composants acellulaires [ap]) et/ou la poliomyélite (virus inactivés [IPV]) (vaccins dTap, dTP, dTPap), sans qu'il n'y ait d'interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin (le critère de non-infériorité, basé sur la limite inférieure de l'IC de 95% où le rapport de la moyenne géométrique (GMT) des titres en anticorps anti-HPV était supérieur à 0,5, a été respecté; par conséquent, une diminution >2 fois de la moyenne géométrique des titres anti-HPV due à l'interaction avec le dTap -lPV a été exclue). Cependant, une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HPV a été observée dans le groupe recevant une administration concomitante. La signification clinique de cette observation n'est pas connue. Ces données sont basées sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle le vaccin combiné Tdap-IPV a été administré de façon concomitante avec la première dose de Gardasil (voir «Effets indésirables»).
L'administration concomitante de Gardasil et d'autres vaccins que ceux mentionnés ci-dessus n'a pas été étudiée.
Utilisation avec des contraceptifs hormonaux
Dans les études cliniques, 57,5% des femmes âgées de 16 à 26 ans et 31,2% des femmes âgées de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil ont pris des contraceptifs hormonaux durant la période de vaccination. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Aucune étude spécifique n'a été conduite chez la femme enceinte concernant l'administration du vaccin. Pendant le programme d'études cliniques, si une grossesse était diagnostiquée après la 1re ou 2e dose, aucune autre dose n'a été administrée jusqu'à la fin de la grossesse.
Lors du programme de développement clinique, 3819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (groupe Gardasil = 1894 vs groupe placebo = 1925). Aucune différence significative n'a été observée du point de vue du type d'anomalies ni de la proportion de grossesses ayant une issue défavorable entre le groupe Gardasil et le groupe placebo. Ces données (plus de 1000 grossesses après vaccination) suggèrent qu'il n'existe pas de risque de malformations ou de toxicité fœtale/néonatale.
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects en termes de toxicité de la reproduction (voir «Données précliniques»). Aucun effet sur la fertilité des mâles n'a été constaté chez le rat (voir «Données précliniques»).
Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n'a été détecté lors de l'administration de Gardasil pendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil pendant la grossesse. De ce fait, la vaccination ou la poursuite de la vaccination doivent être reportées après la fin de la grossesse.
Allaitement
Au cours des essais cliniques, des mères allaitant ont reçu Gardasil ou le placebo. Les taux d'effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l'immunogénicité vaccinale était comparable chez les mères allaitant et les femmes n'allaitant pas au moment de l'administration du vaccin.
Ainsi, Gardasil peut être administré pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, certains des effets secondaires décrits dans la rubrique «Effets indésirables» peuvent avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Dans 7 études cliniques (dont 6 contrôlées contre placebo), les sujets ont reçu Gardasil ou le placebo le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. Peu de sujets (0,2%) sont sortis d'étude en raison d'effets indésirables. La tolérance a été évaluée soit sur toute la population de l'étude (6 études) soit sur un sous-groupe prédéfini de la population de l'étude (1 étude) en interrogeant activement les sujets et en utilisant les carnets de surveillance pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou du placebo. De cette façon, les effets indésirables ont été reportés chez 10'088 sujets dans le groupe Gardasil (n= 6995 sujets féminins de 9 à 45 ans, 3093 sujets masculins de 9 à 26 ans à l'inclusion) et chez 7995 sujets dans le groupe placebo (5692 sujets féminins et 2303 sujets masculins).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient des réactions au site d'injection (dans les 5 jours suivant la vaccination chez 77,1% des personnes vaccinées) et des céphalées (chez 16,6% des personnes vaccinées). Ces effets indésirables étaient en règle générale d'intensité légère à modérée.
La synthèse suivante comprend les effets indésirables associés au vaccin chez les sujets ayant reçu Gardasil, dans la mesure où ces effets indésirables ont été observés soit à une fréquence d'au moins 1,0%, soit à une fréquence plus importante que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante:
[Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1'000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000), y compris cas isolés]
La synthèse comprend également des événements indésirables qui ont été signalés spontanément après la mise sur le marché de Gardasil dans le monde entier.
Comme ces événements ont été rapportés spontanément à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir, pour tous ces événements, un lien de cause à effet avec la vaccination. Par conséquent, la fréquence de ces évènements est classée comme «cas isolés».
Infections et infestations
Cas isolés: cellulite au site d'injection.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Cas isolés: purpura thrombopénique idiopathique (PTI), adénopathie.
Affections du système immunitaire
Cas isolés: réactions d'hypersensibilité comme des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes, maladies auto-immunes. Une étude de surveillance post-marketing a révélé un taux d'incidence légèrement augmenté chez des femmes vaccinées en comparaison avec des femmes non vaccinées pour les maladies auto-immunes suivantes:
ratio du taux d'incidence de la thyroïdite chronique de Hashimoto 1,29 (IC à 95%, 1,08-1,56) ratio du taux d'incidence de la névrite optique 1,45 (IC à 95%, 1,00-2,91) (pas d'augmentation statistiquement significative).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (16,6%).
Cas isolés: encéphalomyélite aiguë disséminée (EMAD), syndrome de Guillain-Barré, vertiges, syncopes, parfois accompagnées de mouvements tonico-cloniques. Les taux de signalement (nombre de cas signalés par million de doses de vaccin commercialisées) pour la syncope dans l'observation post-marketing sont plus élevés pour le Gardasil que pour un vaccin contre l'hépatite B. Le taux de signalement dans le groupe d'âge de 10 à 26 ans est plus élevé d'un facteur de 2, et dans les autres groupes d'âge, plus élevé d'un facteur de 4. Si des rapports sans mention d'âge sont inclus, le taux de signalement pour la syncope est d'au moins 15 fois plus élevé pour le Gardasil que pour le vaccin contre l'hépatite B.
Affections vasculaires
Cas isolés: thrombose veineuse profonde.
Affections gastro-intestinales.
Fréquent: nausées.
Cas isolés: vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Cas isolés: exanthème généralisé et réactions cutanées comme l'érythème multiforme, l'alopécie, la dermatite (bulleuse et vésiculaire), l'érythème noueux.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleur des extrémités.
Cas isolés: arthralgie, myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: au site d'injection: érythème (21.4%), douleur (79.9%), gonflement (22.9%).
Fréquent: fièvre; au site d'injection: hématome, prurit.
Occasionnel: fièvre ≥40 °C.
Cas isolés: asthénie, frissons, fatigue, malaise.
De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l'investigateur en relation avec le vaccin ou avec le placebo, ont été observés à des fréquences inférieures à 1%:
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rare: bronchospasme.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rare: urticaire.
Neuf cas (0,06%) d'urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0,15%) dans le groupe placebo contenant l'adjuvant.
Dans les études cliniques, les sujets (Safety Population) faisant l'objet d'un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant la période de suivi. Parmi les 15'706 sujets ayant reçu Gardasil et les 13'617 sujets ayant reçu le placebo, au total 39 cas d'arthrite/arthropathie non spécifique ont été rapportés, dont 24 cas dans le groupe Gardasil et 15 cas dans le groupe placebo.
Dans une étude clinique conduite chez 843 adolescents et adolescentes en bonne santé âgés de 11 à 17 ans, l'administration concomitante de la première dose de Gardasil avec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux [acellulaire, à partir de composants] et poliomyélitique [inactivé] a montré qu'il y avait plus de gonflements au site d'injection et de céphalées rapportés suite à l'administration concomitante. Les différences observées étaient inférieures à 10% et chez la majorité des sujets, l'intensité des effets indésirables a été classée comme faible à modérée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage de Gardasil ont été rapportés. En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui observé après des doses uniques recommandées de Gardasil.

Propriétés/Effets

Code ATC
J07BM01
Groupe pharmacothérapeutique: vaccin viral.
Mécanisme d'action
Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne sont en mesure ni de se multiplier ni d'infecter des cellules et ne peuvent donc pas causer d'infection. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.
D'après les estimations, les HPV des types 16 et 18 sont responsables d'environ:
·70% des cas de cancer du col de l'utérus,
·75-80% des cas de cancer de l'anus,
·80% des cas d'adénocarcinome in situ (AIS),
·45 à 70% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3 = cervical intraepithelial neoplasia),
·25% des cas de néoplasie intraépithéliale de bas grade du col de l'utérus (CIN 1),
·70% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de la vulve (VIN 2/3 = vulvar intraepithelial neoplasia) et du vagin (ValN 2/3 = vaginal intraepithelial neoplasia) associée au HPV,
·80% des cas de néoplasie intraépithéliale de haut grade de l'anus (AIN 2/3 = anal intraepithelial neoplasia) associée au HPV.
D'autres types de HPV, non contenus dans le vaccin, sont responsables de 20 à 30% des autres cas de CIN 2/3, VIN 2/3 et ValN 2/3.
Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90% des verrues génitales et 10% des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1). Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l'utérus.
Les termes «lésions génitales précancéreuses» figurant à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi» font référence aux néoplasies intraépithéliales de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3), aux néoplasies intraépithéliales de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et aux néoplasies intraépithéliales de haut grade du vagin (ValN 2/3).
Les termes «lésions anales précancéreuses» figurant à la rubrique «Indications/Possibilités d'emploi» font référence aux néoplasies intraépithéliales de haut grade de l'anus (AIN 2/3).
L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 45 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans ainsi que sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans.
Le taux minimum d'anticorps protecteur n'a pas été défini pour les vaccins HPV. L'importance de la réponse immunitaire cellulaire comme protection contre les affections HPV n'est pas définie, aussi aucune donnée n'est disponible.
Pharmacodynamique
Non pertinent.
Efficacité clinique
Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans
L'efficacité de Gardasil a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II (études 005, 007) et III (études 013, 015) incluant au total 20'541 femmes âgées de 16 à 26 ans sans dépistage d'une infection aux HPV avant l'inclusion dans l'étude ou avant la vaccination.
Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN) et les CIN de tout grade et les cancers du col de l'utérus (étude 013 ou FUTURE I) dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18, les CIN 2/3 les AIS et les cancers du col de l'utérus dus aux HPV de types 16 ou 18 (étude 015 ou FUTURE II), les infections et maladies persistantes dues aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (étude 007), et les infections persistantes dues au HPV de type 16 (étude 005).
Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV 16 ou 18 est fondée sur les données issues des études 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité en lien avec tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les études 007, 013 et 015. La durée moyenne de suivi a été de 4 ans pour l'étude 005 et de 3 ans pour les études 007, 013 et 015. La durée moyenne de suivi pour l'analyse combinée des études (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. L'efficacité de Gardasil a été démontrée en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (études 013 et 015) avaient été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).
Les néoplasies intraépithéliales du col de l'utérus (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à dysplasie de haut grade) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus au cours des études cliniques.
Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin
Les analyses principales d'efficacité pour les types de HPV contenus dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c.-à-d. les sujets ayant reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, ne présentant pas de déviation majeure au protocole d'étude et n'ayant jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose [visite au 7e mois]). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7e mois.
Au total, 73% des sujets n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d'HPV au moment de l'inclusion.
Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés en fin d'étude (durée moyenne de suivi = 3,6 ans), sont présentés dans le Tableau 1.
Dans une analyse complémentaire, l'efficacité de Gardasil a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de types 16 ou 18.
Tableau 1: Efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population PPE

* Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7e mois.
** Sur la base de résultats de virologie, le premier cas de CIN 3 chez une patiente infectée de façon chronique par HPV 52 semble être dû à HPV 52. HPV 16 n'a été retrouvé que dans 1 prélèvement sur 11 (au mois 32,5) et n'a pas été détecté dans la pièce de conisation à l'anse diathermique. Dans le second cas de CIN 3 observé chez une patiente infectée par HPV 51 au jour 1 (dans 2 prélèvements sur 9), HPV 16 a été détecté dans une biopsie au mois 51 (dans 1 prélèvement sur 9) et HPV 56 a été détecté (dans 3 prélèvements sur 9) au mois 52 (dans 1 prélèvement sur 9) dans la pièce de conisation à l'anse diathermique.
*** Les sujets ont été suivis pendant jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans).
Note: Les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années.
A fin d'étude et dans l'analyse combinée des études,
·l'efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9% (IC à 95%: 91,4; 98,4)
·l'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0% (IC à 95%: 92,3; 98,2)
·l'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100% (IC à 95%: 67,2-100) et de 100% (IC à 95%: 55,4; 100)
·l'efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0% (IC à 95%: 96,2; 99,9).
Dans l'étude 012, l'efficacité de Gardasil en prévention des infections persistantes, sur la base d'une définition à 6 mois (échantillons positifs sur au moins deux visites consécutives à au moins six mois ± 1 mois d'intervalle), dues au HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 98,7% (IC à 95%: 95,1; 99,8) et de 100,0% (IC à 95%: 93,2; 100,0), après un suivi jusqu'à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Concernant les infections persistantes, sur la base d'une définition à 12 mois, l'efficacité contre les HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 100,0% (IC à 95%: 93,9; 100,0) et de 100,0% (IC à 95%: 79,9; 100,0).
Étude de suivi à long terme V501-015-21 d'un sous-groupe du protocole 015
L'étude de phase III V501-015 (protocole 015), multinationale et contrôlée contre placebo a évalué 12 167 sujets naïfs d'infection par un HPV à l'inclusion et âgés de 16 à 26 ans. À la fin de l'analyse finale du protocole 015 après env. 4 ans, le bras placebo du protocole 015 a été arrêté et une vaccination de rattrapage avec 3 doses de Gardasil a été proposée à tous les sujets sous placebo.
La possibilité de participer à une étude de suivi non contrôlée V501-015-21, basée sur un registre et visant à recenser les lésions précancéreuses de haut grade CIN2+ associées aux HPV des types 16/18 (critère d'évaluation principal), a été proposée à 5493 sujets d'un sous-groupe du protocole 015 dans 4 pays nordiques (Danemark, Islande, Norvège, Suède). Les sujets du groupe placebo vaccinés ultérieurement n'ont pas été inclus dans les analyses du critère d'évaluation de l'étude de suivi V501-015-21.
Parmi les 2750 sujets traités par Gardasil au total, 2195 sujets appropriés concernant l'analyse primaire per protocole des CIN2+ associées aux HPV des types 16+18 ont été inclus dans l'étude de suivi V501-015-21. Le suivi médian, calculé à partir de la 1re dose de Gardasil dans le protocole 015, était globalement de 12,4 ans. L'efficacité à long terme, mesurée chez 2121 des 2750 sujets, concernant les CIN2+ associées aux HPV des types 16+18 pris ensemble était de 100% dans l'analyse finale. Au total, 1814 sujets ont été évalués concernant le HPV de type 16 et 2018 sujets concernant le HPV de type 18.
Dans l'étude de suivi V501-015-21, différentes lésions précancéreuses associées aux HPV de types 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59 qui indiquaient une exposition à des types de HPV non couverts par le vaccin ont également été recensées. Des CIN2+ associées aux HPV des types 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59 sont survenues chez un total de 47 sujets (36 lésions CIN2 et 28 lésions CIN3). Des lésions CIN1+ associées aux HPV de types 31/33/35/39/45/51/52/56/58/59 plus des cancers de la vulve et du vagin sont survenus chez 86 sujets au total.
Dans l'étude de suivi V501-015-21, des frottis cervicaux anormaux ont été retrouvés chez 282 des 1261 sujets.
Efficacité chez les femmes avec preuve d'une infection ou d'une maladie dues aux HPV 6, 11, 16 ou 18 le jour 1
Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV pour lesquels les sujets étaient PCR positif au jour 1. Cependant, les femmes qui étaient déjà infectées avant la vaccination par un ou plusieurs types d'HPV du vaccin ont été protégées des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.
Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie préexistantes dues aux HPV 6, 11, 16 ou 18
Les résultats d'une population en intention de traiter (ITT) modifiée de femmes, quel que soit leur statut HPV au jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin sont montrés au tableau 2. Les cas de maladie ont été comptabilisés à partir d'un mois après administration de la première dose. A l'inclusion dans l'étude, la prévalence des infections et maladies dues aux HPV dans ce groupe égalait à peu près celle mesurée dans la population générale des femmes.
Tableau 2: Efficacité de Gardasil contre les lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population en intention de traiter (ITT) modifiée (femmes, quel que soit leur statut HPV initial)

* Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le Jour 1 (première vaccination).
** Le pourcentage d'efficacité a été calculé à partir de l'analyse combinée des études. L'efficacité en prévention des CIN 2/3 ou des AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les études 005 (critères d'évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les sujets ont été suivis pendant jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans).
Remarque: les estimations ponctuelles et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années.
L'efficacité en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 73,3% (IC à 95%: 40,3; 89,4), celle en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 85,7% (IC à 95%: 37,6; 98,4) et celle en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 80,3% (IC à 95%: 73,9; 85,3) dans l'analyse combinée des études en fin d'étude.
Au total, 12% des femmes avaient un frottis cervical anormal suggérant un CIN au Jour 1. L'efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes, qui au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n'étaient pas infectées par l'un ou les type(s) d'HPV correspondants à ceux du vaccin. Aucune efficacité n'a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d'HPV correspondants à ceux du vaccin.
Réduction du poids global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV chez les femmes de 16 à 26 ans
L'impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques d'efficacité de phase III (013 et 015) incluant 17'599 sujets. Parmi les femmes n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7% (IC à 95%: 23,7; 57,3) et des verrues génitales de 82,8% (IC à 95%: 74,3; 88,8) à fin d'étude.
Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale des CIN 2/3 ou des AIS (dus à tout type d'HPV) et des verrues génitales a été nettement plus faible, avec une réduction respectivement de 18,4% (IC à 95%: 7,0; 28,4) et de 62,5% (IC à 95%: 54,0; 69,5) étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.
Impact sur les taux de conisation
L'impact de Gardasil sur les taux de conisation quel que soit les types d'HPV en cause a été évaluée dans les études 007, 013 et 015, incluant 18'150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV (femmes naïves à 14 types d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Gardasil a réduit à fin d'étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 41,9% (IC à 95%: 27,7; 53,5). Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9% (IC à 95%: 15,2; 31,7).
Efficacité due à une protection croisée
L'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (de tout grade) et des CIN 2/3 ou AIS dus à 10 types d'HPV non ciblés par le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) et structurellement apparentés aux HPV de type 16 ou 18, a été évaluée à partir des données combinées d'efficacité de phase III (n= 17'599) après un suivi moyen de 3,7 ans (fin d'étude). L'efficacité a été calculée en prévention des maladies associées à différents groupes prédéfinis de types d'HPV non ciblés par le vaccin. Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.
L'analyse principale a été réalisée chez des femmes négatives vis-à-vis du type analysé à l'inclusion, mais qui pouvaient être positives pour d'autres types d'HPV (96% de la population totale).
La première analyse après 3 ans n'a atteint la significativité statistique pour aucun des critères d'évaluation prédéfinis. Les résultats de fin d'étude pour l'incidence combinée des CIN 2/3 et des AIS dans cette population après un suivi moyen de 3,7 ans sont présentés dans le tableau 3. Pour les critères composites, une efficacité statistiquement significative sur la prévention de la maladie a été démontrée contre les types d'HPV apparentés au HPV de type 16 (principalement HPV de type 31) alors qu'aucune efficacité statistiquement significative n'a été observée pour les types d'HPV apparentés au HPV de type 18 (incluant le HPV de type 45). Pour chacun des 10 types d'HPV étudiés non ciblés par le vaccin, la significativité statistique individuelle n'a été atteinte que pour le HPV de type 31.
Tableau 3: Résultats à fin d'étude pour les CIN 2/3 ou les AIS (chez des sujets négatifs pour le type d'HPV spécifique)†

† Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.
‡ L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus au HPV de type 31 dans le groupe Gardasil.
§ L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV de type 31, 33, 52 et 58 dans le groupe Gardasil.
* Types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypés: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59.
Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans
L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo, randomisée, en double aveugle, (étude 019, FUTURE III) incluant un total de 3817 femmes, qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection à HPV.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité incluaient l'incidence combinée d'infection persistante (définie comme persistante à 6 mois), de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS ou de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 d'une part et associés à HPV de types 16 ou 18 d'autre part. La durée moyenne de suivi de cette étude a été de 4,0 ans.
Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin
Les analyses principales d'efficacité du vaccin ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c.-à-d. tous les sujets ayant reçu les 3 doses de vaccin ou un placebo dans l'année suivant l'inclusion, ne présentant pas de déviation majeure au protocole d'étude et non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose du vaccin ou du placebo (7e mois)). L'efficacité a été mesurée en comptant les cas à partir de la visite du 7e mois. Au total à l'inclusion, 67% des sujets étaient négatifs (test PCR négatif et sujets séronégatifs) pour tous les 4 types de HPV.
L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus, associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 88,7% (IC à 95%: 78,1; 94,8).
L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 84,7% (IC à 95%: 67,5; 93,7).
Cette étude comparative (Bridging Study) est basée sur les résultats d'efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans et n'était pas conçue initialement pour démontrer l'efficacité du vaccin sur les CIN 2/3+. Bien que les critères d'efficacité associés aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 sur les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus soient restés statistiquement non significatifs, d'importantes réductions numériques ont été observées (83,3%; IC à 95%: <0,0; 99,6).
685 femmes qui étaient âgées de 24 à 45 ans au moment de la vaccination dans l'étude de base ont été suivies au cours de la prolongation à long terme de l'étude suivant le protocole 019. Dans le groupe PPE, aucun cas de maladie causée par un HPV (lésions CIN de tous stades et verrues génitales associées aux HPV des types 6, 11, 16 et 18) n'a été observé jusqu'à environ 10,1 ans de suivi (durée moyenne du suivi: 8,7 ans).
Tableau 4-1
Efficacité de la vaccination HPVq contre les lésions CIN ou verrues génitales associées au HPV des types 6, 11, 16 et 18 chez des sujets de sexe féminin âgés de 24 à 45 ans
Incidence cumulée de J 1 à A 6 (population totale analysée, full analysis set)

N = nombre de sujets dans le groupe indiqué ayant reçu au moins 1 dose du vaccin HPVq.
n = nombre de sujets de la population d'analyse indiquée.
AIS = adénocarcinome in situ; IC = intervalle de confiance; CIN = néoplasie intraépithéliale cervicale; HPV = papillomavirus humain; HPVq = vaccin recombinant quadrivalent contre le papillomavirus humain (types 6, 11, 16, 18).
Tableau 4-2
Efficacité de la vaccination HPVq contre les lésions CIN ou verrues génitales associées au HPV des types 6, 11, 16 et 18 chez des sujets de sexe féminin âgés de 24 à 45 ans
Incidence cumulée de J 1 à A 6 (population PPE, per protocol efficacy)

N = nombre de sujets dans le groupe indiqué ayant reçu au moins 1 dose du vaccin HPVq.
n = nombre de sujets de la population d'analyse indiquée.
AIS = adénocarcinome in situ; IC = intervalle de confiance; CIN = néoplasie intraépithéliale cervicale; HPV = papillomavirus humain; HPVq = vaccin recombinant quadrivalent contre le papillomavirus humain (types 6, 11, 16, 18).
Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie préexistantes liées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18
L'analyse de l'ensemble de la population (également appelée population en intention de traiter (ITT)) regroupait l'ensemble des femmes sans tenir compte de leur statut HPV au Jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin; les cas étaient comptés à partir du Jour 1. Cette population est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV à l'inclusion.
L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 47,2% (IC à 95%: 33,5; 58,2).
L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 41,6% (IC à 95%: 24,3; 55,2).
Cette étude comparative (Bridging Study) est basée sur les résultats d'efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans et n'était pas conçue initialement pour démontrer l'efficacité du vaccin sur les CIN 2/3+. Bien que les critères d'efficacité associés aux HPV de type 6, 11, 16 et 18 sur les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus soient restés statistiquement non significatifs, d'importantes réductions numériques ont été observées (22.4%; IC à 95%: <0,0; 58.3).
Efficacité chez les femmes (de 16 à 45 ans) avec preuve d'une infection préexistante à l'un des types d'HPV contenus dans le vaccin (femmes séropositives) qui n'était plus détectable au début de la vaccination (test PCR négatif)
Lors d'analyses a posteriori des données de sujets (ayant reçu au moins une dose de vaccin) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types de HPV contenus dans le vaccin (sujets séropositifs) qui n'était plus détectable (test PCR négatif) au début de la vaccination, l'efficacité de Gardasil en prévention de maladies dues à une récidive avec le même type d'HPV a été de 100% (IC à 95%: 62,8- 100,0; 0 cas dans le groupe Gardasil vs 12 cas dans le groupe placebo [n= 2572 issues des études chez les jeunes femmes]) contre les CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ou verrues génitales associés aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 chez des femmes de 16 à 26 ans. L'efficacité a été de 68,2% (IC à 95%: 17,9; 89,5; 6 cas dans le groupe Gardasil vs 20 cas dans le groupe placebo [n= 832 issues d'études chez des femmes jeunes et adultes combinées]) contre les infections persistantes aux HPV 16 ou 18, chez des femmes de 16 à 45 ans.
Efficacité chez les hommes de 16 à 26 ans
L'efficacité contre les verrues génitales externes, les néoplasies intraépithéliales péniennes/périnéales/périanales (PIN 1/2/3) associées aux HPV 6, 11, 16 ou 18, et contre les infections persistantes par ces virus a été évaluée.
L'efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d'une étude clinique contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée, de phase III (étude 020). Cette étude incluait 4055 hommes; l'inclusion dans l'étude et la vaccination ont été effectuées sans recherche préalable d'une infection par les HPV et la période d'observation moyenne était de 2,9 ans.
L'efficacité contre les néoplasies intraépithéliales anales (AIN 1/2/3), les carcinomes anaux et les infections persistantes de la région anale a été évaluée dans un sous-groupe de 598 hommes (Gardasil = 299, placebo = 299) ayant rapporté avoir des relations sexuelles avec des hommes (population MSM = men who have sex with men) issus de l'étude 020.
Le risque d'infection de la région anale par des HPV est plus élevé dans la population MSM que dans la population générale. On peut s'attendre à ce que le bénéfice absolu de la vaccination pour la prévention des carcinomes anaux dans la population générale soit très minime.
La présence d'une infection par le VIH était un critère d'exclusion (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Efficacité chez les hommes non infectés par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin
Les analyses principales d'efficacité pour les types de HPV contenus dans le vaccin (6, 11, 16 et 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE) (c'est-à-dire que tous les participants ont reçu les 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n'avaient jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose [7e mois]). L'efficacité a été mesurée en comptant les cas à partir de la visite du 7e mois. Au total, 83% des hommes (87% des sujets hétérosexuels et 61% des sujets de la population MSM) n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d'HPV au moment de l'inclusion.
Lors des études cliniques, les néoplasies intraépithéliales de l'anus AIN 2/3 (dysplasies de grade modéré à élevé) ont été utilisées comme marqueur de substitution pour le carcinome anal.
Les données sur l'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents ont été analysées dans la population PPE à la fin de l'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans) et sont présentées dans le tableau 5. L'efficacité contre les PIN 1/2/3 n'a pas pu être démontrée.
Tableau 5: Efficacité du Gardasil contre les lésions des régions génitales externes dans la population PPE* chez des hommes âgés de 16 à 26 ans

* Les sujets de la population PPE ont reçu les 3 doses de vaccin dans l'année suivant l'inclusion, n'avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d'étude et n'avaient jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la 1re dose et jusqu'à 1 mois après la 3e dose (mois 7).
L'analyse des lésions anales dans la population MSM* menée à la fin de l'étude (durée moyenne de suivi = 2,15 ans) a mis en évidence un effet protecteur contre les AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16 et 18 de 74,9% (IC à 95% 8,8; 95,4; 3/194 contre 13/208) et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 ou 18 de 86,6% (IC à 95% 0,0; 99,7; 1/194 contre 8/208 cas).
La durée de protection contre le carcinome anal n'est actuellement pas connue. Dans l'extension à long terme de l'étude protocole 020 chez 917 hommes âgés de 16 à 26 ans, dans la population Per-Protocol-Efficacy (PPE), vaccinés initialement avec le Gardasil dans l'étude de base, aucun cas de verrues génitales associées aux HPV de type 6 ou 11, de lésions génitales externes associées aux HPV de type 6, 11, 16 ou 18 ni d'AIN de tous grades associés aux HPV 6, 11, 16 ou 18 dans la population MSM n'a été observé jusqu'à 11,5 ans (durée moyenne du suivi: 9,5 ans).
Efficacité chez les hommes avec ou sans infection ou maladie préexistantes liées aux HPV 6, 11, 16 ou 18
La population totale analysée (Full Analysis Set Population) comprenait des hommes qui, sans tenir compte de leur statut HPV (au jour 1), avaient reçu au moins une dose de vaccin; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population à l'inclusion est un reflet de la population générale des hommes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV.
L'efficacité de Gardasil contre les verrues génitales externes associées aux HPV 6, 11, 16 ou 18 était de 68,1% dans cette population (IC à 95%: 48,8; 79,3).
L'efficacité de Gardasil contre les AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16 et 18 et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 ou 18 dans l'analyse du sous-groupe MSM était de 54,2% (IC à 95%: 18,0; 75,3; 18/275 contre 39/276) resp. de 57,5% (IC à 95%: -1,8; 83,9; 8/275 contre 19/276 cas).
Réduction du poids global des maladies dues aux HPV chez les hommes de 16 à 26 ans
L'effet de Gardasil sur le risque global de lésions de la région génitale externe a été évalué après la première vaccination auprès de 2545 participants inclus dans l'étude d'efficacité de phase III (étude 020). Parmi les hommes n'ayant jamais été infectés par 14 types d'HPV courants, l'administration de Gardasil a réduit la fréquence des lésions de la région génitale externe (LRGE), dues aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin, de 81,5% (IC à 95%: 58,0; 93,0). Dans la population totale analysée (Full Analysis Set, FAS), le bénéfice du vaccin en termes de fréquence globale des LRGE était moindre, avec une réduction de 59,3% (IC à 95%: 40,0; 72,9), étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies déjà présentes au début de la vaccination.
Effet sur la fréquence des biopsies et des mesures thérapeutiques opératoires
L'effet de Gardasil sur la fréquence des biopsies et des traitements des LRGE, quel que soit le type d'HPV en cause, a été évalué auprès de 2545 participants inclus dans l'étude 020. A la fin de l'étude, Gardasil avait réduit, dans la population naïve d'infection par un HPV (négativité pour 14 types d'HPV courants), la fréquence des biopsies de 54,2% (IC à 95%: 28,3; 71,4) et la fréquence des traitements de 47,7% (IC à 95%: 18,4; 67,1). Dans la population FAS, ces diminutions étaient respectivement de 45,7% (IC à 95%: 29,0; 58,7) et de 38,1% (IC à 95%: 19,4; 52,6).
Immunogénicité
Mesures de la réponse immunitaire
L'immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20'132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n= 10'723, placebo n= 9'409), chez 5'417 garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans (Gardasil n= 3'109, placebo n= 2'308), et chez 3'819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n= 1'911, placebo n= 1'908).
Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (cLIA = competitive Luminex-based immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre les épitopes neutralisants de chaque type d'HPV.
Réponses immunitaires à Gardasil 1 mois après la troisième dose
Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8%, 99,8%, 99,8%, et 99,5% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose dans tous les groupes d'âge étudiés. Dans l'étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4%, 98,1%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique portant sur des hommes âgés de 16 à 26 ans et 1 mois après la 3e dose de Gardasil, 98,9% des participants avaient développé des anticorps anti-HPV 6, 99,2% des anticorps anti-HPV 11, 98,9% des anticorps anti-HPV 16 et 97,4% des anticorps anti-HPV 18. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d'âge étudiés.
Comme attendu, pour les femmes de 24 à 45 ans (Protocole 019), les titres d'anticorps étaient plus bas que ceux observés chez les femmes de 16 à 26 ans.
Les titres d'anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les sujets vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil (cut-off) de séropositivité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil dans les études cliniques).
Extrapolation des données d'efficacité de Gardasil des femmes aux filles
Une étude clinique (étude 016) a comparé l'immunogénicité de Gardasil chez des filles de 10 à 15 ans à celle des femmes âgées de 16 à 23 ans. Un mois après la troisième dose, 99,1 à 100% des sujets vaccinés sont devenus séropositifs à tous les sérotypes du vaccin.
Le tableau 6 compare les MGT d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la troisième dose chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans à ceux des femmes âgées de 16 à 26 ans.
Tableau 6: Comparaison des titres mesurés par cLIA chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16-26 ans (population per protocole)

MGT – Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU = milli-Merck units).
Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7e mois chez les filles âgées de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité a été établie au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge: les titres d'anticorps anti-HPV au 7e mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets âgés de plus de 12 ans.
Étant donné la comparabilité de l'immunogénicité, on peut conclure que l'efficacité de Gardasil est transférable aux filles de 9 à 15 ans.
Dans l'extension à long terme de l'étude suivant le protocole 018 chez 369 jeunes filles âgées de 9 à 15 ans au moment de la vaccination dans l'étude de base, aucun cas de maladie causée par un HPV (lésions CIN de tous stades et verrues génitales associées aux HPV des types 6, 11, 16 et 18) n'a été observé dans le groupe PPE jusqu'à environ 10,7 ans de suivi (durée moyenne du suivi: 10,0 ans).
Tableau 7-1
Efficacité de la vaccination HPVq contre les infections causées par les HPV des types 6, 11, 16 et 18 persistant sur une durée de ≥6 mois
(Population PPE, per protocol efficacy)

Durée de l'infection ≥6 mois lors de visites successives espacées de 6 mois (± 1 mois).
N = nombre de sujets dans le groupe indiqué ayant reçu au moins 1 dose du vaccin HPVq.
n = nombre de sujets se présentant à au moins une visite de suivi pour contrôle de l'efficacité.
IC = intervalle de confiance.
HPV = papillomavirus humain.
HPVq = vaccin recombiné quadrivalent contre le papillomavirus humain (types 6, 11, 16, 18).
IP = infections persistantes.
Voir le tableau 7-2. Des sérotypes malins et des CIN et LGE ont été rapportés en nombre significatif.
Tableau 7-2
Efficacité du vaccin HPVq contre les infections persistantes, les CIN ou les LGE associées à des types de HPV non couverts par le vaccin chez les sujets de sexe féminin

Extrapolation des données d'efficacité de Gardasil des hommes aux garçons
Trois études cliniques (études 016, 018 et 020) ont comparé l'immunogénicité de Gardasil chez des garçons de 9 à 15 ans à celle chez des hommes de 16 à 26 ans. Le taux de séroconversion dans le groupe ayant reçu le vaccin était compris entre 97,4% et 99,9% pour tous les sérotypes du vaccin 1 mois après la 3e dose.
Le tableau 8 compare les MGT d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la 3e dose chez des garçons âgés de 9 à 15 ans à ceux des hommes âgés de 16 à 26 ans.
Tableau 8: Résultats de l'étude de l'immunogénicité chez des garçons âgés de 9 à 15 ans comparés à ceux d'hommes âgés de 16 à 26 ans (groupe per protocole), concentrations d'anticorps déterminées par cLIA

MGT – Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU = milli-Merck units).
Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7e mois chez les garçons âgés de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles observées chez les hommes âgés de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité clinique avait été démontrée au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge: les concentrations d'anticorps anti-HPV au 7e mois étaient significativement plus élevées chez les sujets les plus jeunes.
Étant donné la comparabilité de l'immunogénicité, on peut conclure que l'efficacité de Gardasil est transférable aux garçons de 9 à 15 ans.
Dans l'extension à long terme de l'étude suivant le protocole 018 chez 326 garçons âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination dans l'étude de base, aucun cas de maladie causée par un HPV (lésions génitales externes associées aux HPV des types 6, 11, 16 et 18) n'a été observé dans le groupe PPE jusqu'à environ 10,6 ans de suivi (durée moyenne du suivi: 9,9 ans).
Tableau 9
Efficacité du vaccin HPVq contre les infections persistantes ou LGE associées aux HPV des types 6, 11, 16 et 18 chez des sujets masculins
(population PPE, per protocol efficacy)

N = nombre de sujets dans le groupe indiqué ayant reçu au moins 1 dose du vaccin HPVq.
n = nombre de sujets se présentant à au moins une visite de suivi pour contrôle de l'efficacité.
IC = intervalle de confiance.
LGE = lésions génitales externes.
HPV = papillomavirus humain.
PIN = néoplasies intraépithéliales péniennes/périnéales/périanales.
HPVq = vaccin recombiné quadrivalent contre le papillomavirus humain (types 6, 11, 16, 18).
Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil
Un sous-groupe de sujets des études de phase III a été inclus dans une surveillance à long terme de l'innocuité, de l'immunogénicité et de l'efficacité. L'immunodosage Luminex des IgG totales (LIA IgG) a été utilisé en plus du cLIA - l'immunodosage primaire utilisé dans les études de phase III - pour évaluer la persistance des anticorps. Alors que le test cLIA mesure une quantité partielle de la réponse des anticorps (anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant), le test LIA IgG, plus sensible, mesure une plus large réponse des anticorps à un type donné de HPV.
Dans toutes les populations (filles et femmes âgées de 9 à 45 ans, garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans), les valeurs maximales des MGT d'anti-HPV 6, d'anti-HPV 11, d'anti-HPV 16 et d'anti-HPV 18 ont été constatées par cLIA après 7 mois. Les MGT ont ensuite baissé jusqu'à 24 à 48 mois, avant de se stabiliser globalement. La valeur des anticorps séroprotecteurs n'est pas définie.
Etant donné que la durée exacte de l'immunité après les 3 doses du schéma vaccinal n'est actuellement pas connue, il est encore impossible de se prononcer sur la nécessité d'une vaccination de rappel par Gardasil.
Le protocole 018 a examiné l'immunogénicité de Gardasil chez des filles et des garçons âgés de 9 à 15 ans. Après 30 mois, les personnes du bras placebo ont été vaccinées avec Gardasil (groupe de rattrapage) et le suivi a inclus tous les participants vaccinés. On dispose actuellement de données concernant des personnes âgées de 9 à 18 ans au moment de la vaccination.
Tableau 10: Données à long terme sur l'immunogénicité (groupe per protocole) établies sur la base du pourcentage de sujets séropositifs parmi les filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans, mesuré après 10 ans au moyen des tests cLIA et LIA IgG (étude 018)

* Concernant la réponse des anticorps anti-HPV 18, 25% des sujets (filles et garçons) n'atteignaient plus le seuil défini de séropositivité déjà 3,5 ans après la 1re injection.
Les femmes âgées de 16 à 23 ans ayant été vaccinées par Gardasil durant l'étude de base 015 ont fait l'objet d'un suivi dans le cadre d'une étude de prolongation (voir plus haut l'étude de suivi à long terme V501-015-21 d'un sous-groupe du protocole 015). Quatorze ans après la vaccination dans le protocole 015, 91% des sujets per protocole étaient séropositifs aux anti-HPV 6, 91% aux anti-HPV 11, 98% aux anti-HPV 16 et 52% aux anti-HPV 18 au test cLIA. Au test LIA IgG, 98% des sujets étaient séropositifs aux anti-HPV 6, 98% aux anti-HPV 11, 100% aux anti-HPV 16 et 94% aux anti-HPV 18.
Les femmes âgées de 24 à 45 ans ayant été vaccinées par Gardasil durant l'étude de base 019 ont fait l'objet d'un suivi dans le cadre d'une étude de prolongation. Concernant la réponse des anticorps anti-HPV 18, après un suivi médian de 4 ans, 74,9% des sujets étaient séropositifs au test cLIA. Dix ans après la vaccination, 79% des sujets étaient séropositifs aux anti-HPV 6, 85% aux anti-HPV 11, 94% aux anti-HPV 16 et 36% aux anti-HPV 18 au test cLIA; au test LIA IgG, 86% des sujets étaient séropositifs aux anti-HPV 6, 79% aux anti-HPV 11, 100% aux anti-HPV 16 et 83% aux anti-HPV 18.
Les hommes âgés de 16 à 26 ans ayant été vaccinés par Gardasil durant l'étude de base 020 ont fait l'objet d'un suivi dans le cadre d'une étude de prologation. Concernant la réponse des anticorps anti-HPV 18, après un suivi médian de 2,9 ans, 57,1% des sujets étaient séropositifs au test cLIA. Dix ans après la vaccination, 79% des sujets étaient séropositifs aux anti-HPV 6, 80% aux anti-HPV 11, 95% aux anti-HPV16 et 40% aux anti-HPV 18 au test cLIA; au test LIA IgG, 92% des sujets étaient séropositifs aux anti-HPV 6, 92% aux anti-HPV 11, 100% aux anti-HPV 16 et 92% aux anti-HPV 18.
Dans ces études, les personnes séronégatives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti- HPV 16 et anti-HPV 18 au test cLIA, étaient toujours protégées contre les maladies cliniquement manifestes après une période de suivi de 9 ans (pour les femmes âgées de 16 à 23 ans), de 10 ans (pour les femmes âgées de 24 à 45 ans) et de 10 ans (pour les hommes âgés de 16 à 26 ans).
Preuve d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)
L'existence d'une réponse anamnestique a été démontrée chez les individus vaccinés qui, avant la vaccination, étaient séropositifs vis-à-vis des types d'HPV concernés. De plus, un sous-groupe de sujets vaccinés a reçu une dose supplémentaire de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV très supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.
Personnes infectées par le VIH
Chez 126 enfants de 7 à 12 ans infectés par le VIH, la sécurité et l'immunogénicité de Gardasil ont été examinées jusqu'à 1 mois après avoir reçu la 3e dose (7 mois) dans le cadre d'une étude académique (96 enfants ont reçu Gardasil). Plus de 96% des participants à l'étude ont bénéficié d'une séroconversion pour tous les quatre antigènes. Parmi les 30 enfants ayant un nadir de CD4<15%, 3 enfants n'ont pas eu de séroconversion pour l'antigène HPV 18. Les MGT étaient légèrement plus basses que chez des personnes non infectées par le VIH de la même tranche d'âge dans d'autres études. L'importance clinique de cette réponse plus faible n'est pas connue. Le profil de sécurité était similaire à celui de participants non infectés par le VIH dans d'autres études. Le taux de CD4 ou d'ARN plasmatique du VIH n'a pas été influencé par la vaccination.
Réponse immunitaire à Gardasil chez les personnes âgées de 9 à 13 ans (ou 14 ans) utilisant un schéma en 2 doses
Une étude clinique a démontré que chez les filles ayant reçu 2 doses de Gardasil en 6 mois, la réponse des anticorps aux 4 types d'HPV, un mois après la dernière dose était non-inférieure («non-inferior») à celle des filles ayant reçu 3 doses de Gardasil dans les 6 mois.
Au 7e mois, la réponse immunitaire de la population («Per-Protocole») des filles âgées de 9 à 13 ans (n = 241), ayant reçu 2 doses de Gardasil (mois 0 et 6), était non-inférieure et numériquement supérieure à la réponse immunitaire des femmes âgées de 16 à 26 ans (n = 246), ayant reçu 3 doses de Gardasil (mois 0, 2, 6).
Après 36 mois de suivi, les MGT pour les 4 types de HPV chez les filles ayant reçu 2 doses (n = 84) n'étaient pas inférieures («non inferior») aux MGT des femmes qui avaient reçu 3 doses (n = 86).
Dans la même étude, la réponse immunitaire chez les filles âgées de 9 à 13 ans après un schéma en 2 doses était numériquement inférieure à celle après un schéma en 3 doses (n = 248 au mois 7; n = 82 au mois 36). L'importance clinique de ces données est inconnue.
Un sous-groupe des participants à l'étude issus du groupe à deux doses (n=50) a fait l'objet d'un suivi 5 ans après la vaccination (mois 60 après la première dose). Parmi les filles qui ont reçu deux doses de vaccin, 96% sont restées séropositives aux anti-HPV 6, 100% aux anti-HPV 11, 100% aux anti-HPV 16 et 84% aux anti-HPV 18 au test cLIA.
La durée de la protection avec un schéma en 2 doses de Gardasil n'a pas été démontrée.

Pharmacocinétique

Absorption
–
Distribution
–
Métabolisme
–
Élimination
–
L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques n'est pas requise pour les vaccins.

Données précliniques

Les études de toxicité avec une dose unique ou avec des doses répétées et les études de tolérance locale n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme.
Gardasil a induit des réponses en anticorps spécifiques contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les rates en gestation (génération F0), après une ou plusieurs injections par voie intramusculaire. Les anticorps dirigés contre les 4 types d'HPV ont été transmis à la descendance pendant la gestation et probablement pendant la lactation. Il n'y a eu aucun effet lié au vaccin sur le développement, le comportement, la capacité de reproduction ou la fertilité de la descendance dans la génération F1.
Gardasil, administré à des rats mâles à la dose complète utilisée chez l'homme (120 μg de protéines totales), n'a eu aucun effet sur la capacité de reproduction, notamment la fertilité, le nombre de spermatozoïdes et la motilité des spermatozoïdes, et n'a pas entraîné de modifications macroscopiques ou histologiques des testicules liées au vaccin, ainsi qu'aucun effet sur le poids des testicules.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver la seringue préremplie dans sa boîte, afin de protéger son contenu de la lumière.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le vaccin est prêt à l'emploi; aucune dilution ni reconstitution n'est nécessaire. La dose recommandée du vaccin doit être administrée intégralement.
Bien agiter avant utilisation. Une agitation minutieuse immédiatement avant l'administration est nécessaire pour maintenir une suspension homogène. Après agitation soigneuse, Gardasil se présente sous forme d'un liquide blanc trouble.
Les produits injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour rechercher des particules ou une décoloration avant l'administration. Le vaccin doit être jeté si des particules sont présentes ou s'il apparaît décoloré.
Utilisation de la seringue préremplie
Utiliser une des aiguilles fournies pour l'administration. Deux étiquettes détachables comportant le numéro de lot, la date d'expiration et le nom du produit se trouvent sur la seringue.
Tenir fermement le corps de la seringue et fixer l'aiguille Luer en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre, jusqu'à ce qu'elle soit bien fixée à la seringue.
Elimination
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

57735 (Swissmedic).

Présentation

Emballage de 1 seringue préremplie contenant 1 dose de vaccin de 0,5 ml et de 2 aiguilles emballées séparément. [B]
Emballage de 10 seringues préremplies contenant chacune 1 dose de vaccin de 0,5 ml, accompagnées chacune de 2 aiguilles emballées séparément. [B]
Catégorie de remise B (soumis à ordonnance médicale).

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Mars 2020
WPC-V501-I-042019/V501-CHE-RCN000003078