OEMéd

Composition

Principe actif: Risperidonum.
Excipients
Comprimés pelliculés à 0,5 mg/1 mg/2 mg et 6 mg: Excipiens pro compresso obducto.
Comprimés pelliculés à 3 mg: Color.: jaune de quinoléine (E 104), Excipiens pro compresso obducto.
Comprimés pelliculés à 4 mg: Color.: jaune de quinoléine (E 104), laque aluminique d’indigotine (E 132), Excipiens pro compresso obducto.
Solution buvable à 1 mg/ml: Conserv.: acide benzoïque (E 210), Excipiens ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 0,5 mg (brun-rouge, rond, avec rainure de fragmentation), 1 mg (blanc, rond, avec rainure de fragmentation), 2 mg (beige/brun-orange, rond, avec rainure de fragmentation), 3 mg (jaune, rond, avec rainure de fragmentation), 4 mg (vert, rond, avec rainure de fragmentation), 6 mg (beige/brun-orange, rond, avec rainure de fragmentation).
Solution buvable à 1 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Risperidon-Teva est indiqué
Dans le traitement de la schizophrénie et autres troubles psychotiques, y compris traitement d’entretien chez les patients ayant répondu au traitement afin de prévenir une récidive.
Comme traitement de durée limitée lors d’une agressivité grave ou de symptômes psychotiques sévères en cas de démence représentant un danger ou une limitation importante du patient et/ou d’autres personnes (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions/Patients âgés avec démence»).
Comme traitement supplémentaire à des stabilisateurs d’humeur (mood stabilizers) en traitement initial ou en monothérapie pendant une durée allant jusqu’à 12 semaines lors du traitement d’épisodes maniaques et associés à des troubles bipolaires. En cas de non réponse des patients, d’autres possibilités de traitement sont à prendre en considération, y compris l’arrêt de Risperidon-Teva.
Le traitement peut être continué jusqu’à 12 semaines en tout, s’il n’a pas été associé à des stabilisateurs d’humeur. Cette poursuite du traitement sert à consolider la réponse initiale du patient. En cas d’association à des stabilisateurs d’humeur, le traitement par Risperidon-Teva peut être arrêté plus tôt car l’effet des stabilisateurs d’humeur en association avec Risperidon-Teva peut être escompté durant les premières semaines de traitement.
Aucune étude n’a été menée sur la prévention des récidives.
A cause de l’évolution de la maladie et des médicaments utilisés pour le traitement (Risperidon-Teva compris), l’apparition des symptômes d’une dépression doit être surveillée, même après une réponse initiale au traitement.
Dans le traitement symptomatique des troubles de la sociabilité, du comportement lié à des réactions d’opposition ou d’autre comportement socialement dérangeant chez l’enfant, l’adolescent ou l’adulte ayant une capacité intellectuelle en dessous de la moyenne ou un retard mental, et qui montrent un comportement destructeur comme agressivité, impulsivité et automutilation.
Dans le traitement symptomatique des troubles autistiques accompagnés de symptômes s’étendant surtout à l’hyperactivité et à l’irritabilité (y compris agressivité, automutilation, anxiété et comportements répétitifs) chez les enfants dès 5 ans et les adolescents. L’instauration du traitement et les contrôles réguliers de celui-ci doivent être effectués par un médecin spécialisé expérimenté. Le traitement médicamenteux devrait être mené dans le cadre d’un concept intégré comprenant aussi des mesures socio- et psychothérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Risperidon-Teva peut être administré sous forme de comprimés pelliculés ou de solution buvable.
Posologie usuelle
Risperidon-Teva peut être administré 1× ou 2× par jour. Les posologies supérieures à 8 mg/jour doivent être réparties en 2 prises (matin et soir).
Schizophrénie et autres troubles psychotiques
Adultes de moins de ~65 ans
Dans tous les cas, aigus ou chroniques, commencer par 2 mg/jour de Risperidon-Teva; le deuxième jour, possibilité de passer à 4 mg par jour. Ensuite, cette posologie peut être maintenue ou, si nécessaire, encore ajustée. Pour la majorité des patients, la posologie optimale se situe entre 4 et 6 mg/jour. Chez certains patients, une posologie inférieure peut être indiquée au début du traitement ou pour son maintien. On sait par expérience que les posologies supérieures à 5 mg 2×/jour ne sont pas plus efficaces que les posologies moins élevées et qu’elles peuvent causer davantage de troubles extrapyramidaux. Parce que l’innocuité des posologies supérieures à 8 mg 2×/jour n’a pas été vérifiée, elles seront évitées.
Adultes de plus de ~65 ans
Une posologie initiale de 0,5 mg 2×/jour (1 mg/jour) est recommandée. La posologie peut être ajustée individuellement à 0,5 mg 2×/jour et être augmentée jusqu’à une posologie de 1 à 2 mg 2×/jour (soit 2–4 mg/jour). Cette posologie correspond à une exposition un peu plus élevée que chez les patients plus jeunes.
Administrer simultanément une benzodiazépine si une sédation additionnelle est souhaitée.
Traitement de durée limitée lors d’une agressivité grave ou de symptômes psychotiques sévères en cas de démence
Une posologie initiale de 0,25 mg 2×/jour est recommandée. Si nécessaire, la posologie peut être ajustée individuellement par paliers de 0,25 mg 2×/jour; la posologie ne doit pas être augmentée plus souvent que tous les 2 jours. La posologie optimale se situe pour la majorité des patients à 0,5 mg 2×/jour. Toutefois, des doses pouvant aller jusqu’à 1 mg 2×/jour peuvent être nécessaires chez certains patients.
Une fois la posologie optimale atteinte, une administration une fois par jour peut être envisagée.
Au plus tard après trois mois de traitement par Risperidon-Teva, une interruption du traitement doit être envisagée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque les troubles comportementaux sévères réapparaissent (voir «Mises en garde et précautions/Patients âgés avec démence»).
Episodes maniaques dans les troubles bipolaires (adultes et adolescents de plus de 15 ans)
La rispéridone devrait être administrée 1× par jour le soir. La dose initiale recommandée est de 2 mg/jour. Si une adaptation posologique est indiquée, elle se fera par paliers de 1 mg et pas plus souvent que toutes les 24 heures.
La dose recommandée se situe entre 2 et 6 mg par jour.
Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite d’un traitement par Risperidon-Teva doit être régulièrement réévaluée. Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité de Risperidon-Teva dans la manie bipolaire aiguë au-delà d’une période de plus de 12 semaines.
Traitement supplémentaire: En cas d’association à des stabilisateurs d’humeur, le traitement par Risperidon-Teva peut être arrêté plus tôt car l’effet des stabilisateurs d’humeur en association avec Risperidon-Teva peut être escompté durant les premières semaines de traitement.
A cause de l’évolution de la maladie et des médicaments utilisés pour le traitement (Risperidon-Teva compris), l’apparition des symptômes d’une dépression doit être surveillée, même après une réponse initiale au traitement.
Traitement symptomatique des troubles de la sociabilité ou d’un comportement socialement dérangeant
Patients ≥50 kg
Une dose initiale de 0,5 mg 1×/jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie peut être ajustée individuellement par paliers de 0,5 mg 1×/jour; un changement de posologie ne doit pas avoir lieu plus souvent que tous les 2 jours. La dose journalière optimale se situe pour la plupart des patients à 1 mg 1×/jour. Toutefois, des doses de 0,5 mg 1×/jour peuvent suffire pour certains patients, alors que d’autres nécessitent 1,5 mg 1×/jour.
Patients (enfants dès 5 ans et adultes) <50 kg
Une dose initiale de 0,25 mg 1×/jour est recommandée. Si nécessaire, cette posologie peut être ajustée individuellement par paliers de 0,25 mg 1×/jour; un changement de posologie ne doit pas avoir lieu plus souvent que tous les 2 jours. La dose journalière optimale se situe pour la plupart des patients à 0,5 mg. Toutefois, des doses de 0,25 mg 1×/jour peuvent suffire pour certains patients, alors que d’autres nécessitent 0,75 mg 1×/jour.
Comme pour tout traitement symptomatique, la poursuite d’un traitement par Risperidon-Teva doit être régulièrement réévaluée.
Aucune expérience clinique n’existe avec la rispéridone chez l’enfant de moins de 5 ans (voir «Mises en garde et précautions»).
Autisme (enfants dès 5 ans et adolescents)
La posologie doit être adaptée individuellement en fonction des besoins du patient et de l’effet clinique.
Patients <50 kg
La dose initiale est de 0,25 mg/jour, elle peut être augmentée de 0,25 mg à partir du 4 ème jour.
La dose d’entretien de 0,5 mg doit être conservée et la réponse clinique vérifiée vers le 14 ème jour. Ce n’est que chez les patients montrant une réponse clinique insuffisante qu’on peut envisager d’augmenter la dose de 0,25 mg à intervalles de 2 semaines.
Patients ≥50 kg
La dose initiale est de 0,5 mg/jour, elle peut être augmentée de 0,5 mg à partir du 4 ème jour.
La dose d’entretien de 1 mg doit être conservée et la réponse clinique vérifiée vers le 14 ème jour. Ce n’est que chez les patients montrant une réponse clinique insuffisante qu’on peut envisager d’augmenter la dose de 0,5 mg à intervalles de 2 semaines.
Posologie de Risperidon-Teva chez les patients pédiatriques atteints d’autisme (dose globale en mg/jour)

Caté-    Dose      Dose       Augmenta-    Dose     
gorie    initiale  d’entre-   tions de la  théra-   
de                 tien con-  dose (si     peutique 
poids              seillée    nécessaire)  (four-   
                                           chette)  
----------------------------------------------------
         Jours     Jours                            
         1–3       4–14+                            
<50 kg   0,25 mg   0,5 mg     +0,25 mg     <20 kg:  
                              à inter-     0,5–     
                              valles de    1,25 mg  
                              ≥2 semaines  ≥20 kg:
                                           0,5–     
                                           2,5 mg*  
----------------------------------------------------
≥50 kg   0,5 mg    1,0 mg     +0,5 mg      1,0–    
                              à inter-     2,5 mg*  
                              valles de             
                              ≥2 semaines          

* Les patients >45 kg peuvent avoir besoin de doses plus élevées, la dose maximale dans les études était de 3,5 mg/jour.
Table de conversion «dose en mg – dose en ml»
Posologie de la solution buvable de Risperidon-Teva (concentration de la solution buvable 1 mg/ml).

Posologie conseillée        Posologie conseillée    
en mg                       en ml                   
0,25                        0,25                    
0,50                        0,50                    
0,75                        0,75                    
1,0                         1,0                     

Risperidon-Teva peut être administré une ou deux fois par jour.
Les patients qui souffrent de somnolence peuvent profiter d’un changement avec passage à une prise le soir avant le coucher en cas d’administration une fois par jour ou bien d’une administration deux fois par jour. Dans les études sur les troubles autistiques, deux tiers des enfants environ se sont plaints de fatigue, surtout décelable dans la phase de titration.
Lorsqu’une efficacité clinique suffisante est atteinte, on peut envisager de réduire graduellement la posologie pour obtenir l’équilibre idéal entre efficacité et tolérance. Les études contrôlées ne livrent pas d’informations suffisantes pour dire combien de temps on peut traiter les patients autistes par Risperidon-Teva. Pour cette raison, des contrôles réguliers doivent être effectués par un médecin expérimenté.
En cas d’apparition d’effets indésirables graves (par ex. troubles extra-pyramidaux, dyskinésies tardives, prise de poids incontrôlée), il faut réduire ou arrêter Risperidon-Teva (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Mode d’emploi correct
Risperidon-Teva solution buvable
La solution buvable de Risperidon-Teva à 1 mg/ml est livrée dans des flacons de verre brun de 30 et 100 ml avec fermeture de sécurité pour enfants. Le flacon de 30 ml est livré avec une pipette graduée de 3 ml permettant un dosage précis en ml (prélèvement minimal: 0,25 ml; prélèvement maximal: 3 ml; repères tous les 0,05 ml).
Le flacon de 100 ml est livré avec une pipette graduée de 5 ml permettant également un dosage précis en ml ou en mg (prélèvement minimal: 0,25 ml; prélèvement maximal: 5 ml; repères tous les 0,05 ml et 0,1 ml).
Posologies spéciales pour le dosage
Enfants et adolescents: Aucune expérience n’est disponible pour les indications schizophrénie et épisodes maniaques chez l’enfant et l’adolescent de moins de 15 ans.
Maladies hépatiques et rénales Le pouvoir d’élimination de la fraction active antipsychotique est diminué chez les patients ayant une altération de la fonction rénale comparé à celui d’un adulte à fonction rénale normale.
Les patients ayant une insuffisance hépatique montrent une majoration de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone.
Indépendamment de l’indication, les doses initiales et les doses suivantes doivent être réduites de moitié. L’adaptation posologique doit être plus lente chez les patients ayant des maladies du foie et des reins.
Risperidon-Teva sera administré avec prudence chez ces patients.
Changement d’autres antipsychotiques: si un changement du traitement antipsychotique est médicalement indiqué, une réduction progressive de la dose de l’ancien traitement est recommandée lors du passage à Risperidon-Teva.
S’il s’agit du passage d’un neuroleptique dépôt à Risperidon-Teva, le traitement par Risperidon-Teva doit commencer au moment prévu pour la prochaine injection. Si un traitement antiparkinsonien est en cours, la nécessité de sa poursuite sera périodiquement réévaluée.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Patients atteints de démence avec symptômes parkinsoniens tels que rigidité musculaire, bradykinésie et troubles posturaux de type parkinsonien.
Patients atteints de démence avec le diagnostic vraisemblable d’une démence des corps de Lewy (en plus des symptômes typiques de la démence, au moins deux des trois symptômes suivants: parkinsonisme, hallucinations visuelles, évolution fluctuante).

Mises en garde et précautions

Patients âgés avec démence
Majoration de la mortalité globale
Une méta-analyse de 17 études contrôlées menées avec des antipsychotiques atypiques y compris rispéridone a montré une mortalité augmentée chez le patient âgé sous antipsychotiques par rapport au placebo. Pour cette population, le taux de mortalité dans les études contrôlées par placebo était de 4,0% chez les patients traités par rispéridone et de 3,1% dans le groupe placebo. Les patients décédés avaient une moyenne d’âge de 86 ans (intervalle 67–100 ans).
Un profil de facteur de risque spécifique pour la mortalité accrue sous rispéridone n’est pas identifiable. Par contre, les motifs de décès étaient habituels pour le groupe d’âge >65 ans: évènements cardiovasculaires et cérébro-vasculaires, tumeurs, infections (par ex. pneumonie) et diabète.
Majoration des accidents cérébro-vasculaires
Dans les études contrôlées par placebo et menées auprès de patients âgés atteints de démence, l’incidence des accidents cérébro-vasculaires (accidents vasculaires cérébraux et accidents ischémiques transitoires [AIT]), y compris ceux avec issue fatale, a été significativement plus élevée chez les patients traités par rispéridone que chez les patients sous placebo (âge moyen 85 ans; intervalle 73–97 ans).
Les données groupées de six essais contrôlés par placebo menés avec des patients âgés atteints de démence (≥65 ans) ont montré l’apparition d’accidents cérébro-vasculaires (accidents graves et non graves) chez 3,3% (33/989) des patients traités par rispéridone et chez 1,2% (8/693) des patients sous placebo. Le rapport entre le groupe sous rispéridone et le groupe sous placebo (Odds Ratio; intervalle de confiance de 95%) a été de 2,96 (1,33; 7,45), dans le sous-groupe des patients atteints de démence d’origine vasculaire, il était de 5,26 (1,18; 48,11).
Lors de la prescription de Risperidon-Teva à des patients âgés atteints de démence, on évaluera soigneusement et individuellement les bénéfices et les risques, notamment les facteurs prédisposant à un accident vasculaire cérébral. La prudence est particulièrement de mise chez les patients atteints de démence qui présentent une hypertension artérielle, des maladies cardio-vasculaires et chez les patients atteints de démence d’origine vasculaire. Le médecin traitant indiquera aux patients ou à leur personnel soignant qu’ils doivent signaler sans attendre tout signe d’éventuel accident cérébro-vasculaire tel qu’affaiblissement soudain, insensibilité au visage, aux bras ou aux jambes ainsi que troubles de la parole ou de la vision. On évaluera sans délai toutes les possibilités thérapeutiques, y compris l’interruption du traitement (voir aussi «Effets indésirables»).
Majoration de la mortalité lors d’administration simultanée de furosémide
Dans les études contrôlées par placebo susmentionnées et menées chez le patient âgé avec démence, une majoration du taux de mortalité a été observée lors d’un traitement simultané par rispéridone et furosémide (7,3%; âge moyen 89, intervalle 75–97 ans) comparée à un traitement par rispéridone seule (3,1%; âge moyen 84 ans, intervalle 70–96 ans) ou furosémide seul (4,1%; âge moyen 80 ans, intervalle 67– 90 ans). L’augmentation du taux de mortalité a été observé dans deux des quatre études cliniques.
Aucun mécanisme pathophysiologique n’a été identifié pouvant expliquer ce résultat. De même, la cause de décès n’était pas uniforme. Toutefois, une prudence est de mise et le rapport bénéfice-risque de cette association doit être pesé avant l’utilisation.
Aucune majoration du taux de mortalité n’a été observée chez le patient prenant d’autres diurétiques comme traitement concomitant avec rispéridone.
Indépendamment du traitement, une déshydratation était un facteur général de risque pour la mortalité. En conséquence, elle sera soigneusement évitée chez le patient âgé présentant une démence.
Enfants et adolescents
Evaluer scrupuleusement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire Risperidon-Teva chez l’enfant et l’adolescent. La nécessité d’une administration de Risperidon-Teva doit être perpétuellement réévaluée (voir «Effets indésirables»). Les indications «traitement symptomatique des troubles de la sociabilité, du comportement lié à des réactions d’opposition ou d’autre comportement socialement dérangeant» et «troubles autistiques» ont été étudiées uniquement chez l’enfant de plus de 5 ans. En conséquence, Risperidon-Teva ne doit pas être administré pour ces indications aux enfants de moins de 5 ans.
Dans les autres indications, aucune expérience chez les enfants et adolescents de moins de 15 ans n’est disponible.
Chez les enfants et adolescents, les données disponibles reposent sur des études qui couvrent la période d’un an. Ces données montrent que la croissance et le développement des sujets ne sont pas entravés. On ignore cependant les effets sur la croissance et le développement au-delà de la période d’un an. Des examens cliniques réguliers de l’état endocrinien, y compris le contrôle de la taille et du poids, du développement sexuel, d’effets prolactino-dépendants éventuels et des examens sur les symptômes extra-pyramidaux et autres dyskinésies, devraient donc être effectués.
Somnolence: la somnolence a été souvent observée dans des études contrôlées par un placebo sur des enfants autistes. La plupart des cas étaient de degré léger à modéré. Ils ont été surtout observés avec la plus grande fréquence pendant les deux premières semaines de traitement et étaient transitoires, avec une durée moyenne de 16 jours (voir «Effets indésirables»). Les patients dont la somnolence est persistante peuvent profiter d’un changement de schéma posologique (voir «Posologie/Mode d’emploi – Autisme»).
Hypotension orthostatique
En raison de son activité α 1 -lytique, la rispéridone peut entraîner une hypotension (orthostatique), notamment durant le premier ajustement posologique. La prudence s’impose chez les patients atteints d’une maladie cardio-vasculaire confirmée (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, trouble de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie vasculaire cérébrale); dans de tels cas, ajuster la posologie graduellement, comme prescrit (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
La survenue d’une hypotension incitera à envisager une réduction de la dose.
Dans les études cliniques, la rispéridone n’a pas été associée avec un allongement de l’intervalle QTc. Après le lancement, on a très rarement signalé un allongement du QT. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsqu’on prescrit la rispéridone chez les patients atteints d’une maladie cardio-vasculaire et/ou de troubles électrolytiques connus (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou présentant un allongement du QT dans leur anamnèse familiale. La prudence est également de rigueur en association avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT (voir «Interactions»).
Dyskinésie tardive/symptômes extrapyramidaux (EPS)
Les médicaments ayant des propriétés antidopaminergiques ont été impliqués dans l’induction d’une dyskinésie tardive, qui peut se manifester par des mouvements rythmiques involontaires, surtout de la langue et/ou de la face. Si des signes ou symptômes de dyskinésie tardive devaient apparaître, interrompre tous les médicaments antipsychotiques, y compris Risperidon-Teva.
Maladie de Parkinson
La prudence est recommandée lorsque Risperidon-Teva est prescrit au patient ayant une maladie de Parkinson car Risperidon-Teva peut provoquer une aggravation de la maladie.
Syndrome neuroleptique malin
Dans de rares cas, les antipsychotiques peuvent entraîner un syndrome neuroleptique malin, qui se manifeste par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une dystonie neurovégétative, des troubles de la conscience et une élévation des taux sériques de la créatine phosphokinase. D’autres symptômes peuvent être une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une défaillance rénale aiguë. Dans un tel cas, arrêter tous les médicaments antipsychotiques, y compris Risperidon-Teva.
Hyperglycémie
Dans de très rares cas, une hyperglycémie et l’exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportées pendant le traitement par la rispéridone. Une surveillance appropriée est nécessaire chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque (par ex. surcharge pondérale ou anamnèse familiale positive) de développer un diabetes mellitus (voir aussi «Effets indésirables»).
Insuffisance rénale et hépatique
Il est recommandé de réduire de moitié les doses initiale et d’entretien chez les patients présentant des troubles des fonctions rénale et hépatique (voir «Posologies spéciales pour le dosage»).
Epilepsie
Les neuroleptiques sont connus pour abaisser le seuil épileptogène. En conséquence, la prudence est recommandée lors du traitement de patients épileptiques.
Tumeurs prolactinodépendantes
Risperidon-Teva doit être utilisé uniquement avec prudence chez les malades présentant une tumeur prolactinodépendante (par ex. prolactinomes hypophysaires) ou une tumeur vraisemblablement prolactinodépendante (par ex. épithéliomas de la glande mammaire).
Prise de poids
Une prise de poids est possible.
Il convient donc d’informer les patients de ne pas absorber des quantités de nourriture excessive en vue de ne pas prendre de poids.

Interactions

Les essais in vitro sur le métabolisme ont révélé que les médicaments qui se lient au CYP 2D 6 , comme les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques et quelques bêta-bloquants, peuvent inhiber la métabolisation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone. Cette inhibition pourrait entraîner une élévation du taux plasmatique de rispéridone et une baisse de celui de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone. L’analyse d’un petit nombre de patients traités simultanément par ces médicaments lors des études cliniques semble indiquer que l’effet clinique reste inchangé.
La rispéridone est un faible inhibiteur du CYP 2D 6 in vitro . Par conséquent, il est peu probable que Risperidon-Teva puisse diminuer sensiblement la clairance des médicaments métabolisés par cette voie enzymatique.
Les inducteurs enzymatiques utilisés à titre de médication concomitante peuvent accélérer le métabolisme de la rispéridone.
La carbamazépine diminue la concentration plasmatique de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Des effets semblables sont prévisibles avec d’autres inducteurs des enzymes hépatiques. Lors de l’interruption d’un traitement par la carbamazépine ou par d’autres inducteurs des enzymes hépatiques CYP 3A 4 , il est nécessaire de réévaluer la posologie de Risperidon-Teva et de réduire éventuellement son dosage. Au cours des essais cliniques, les taux plasmatiques de rispéridone et de 9-hydroxyrispéridone étaient 1,7 à 3,7 fois plus bas chez les patients recevant simultanément de la carbamazépine et de la rispéridone orale. Dans un cas isolé, des concentrations sériques toxiques de carbamazépine ont été observées lors d’une comédication avec la carbamazépine.
Risperidon-Teva peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes de la dopamine.
La cimétidine, dosée à 400 mg 2 fois par jour, et la ranitidine, dosée à 150 mg 2 fois par jour, ont augmenté l’AUC de la fraction antipsychotique active (rispéridone plus 9-hydroxyrispéridone) de 8% et de 20% respectivement, sans toutefois avoir de conséquences cliniques.
Fluoxétine et paroxétine: des essais ont montré que la fluoxétine (20 mg/jour) et la paroxétine (20 mg/jour) augmentent les taux plasmatiques de la rispéridone de 2,5 à 2,8 fois et de 3 à 9 fois respectivement. La fluoxétine n’a pas influencé le taux plasmatique de la 9-hydroxyrispéridone. La paroxétine a fait baisser la concentration de la 9-hydroxyrispéridone de 13% en moyenne. Dans l’ensemble, la concentration plasmatique de la fraction antipsychotique active (rispéridone et 9-hydroxyrispéridone) a été augmentée d’environ 50% par la fluoxétine et la paroxétine. Si la prise de fluoxétine ou de paroxétine est nouvellement instaurée ou interrompue lors d’un traitement par Risperidon-Teva, le médecin devra contrôler la posologie de Risperidon-Teva. Les effets d’une interruption de traitement par la fluoxétine ou par la paroxétine sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone n’ont pas été étudiés.
Des résultats cliniques obtenus avec 12 patients montrent que l’amitriptyline n’inhibe pas le métabolisme de la rispéridone ni celui de la 9-hydroxyrispéridone. Par conséquent, aucune adaptation posologique de Risperidon-Teva n’est nécessaire lors de l’administration concomitante de rispéridone et d’amitriptyline. Toutefois, les données cliniques en la matière sont limitées.
L’érythromycine (inhibiteur du CYP 3A 4 ) ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone ni celle de la fraction antipsychotique active.
Comme pour les autres antipsychotiques la prudence est recommandée quand la rispéridone est prescrite avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En font partie entre autres les antiarythmiques de classe Ia (par ex. quinidine, procaïnamide), les antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone, sotalol), les antidépresseurs tricycliques (par ex. l’amitryptiline), les antidépresseurs tétracycliques (par ex. la maprotiline), quelques antihistaminiques, les autres antipsychotiques, quelques médicaments contre le paludisme (par ex. la quinine et la méfloquine) et les médicaments qui créent un déséquilibre électrolytique (par ex. certains diurétiques). Cette liste est indicative et n’est pas limitative.
Les inhibiteurs de la cholinestérase galantamine et donézépil n’ont pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la rispéridone ni sur celle de la fraction antipsychotique active.
Une étude clinique menée auprès de 13 patients a montré que les données pharmacocinétiques du lithium à l’état d’équilibre ne changent pas significativement lorsque le neuroleptique administré simultanément est remplacé par rispéridone dosé à 3 mg 2×/jour.
La tolérance de la rispéridone en association avec le lithium n’a pas été étudiée. Lors d’association de neuroleptiques avec le lithium, des encéphalopathies, des troubles extra-pyramidaux et des cas de syndrome neuroleptique malin ont été observés. Dans des études cliniques, des troubles extra-pyramidaux et des hyperkinésies ont été plus souvent rapportés lors d’associations qu’avec le lithium seul.
Rispéridone n’a montré aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du valproate dans une étude en groupes parallèles, ni sur celle de la digoxine dans une étude d’interactions menée en cross-over.
Le topiramate a diminué la biodisponibilité de la rispéridone de manière significative, et diminué légèrement celle de la fraction antipsychotique. C’est pourquoi il est peu probable que ces interactions soient cliniquement significatives.
Clonazépam, gabapentine, lamotrigine, méthylphénidate: sur la base de considérations pharmacocinétiques, une interaction entre ces substances et la rispéridone est improbable. Toutefois, aucune étude en la matière n’a été menée.
Les risques inhérents à l’utilisation de rispéridone en association avec d’autres médicaments n’ont pas été étudiés systématiquement. En principe, des interactions avec toutes les substances qui agissent sur le système nerveux central sont possibles. La prudence est donc conseillée en cas de médications associées jusqu’à ce que d’autres études soient disponibles.
Concernant l’augmentation de la mortalité chez le patient âgé avec démence recevant simultanément du furosémide, voir «Mises en garde et précautions».

Grossesse/Allaitement

Bien que la rispéridone n’ait montré aucun effet direct sur les fonctions de reproduction en expérimentation animale, des effets indirects, par le biais de la prolactine, ont été observés. Aucun effet tératogène n’a été observé. Aucune étude contrôlée chez la femme enceinte n’est disponible. Risperidon-Teva ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Dans la phase de post-marketing, on a observé des symptômes extra-pyramidaux réversibles chez les nouveau-nés dont la mère avait utilisé la rispéridone au cours du dernier trimestre de la grossesse.
Les études effectuées chez l’animal ont montré que la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone sont excrétées par le lait. Le passage de la rispéridone et de la 9-hydroxyrispéridone dans le lait maternel humain a été démontré. Dans un seul cas, 4,3% de la fraction antipsychotique active (par rapport à la dose de la mère) ont été mesurés dans le lait maternel. En conséquence, les mères traitées par la rispéridone ne devraient pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Risperidon-Teva peut entraver les activités exigeant de la concentration et une présence intellectuelle. En conséquence, les patients seront avisés d’attendre que leurs réactions individuelles soient évaluées et que leur médecin traitant ait discuté et expliqué cette évaluation avec eux avant de conduire un véhicule ou de manier des machines.

Effets indésirables

Il est parfois difficile de faire la distinction entre les effets secondaires du médicament et les symptômes de la maladie sous-jacente. Les effets indésirables suivants ont été signalés et mis en rapport avec rispéridone:
Trouble de la formule sanguine
Des cas de diminution des granulocytes neutrophiles et/ou des thrombocytes ont été rapportés.
Troubles du système endocrinien
Occasionnel: rispéridone peut entraîner une élévation dose-dépendante du taux plasmatique de prolactine qui s’accompagne parfois de galactorrhée, de gynécomastie, d’un dérèglement du cycle menstruel et d’aménorrhée.
Très rare: Des cas d’hyperglycémie et d’exacerbation d’un diabète préexistant durant un traitement par rispéridone ont été très rarement rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles psychiatriques
Très fréquent: insomnie (13,1%).
Fréquent: agitation (8,5%), anxiété (6,7%).
Occasionnel: difficulté à se concentrer.
Troubles du système nerveux central et périphérique
Fréquent: céphalées (5,5%), symptômes extra-pyramidaux.
Occasionnel: fatigue, somnolence, vertiges.
Dans des études cliniques menées avec des patients atteints de manie aiguë et traités par la rispéridone, des symptômes extra-pyramidaux se sont manifestés chez >10% d’entre eux. Pendant la phase en double-aveugle des études de monothérapie, l’incidence des symptômes extra-pyramidaux était plus élevée dans le groupe rispéridone (37,5%) que dans le groupe placebo (13,7%).
Les symptômes extra-pyramidaux suivants sont apparus: tremblements (6,1%), rigidité, hypersalivation, hypertonie musculaire (4,1%), hyperkinésie (8,2%), bradykinésie, acathisie et dystonie aiguë (5,1%). Ces symptômes sont généralement légers et disparaissent après une réduction posologique ou un fractionnement de la dose en cas de dosage unique et/ou l’administration d’antiparkinsoniens.
Troubles de la vue
Occasionnel: vision floue.
Troubles cardiovasculaires
Occasionnel: hypotension (orthostatique), tachycardie (réflexe), hypertension.
Rare: Des accidents cérébro-vasculaires, y compris apoplexie et accidents ischémiques transitoires, ont été signalés sous traitement par rispéridone (voir «Mises en garde et précautions»). Le schéma posologique décrit sous «Posologie/Mode d’emploi» doit être observé chez les patients atteints de démence.
Troubles du système respiratoire
Occasionnel: rhinite.
Troubles du système gastro-intestinal
Occasionnel: constipation, dyspepsie, nausées/vomissement, douleurs abdominales.
Troubles hépatiques et des voies biliaires
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques.
Troubles de la peau
Occasionnel: éruptions cutanées et autres réactions allergiques.
Divers
Occasionnel: troubles de l’érection, de l’éjaculation ou de l’orgasme, priapisme, incontinence urinaire, prise de poids, oedèmes, angiooèdeme.
Comme avec les antipsychotiques classiques, les effets indésirables suivants ont été signalés occasionnellement chez les patients schizophrènes: intoxication hydrique soit sur polydipsie soit sur syndrome de sécrétion inadéquate d’hormone antidiurétique (SIADH), dyskinésie tardive, syndrome neuroleptique malin, troubles de la régulation thermique et crises épileptiques.
Pendant la phase de post-marketing on a observé très rarement chez les utilisateurs de rispéridone des adénomes bénins de l’hypophyse. Aucun lien de causalité n’a pu être établi.
De très rares cas d’allongement du QT ont été rapportés pendant la phase de post-marketing.
Tableau 1: Incidences des effets indésirables souvent observés dans les études à court terme chez les enfants et les adultes atteints de troubles de la sociabilité (valeurs enfants/valeurs placebo enfants vs. valeurs adultes/valeurs placebo adultes).

Effet indésirable          Enfants                  
----------------------------------------------------
                           Données regroupées des   
                           études RIS-CAN-19 et     
                           RIS-USA-93               
----------------------------------------------------
                           Rispéridone     Placebo  
                           (N= 108)        (N= 120) 
Obnubilation               46,3%           11,7%    
Céphalées                  23,1%           10,8%    
Vomissements               15,7%           6,7%     
Dyspepsie                  14,8%           6,7%     
Augmentation de l’appétit  13,0%           5,0%     
Hyperprolactinémie         12,0%           0,8%     
Rhinite                    12,0%           6,7%     
Prise de poids             11,1%           0,8%     
Douleurs abdominales       2,8%            0,8%     
Blessures                  1,9%            4,2%     

Effet indésirable          Adultes                  
----------------------------------------------------
                           Données regroupées des   
                           études RIS-INT-39 et     
                           RIS-GBR-28               
----------------------------------------------------
                           Risperidon      Placebo  
                           (N= 39)         (N= 38)  
Obnubilation               23,1%           15,8%    
Céphalées                  12,8%           7,9%     
Vomissements               2,6%            5,3%     
Dyspepsie                  2,6%            –        
Augmentation de l’appétit  –               2,6%     
Hyperprolactinémie         –               –        
Rhinite                    5,1%            5,3%     
Prise de poids             –               2,6%     
Douleurs abdominales       10,3%           –        
Blessures                  17,9%           10,5%    

Tableau 2: Incidences des effets indésirables souvent observés dans les études à long terme chez les enfants et les adultes atteints de troubles de la sociabilité (valeurs enfants vs. valeurs adultes). Les études à long terme ont été effectuées sans traitement comparatif ni sans groupe placebo.

Effet indésirable Enfants             Adultes       
----------------------------------------------------
                  Données regrou-     Données       
                  pées des études     regroupées des
                  RIS-BEL-22, RIS-    études        
                  BEL-24, RIS-CAN-19, RIS-INT-47 et 
                  RIS-CAN-20, RIS-    RIS-GBR-29    
                  CAN-23, RIS-HUN-4,                
                  RIS-INT-41, RIS-                  
                  INT-70, RIS-INT-79,               
                  RIS-INT-84, RIS-                  
                  NED-9, RIS-USA-150,               
                  RIS-USA-93, RIS-                  
                  USA-97                            
----------------------------------------------------
                  (N= 1385)           (N= 58)       
Obnubilation      5,6%                41,4%         
Céphalées         22,5%               17,2%         
Vomissements      12,5%               15,5%         
Dyspepsie         6,6%                5,2%          
Augmentation de   16,3%               1,7%          
 l’appétit                                          
Hyperpro-         6,6%                1,7%          
 lactinémie                                         
Rhinite           23,2%               17,2%         
Prise de poids    14,9%               8,6%          
Incontinence      8,7%                3,4%          
 urinaire                                           
Blessures         8,7%                25,9%         
Faiblesse         16,0%               15,5%         
Diarrhée          7,4%                12,1%         

Des cas isolés de dyskinésie tardive et de dystonie, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, ont été observés.
Tableau 3: Incidences des effets indésirables ayant été observés chez les enfants présentant des troubles autistiques (données regroupées de deux études contrôlées par un placebo).
Les indications de fréquence suivantes s’appliquent: très fréquents (>10%) et fréquents (≥3%, <10%) dans le groupe rispéridone et plus fréquents que sous placebo.

Effet indésirable               Rispéridone  Placebo
                                (N= 76)      (N= 80)
Troubles du métabolisme et de l’alimentation        
Fréquents:                                          
Soif                            8%           6%     
Prise de poids                  5%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles psychiatriques                             
Très fréquents:                                     
Somnolence                      67%          23%    
Augmentation de l’appétit       49%          19%    
Angoisse                        16%          15%    
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Confusion                       5%           0%     
Trouble de la concentration     4%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles du système nerveux central et périphérique 
Très fréquents:                                     
Fatigue                         42%          13%    
Céphalées                       15%          11%    
Tremor                          12%          1%     
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Vertiges                        9%           3%     
Hypertonie                      8%           5%     
Automatismes                    7%           1%     
Dyskinésies                     7%           0%     
Symptômes extrapyramidaux       7%           0%     
Contractions musculaires                            
 involontaires                  4%           1%     
Troubles de la parole           3%           0%     
Ataxie                          3%           0%     
----------------------------------------------------
Maladies des yeux                                   
Fréquents:                                          
Conjonctivite                   4%           3%     
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels de l’oreille et de l’oreille  
 interne                                            
Fréquents:                                          
Tinnitus                        3%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles cardiovasculaires                          
Fréquents:                                          
Tachycardie                     7%           0%     
Palpitations                    3%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles fonctionnels des vaisseaux                 
Fréquents:                                          
Flush                           3%           1%     
----------------------------------------------------
Troubles du système respiratoire                    
Très fréquents:                                     
Rhinite                         36%          23%    
Infections du tractus                               
 respiratoire supérieur         34%          15%    
Toux                            24%          18%    
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Pharyngite                      3%           1%     
Asthme                          3%           1%     
----------------------------------------------------
Troubles du système gastro-intestinal               
Très fréquents:                                     
Vomissements                    25%          21%    
Salivation accrue               22%          6%     
Constipation                    21%          8%     
Sècheresse de la bouche         13%          6%     
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Flatulences                     3%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles de la peau                                 
Très fréquents:                                     
Rash                            11%          8%     
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Acné                            3%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles des reins et des voies urinaires           
Très fréquents:                                     
Incontinence urinaire           22%          20%    
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Mictions fréquentes             3%           0%     
----------------------------------------------------
Troubles généraux                                   
Très fréquents:                                     
Fièvre                          20%          19%    
----------------------------------------------------
Fréquents:                                          
Symptômes semblables à ceux                         
 de la grippe                   4%           1%     

Surdosage

Symptômes
Les symptômes escomptés sont le résultat d’une amplification des effets pharmacologiques connus et se présentent sous forme d’obnubilation, de sédation, de tachycardie, d’hypotension et de troubles extrapyramidaux. Des surdosages jusqu’à 360 mg ont été rapportés. Les connaissances actuelles permettent de penser que la marge de sécurité est importante. Rarement, le surdosage a donné lieu à un prolongement de l’intervalle QT.
Traitement
En cas de surdosage, libérer les voies aériennes et les garder dégagées, assurer un apport suffisant en oxygène et appliquer une ventilation assistée. Si nécessaire, lavage gastrique (après intubation si le patient est sans connaissance) puis administration de charbon activé et d’un laxatif. Surveillance immédiate du système circulatoire. Contrôle électrocardiographique permanent pour détecter une éventuelle arythmie.
Il n’existe pas d’antidote spécifique à Risperidon-Teva. Par conséquent, préparer les mesures adéquates. En cas d’intoxication aiguë, prendre en compte la possibilité d’une polyintoxication. Une hypotension et un collapsus circulatoire doivent être traités par les mesures adéquates, comme une perfusion intraveineuse et/ou des médicaments sympathomimétiques. Administrer un anticholinergique en cas de symptômes extrapyramidaux sévères. Maintenir le patient sous étroite surveillance médicale jusqu’à ce qu’il ait récupéré.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05AX08
Mécanisme d’action et pharmacodynamie
Risperidon-Teva (rispéridone) est un antipsychotique qui fait partie d’une nouvelle classe, les dérivés du benzisoxazole. La rispéridone a une forte affinité pour les récepteurs D 2 -dopaminergiques et 5HT 2 -sérotoninergiques. La rispéridone occupe également les récepteurs α 1 -adrénergiques et, à un moindre degré, les récepteurs H 1 -histaminergiques et α 2 -adrénergiques. La rispéridone ne possède aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien qu’elle soit un puissant antagoniste des récepteurs D 2 , une caractéristique connue pour influencer favorablement les symptômes positifs de la schizophrénie, la rispéridone diminue moins fortement l’activité motrice et provoque moins souvent une catalepsie que les neuroleptiques classiques. En raison de son antagonisme équilibré des systèmes sérotoninergiques et dopaminergiques centraux, elle risque moins de provoquer des effets secondaires extrapyramidaux et peut également agir sur les symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, rispéridone est complètement absorbé et atteint son pic plasmatique en l’espace de 1–2 heures, chez les patients âgés en l’espace de 2–3 heures. La rispéridone peut être prise pendant ou en dehors des repas, car la nourriture ne modifie pas son absorption. La biodisponibilité absolue est de 66% chez les métaboliseurs rapides et de 82% chez les métaboliseurs lents.
Distribution
Rispéridone se distribue rapidement dans l’organisme. Son volume apparent de distribution (V d ) varie entre 1 et 2 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine, glycoprotéine acide α 1 ) de la rispéridone s’élève à 88%, et celle de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, à 77%.
Chez la plupart des patients, la rispéridone atteint son état d’équilibre en un jour, la 9-hydroxyrispéridone en 4–5 jours. Les concentrations plasmatiques de la rispéridone sont proportionnelles à la dose tant qu’elles sont dans la marge thérapeutique.
Métabolisme
La rispéridone est essentiellement métabolisée dans le foie par le CYP 2D 6 . Elle est convertie principalement en 9-hydroxyrispéridone, métabolite exerçant une action pharmacologique comparable à celle de la rispéridone. La rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone forment ensemble la fraction antipsychotique active.
Le CYP 2D 6 présente un polymorphisme génétique (débrisoquine/dextrométhorphane). La transformation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone est rapide chez les métaboliseurs rapides et lente chez les métaboliseurs lents. C’est pourquoi, chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de rispéridone sont plus bas et ceux de 9-hydroxyrispéridone plus élevés que chez les métaboliseurs lents. Comme la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone possèdent à peu près la même puissance antipsychotique, c’est la somme de leurs concentrations qui est déterminante. C’est pourquoi aucune différence cliniquement pertinente n’a été observée entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents.
La rispéridone est également métabolisée par N-désalkylation.
Elimination
Après administration orale, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie de 3 heures. Les demi-vies d’élimination (t ½β ) de la 9-hydroxyrispéridone et de la fraction antipsychotique active sont de 24 heures, de 34 heures chez les patients âgés.
Après l’administration d’une dose unique, 70% sont excrétés par voie rénale et 14% par les fèces en l’espace d’une semaine. 35–45% de la dose sont retrouvés dans l’urine sous forme de rispéridone ou de 9-hydroxy-rispéridone. Le reste est constitué de métabolites inactifs.
Cinétique pour certains groupes de patients
Après administration d’une dose unique à des patients âgés et à des insuffisants rénaux, une élévation des taux plasmatiques de la fraction antipsychotique active a été observée (AUC et C max environ 2 à 2,5 fois plus élevés) et une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique de 30% chez le patient âgé et de 60% chez le patient insuffisant rénal ont été mesurées (cf. «Posologies spéciales pour le dosage»).
Chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique, un plus faible taux de liaison aux protéines plasmatiques a été observé pour rispéridone.
Bien que les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient dans les normes chez les patients avec une insuffisance hépatique, la fraction libre moyenne de la rispéridone dans le plasma était augmentée d’environ 35%.
La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxyrispéridone et de la fraction antipsychotique active est similaire chez les enfants et les adultes.
Aucune donnée n’est disponible sur la bioéquivalence de Risperidon-Teva solution buvable et Risperidon-Teva comprimés pelliculés.

Données précliniques

Lors d’études de toxicité avec administration réitérée chez le rat et le chien, les effets observés étaient principalement de nature pharmacologique, comme sédation et effets induits par la prolactine sur les glandes mammaires et sur les organes génitaux.
Mutagénicité: La rispéridone n’était pas génotoxique dans les tests standards.
Carcinogenèse: Une incidence augmentée d’adénomes hypophysaires (souris), des adénomes pancréatiques (rat) et des adénocarcinomes des glandes mammaires (dans les deux espèces) ont été observés dans des études sur la carcinogenèse avec le rat et la souris après administration orale. Ces tumeurs peuvent être en rapport avec une augmentation du taux de prolactine et sont considérées comme cliniquement non pertinentes.
Toxicité sur la reproduction: Bien que la rispéridone n’ait pas eu d’effets directs sur les fonctions de reproduction en expérimentation animale, des effets indirects, médiés par la prolactine, ont été observés.
La rispéridone n’a pas montré d’effet tératogène chez le rat ni le lapin.
Chez le rat, des effets négatifs sur le comportement lors de l’accouplement, le poids à la naissance et la survie des descendants ont été observés. Les troubles du comportement chez les descendants n’ont pas été étudiés.

Remarques particulières

Incompatibilités
Risperidon-Teva comprimés pelliculés: aucune incompatibilité connue.
Stabilité
Observer la date de péremption imprimée sur l’emballage.
Durée de conservation de la solution buvable Risperidon-Teva (30 et 100 ml) après ouverture: au moins 6 semaines.
Remarques concernant le stockage
Conserver Risperidon-Teva comprimés pelliculés à l’abri de la lumière et de l’humidité, à température ambiante (15–25 °C).
Conserver Risperidon-Teva solution buvable à température ambiante (15–25 °C).
Tenir hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58292, 59408 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, 4147 Aesch, BL.

Mise à jour de l’information

Juillet 2009.