Composition

Principe actif: Procarbazinum ut Procarbazini hydrochloridum.

Excipients: Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules dures à 50 mg.

Indications/Possibilités d'emploi

Maladie de Hodgkin (chimiothérapie d'association).
Lymphomes non hodgkiniens (chimiothérapie d'association).

Posologie/Mode d'emploi

La procarbazine doit être administrée sous la surveillance d'un spécialiste en hématologie/oncologie expérimenté en chimiothérapie.
Pour la première phase du traitement, il est préférable que le patient soit hospitalisé.
La procarbazine est administrée en dose journalière de 100 mg/m² de surface corporelle sous forme de dose unique pendant 7-14 jours d'un cycle de traitement en association avec d'autres cytostatiques. Toutefois, la posologie et la durée du traitement doivent être adaptées:
a) au protocole de chimiothérapie utilisé,
b) à l'état fonctionnel actuel de la moelle osseuse (contrôle des granulocytes et des thrombocytes dans le sang périphérique),
c) aux réserves de moelle osseuse (total cumulé d'un prétraitement par chimiothérapie, radiothérapie antérieure) et
d) à l'effet myélosuppresseur escompté dans le cadre de la chimiothérapie d'association utilisant d'autres cytostatiques.

Instructions spéciales pour le dosage 

Aucune étude clinique n'est disponible concernant les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique. Natulan est contre-indiqué lors d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée lors d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.
Aucune étude clinique n'est disponible concernant le patient pédiatrique ou le patient âgé. Aucune recommandation posologique ne peut être effectuée.
Prise avec/indépendamment des repas.
Les capsules doivent être avalées en entier avec de l'eau, sans être mâchées ni sucées. Elles ne doivent pas être ouvertes. Durant la manipulation, il est vivement recommandé de porter des gants jetables ou de se laver les mains immédiatement après le contact avec les capsules. Il faudra veiller à ne pas inspirer la poudre contenue dans les capsules (par ex. lors d'un endommagement des capsules) et qu'elle n'entre pas en contact avec la peau ou une muqueuse. En cas de contact avec la peau, la zone doit être lavée à l'eau et au savon, en cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau. Les capsules endommagées ne doivent pas être prises, mais éliminées selon les directives en vigueur. Si de la poudre s'est échappée d'une capsule, il faudra la recueillir en l'essuyant avec un chiffon jetable humide qui sera éliminé correctement dans un contenant fermé.

Contre-indications

Hypersensibilité à la procarbazine ou à l'un des excipients. Myélosuppression avec granulopénie et thrombopénie qui sont sans rapport avec une infiltration de moelle par la maladie maligne sous-jacente.
Grossesse et allaitement.
Insuffisance rénale et/ou hépatique sévère.

Mises en garde et précautions

Des contrôles réguliers de la formule sanguine, y compris la surveillance de la numération plaquettaire ainsi que des granulocytes par un hémogramme, doivent être effectués avant et pendant l'administration de la substance à cause de ses propriétés myélosuppressives.
Parce que l'élimination a lieu principalement par voie rénale, évaluer la fonction rénale avant et après l'administration de la procarbazine par des analyses biochimiques (créatinine sérique, clairance de la créatinine). De même, parce que la procarbazine subit un métabolisme hépatique, la fonction hépatique doit être évaluée par des analyses de laboratoire.
Envisager d'interrompre le traitement par une chimiothérapie d'association qui contient de la procarbazine en cas de:
leucopénie (leucocytes <4'000/mm³);
thrombopénie (thrombocytes <100'000/mm³);
hémorragies ou tendance aux hémorragies;
symptômes du SNC comme paresthésies, neuropathies ou confusion mentale;
réactions d'hypersensibilité;
crampes abdominales ou diarrhée;
symptômes d'une stomatite;
modifications pulmonaires évoquant une pneumonie interstitielle.

Interactions

La prise concomitante de procarbazine et d'alcool peut, suite à une inhibition de l'aldéhyde déshydrogénase, provoquer un syndrome antabuse (comme le disulfiram). En conséquence, la prise de boissons alcoolisées doit être évitée pendant le traitement par Natulan.
Parce que la procarbazine est un faible inhibiteur de la monoamine oxydase (inhibiteur de la MAO), la prise concomitante de procarbazine et d'aliments à haute teneur en tyramine peut provoquer des crises hypertensives. En conséquence, le fromage, le fromage à tartiner, la bière, le vin rouge, le vermout, le sherry, le porto, le saucisson sec (salami), le foie, la levure ou les extraits de levure, les haricots, les fruits trop mûrs, l'avocat, les bananes, les figues, le hareng fumé, la viande ou le poisson fumés ou marinés doivent être évités.
A cause de l'inhibition de la MAO, des interactions sont également possibles avec les médicaments dotés de propriétés sympathomimétiques (antiasthmatiques, décongestionnants pour le nez sous forme de gouttes ou de spray, antihypotenseurs), les antidépresseurs tricycliques (par ex. amitriptyline, imipramine) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (par ex. sertraline).
L'effet des barbituriques, des antihistaminiques, des phénothiazines, des narcotiques et des hypotenseurs peut être accentué.
L'administration simultanée de la procarbazine et d'antidiabétiques par voie orale ou d'insuline peut renforcer l'effet hypoglycémiant.
L'allopurinol peut provoquer une prolongation de l'effet de la procarbazine.

Grossesse/Allaitement

La procarbazine a des propriétés mutagènes et délétères sur le patrimoine génétique. En expérimentation animale, la procarbazine est embryotoxique et tératogène. De manière générale, la procarbazine est contre-indiquée pendant la grossesse. Toutefois, lorsqu'une indication vitale requiert le traitement d'une patiente enceinte, une consultation médicale doit avoir lieu pour expliquer le risque d'un effet nocif lié au traitement et encouru par l'enfant.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement et doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par procarbazine.
Si néanmoins, une grossesse débute pendant le traitement, la possibilité d'une consultation conseillant au plan génétique devra être fournie.
Il est conseillé aux hommes traités par procarbazine de ne pas procréer durant le traitement ni au cours des 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Une éventuelle cryoconservation de sperme avant le traitement doit être envisagée en raison du risque de stérilité permanente consécutive au traitement par procarbazine.
Aucune donnée n'est disponible concernant le passage de la procarbazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement. Si, pour des raisons thérapeutiques, l'utilisation de Natulan est nécessaire pendant l'allaitement, l'allaitement devra être stoppé.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Parce que Natulan peut provoquer une nausée et des vomissements, la procarbazine peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des machines.

Effets indésirables

La toxicité aiguë de la procarbazine qui apparaît très fréquemment et qui est dose-limitante, se manifeste sous forme de myélosuppression réversible avec granulopénie et thrombopénie. Elle apparaît environ une semaine après le début du traitement et peut persister jusqu'à deux semaines après la fin du traitement.

Infections 

Fréquent: infections, zona.

Rare: septicémie.

Néoplasmes 

Néoplasmes malins secondaires, leucémie myéloïde aiguë (LMA) (0,5-15,5%), syndrome myélodysplasique (0,9-23%), myélosclérose, lymphome non hodgkinien (1,5%), cancer du poumon après un temps de latence de 3-5 ans.

Sang et système lymphatique 

Très fréquent: myélosuppression, anémie, neutropénie, leucopénie.

Fréquent: thrombopénie avec tendance aux saignements, pancytopénie.

Très rare: anémie hémolytique.

Système immunitaire 

Fréquent: réactions allergiques avec hyperéosinophilie ou fièvre.

Rare: angiooedème.

Très rare: choc anaphylactique.

Troubles psychiatriques 

Fréquent: confusion mentale.

Rare: dépression.

Très rare: hallucinations, psychoses.

Système nerveux 

Fréquent: neuropathies, paresthésies des extrémités, somnolence.

Rare: céphalée.

Très rare: crises convulsives, agitation.

Organes respiratoires 

Fréquent: pneumonie interstitielle.

Très rare: fibrose pulmonaire.

Troubles gastro-intestinaux 

Très fréquent: nausée, vomissements.

Fréquent: anorexie, constipation, diarrhée, stomatite.

Rare: douleurs abdominales.

Foie et bile 

Fréquent: troubles de la fonction hépatique.

Rare: hépatite, ictère.

Peau 

Fréquent: exanthème maculopapuleux, rougeur cutanée, urticaire, alopécie.

Très rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), érythème exsudatif polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson).

Système musculosquelettique 

Très rare: myalgies, nécroses des cartilages et des os.

Organes de reproduction et seins 

Très fréquent: azoospermie (90%), stérilité (50%), toutes deux irréversibles.
Jusqu'ici, aucune diminution de la fertilité ni aucune augmentation du nombre des fausse couches ou des malformations n'ont été observées chez les femmes dont la fonction ovarienne était retournée à la normale après une chimiothérapie d'association.

Surdosage

Le surdosage en procarbazine peut provoquer une hypoplasie ou une aplasie sévères de la moelle osseuse, notamment chez les patients ayant une limitation de la réserve de moelle osseuse. Dans ce cas, les mesures visant un traitement de soutien peuvent être nécessaires en fonction des symptômes et seront données aux soins intensifs d'une division de médecine interne-oncologie comme par ex. le traitement par des antibiotiques et la substitution des thrombocytes. Dans chaque cas, des contrôles réguliers des paramètres hématologiques sont nécessaires lors d'un surdosage. Il n'existe aucun antidote de la procarbazine.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XB01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie 

La procarbazine est un cytostatique du groupe des agents alcolyants et fait partie des dérivés de la méthylhydrazine.
Il s'agit d'une pro-drogue qui est activée par le processus métabolique. Les étapes d'activation ne sont pas complètement élucidés jusqu'ici. Une première étape est l'oxydation du groupe hydrazine qui conduit à la formation d'une liaison azo. Cette étape peut avoir lieu sous forme enzymatique par réaction avec le système du cytochrome P450 dans le foie et les reins, mais également spontanément en présence d'oxygène moléculaire avec formation d'eau oxygénée. Une autre métabolisation donne des dérivés méthylazoxy et benzylazoxy dotés d'une haute activité cytotoxique, ainsi que la formation soit d'un ion benzyldiazonium, soit d'un radical méthyl ou 4-N-isopropyl-carbamoyl-benzyl (dérivés également actifs). En outre, on suppose que la liaison méthylazoxy conduit à la libération d'un dérivé de type diazométhane, qui possède un pouvoir fortement méthylant. Des études ont postulé dans ce contexte que la procarbazine est capable de cette manière d'empêcher la transméthylation des groupes méthyl de la méthionine dans l'ARNt. Les anomalies obtenues ainsi dans l'ARNt provoquent l'arrêt de la synthèse des protéines.
De plus, la procarbazine peut directement endommager l'ADN par la liaison covalente d'un ou de plusieurs métabolites actifs. Ainsi, la procarbazine provoque des lésions simple-brin de l'ADN et inhibe la transcription et la translation. Toutefois, on ignore encore s'il s'agit d'effets secondaires ou non.
La procarbazine activée peut provoquer des lésions chromosomiques comme des translocations et des cassures chromatidiennes. Ces effets sont considérés comme étant responsables des effets mutagènes et carcinogènes de la procarbazine. La procarbazine agit spécifiquement sur le cycle cellulaire.
De plus, la procarbazine est un faible inhibiteur de l'enzyme monoamine-oxydase (inhibiteur de la MAO) au niveau du système nerveux central.

Pharmacocinétique

Absorption 

Après l'application orale de la procarbazine, la concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 60 minutes. La biodisponibilité est de 100%. Aucune donnée n'existe concernant l'influence des aliments sur l'absorption.

Distribution 

Aucune donnée n'est disponible sur la liaison de la procarbazine aux protéines plasmatiques ni sur le volume de distribution. La procarbazine passe la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme 

La procarbazine est largement métabolisée. La première étape, soit la formation d'une liaison azo par oxydation du groupe hydrazine, a lieu par voie enzymatique au niveau du cytochrome P450 dans le foie et les reins, mais également spontanément en présence d'oxygène moléculaire. Le métabolisme ultérieur qui a lieu principalement dans le foie et les reins, donne divers dérivés partiellement actifs (voir «Propriétés/Mode d'emploi»).

Elimination 

La procarbazine est éliminée sous forme de métabolites, à hauteur de 70% par les reins et à hauteur de 4-12% avec les fèces; une partie est expirée sous forme de CO 2 et de méthane. La demi-vie de la procarbazine est de 10 minutes (administration par voie intraveineuse), celle du dérivé azo est de 3 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ni chez les patients âgés, l'enfant et l'adolescent.

Données précliniques

L'expérimentation animale menée sur diverses espèces animales avec la procarbazine concernant la fertilité, l'embryotoxicité et la tératogénicité ont mis en évidence des indices de potentiel embryotoxique et tératogène, ainsi qu'une diminution de la fertilité. La procarbazine s'est avérée être un agent cancérogène trans-placentaire et neurotrope sur les descendants de rates traitées.
La procarbazine s'est avérée être un principe actif mutagène dans divers tests in vitro et in vivo sur la mutagénicité.
L'effet cancérogène de la procarbazine a été démontré lors d'expérimentations animales menées avec différentes espèces.

Remarques particulières

Stabilité 

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage 

Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité, et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation 

Lors de la manipulation de Natulan et de son élimination, il convient de respecter la réglementation concernant les cytostatiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d'autorisation

58201 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Sigma-Tau Pharma SA, Zofingen.

Mise à jour de l'information

Mars 2007.