Composition

Principes actifs
Etravirinum.
Excipients
Comprimés à 200 mg: hypromellose, silice colloïdale anhydre, croscarmellose sodique (produite à partir de capsules de graines de coton génétiquement modifié), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline silicifiée, cellulose microcristalline. Teneur totale en sodium par comprimé: 4,9 mg.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé à 200 mg (de couleur blanche à blanc cassé, biconvexe, de forme allongée, portant l'inscription "T200" gravée sur une face).

Indications/Possibilités d’emploi

Intelence est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des infections par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les enfants ou les adolescents (pesant au moins 30 kg), ayant déjà reçu d'autres traitements antirétroviraux, y compris les patients présentant une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI).
Cette indication repose sur les analyses à 48 semaines de deux essais de phase III randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, chez des patients adultes prétraités présentant une résistance aux INNTI (lors de l'inclusion et/ou avec une résistance dite archivée) et une résistance aux inhibiteurs de la protéase (IP). Intelence, qui a été administré avec un traitement de fond (background regimen – BR) composé d'au moins 3 principes actifs antirétroviraux, s'est avéré statistiquement supérieur au traitement par le placebo associé au traitement de fond, en ce qui concerne la proportion des patients ayant obtenu une charge virale indétectable confirmée (<50 copies d'ARN du VIH-1/ml) et une augmentation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale) (voir "Propriétés/Effets" ).
De plus, une analyse à 48 semaines a été réalisée dans le cadre d'une étude de phase II à un bras mené chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans, prétraités par des médicaments antirétroviraux. Intelence était administré conjointement à un traitement de fond optimisé (BRO) comprenant au moins 2 principes actifs antirétroviraux.
L'utilisation d'Intelence doit se faire en tenant compte des traitements précédents et, dans la mesure où ils sont disponibles, des examens concernant la résistance. D'après l'analyse d'un essai exploratoire de phase II (voir "Pharmacodynamique, Efficacité clinique" ) mené chez des patients ayant subi un échec virologique avec un traitement comprenant un INNTI et un inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse (IN[t]TI), il ne faut pas utiliser Intelence en association aux seuls IN[t]TI.
Il n'est pas recommandé d'utiliser Intelence simultanément avec d'autres INNTI.

Posologie/Mode d’emploi

Intelence doit toujours être administré en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.
Posologie usuelle
Adultes: La posologie recommandée d'Intelence chez l'adulte s'élève à 200 mg 2 fois par jour, par voie orale après les repas (voir "Pharmacocinétique" ).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe Child-Pugh A ou B) ne nécessitent aucune adaptation de la dose. La pharmacocinétique d'Intelence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) n'a pas été évaluée à ce jour. C'est pourquoi Intelence n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale ne nécessitent aucune adaptation de la dose (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients âgés
Les données relatives à l'utilisation de ce médicament dans cette population sont limitées (voir "Pharmacocinétique" ).
Dans les études de phase III, seuls 6 patients ≥65 ans ont été traités par Intelence; 53 patients étaient âgés de 56 à 64 ans.
Enfants et adolescents
La posologie recommandée d'Intelence chez les patients pédiatriques (pesant au moins 30 kg) est de 200 mg deux fois par jour. Il convient d'avaler les comprimés d'Intelence après les repas (voir "Pharmacocinétique" ).
Enfants de moins de 6 ans: Le traitement par Intelence chez des enfants pesant moins de 30 kg n'est pas recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les enfants pesant moins de 30 kg n'ont pas été évaluées avec les formes pharmaceutiques disponibles (voir "Pharmacocinétique" ). La sécurité et l'efficacité d'Intelence chez les enfants de moins de 6 ans font actuellement l'objet d'études.
Prise retardée
Si le patient oublie de prendre Intelence et qu'il s'est écoulé moins de six heures depuis l'heure habituelle d'administration, il doit prendre la dose oubliée le plus rapidement possible, après un repas, puis prendre la dose suivante selon le schéma posologique prévu. Si le patient oublie de prendre Intelence et s'en rend compte plus de six heures après l'heure habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais il doit prendre la dose suivante selon le schéma posologique prévu.
Mode d'administration
Il faut indiquer aux patients d'avaler les comprimés d'Intelence entiers, sans les mâcher, avec du liquide (p.ex. de l'eau). Les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés d'Intelence entiers peuvent les dissoudre dans un verre d'eau. Le patient doit suivre la procédure suivante:
mettre les comprimés dans 5 ml d'eau (1 cuillère à café) ou dans une quantité d'eau suffisante pour recouvrir complètement le comprimé;
bien remuer le mélange jusqu'à ce que l'eau prenne un aspect laiteux;
selon les préférences, il est possible d'ajouter davantage d'eau, du jus d'orange ou du lait (mais le comprimé doit d'abord être dissous dans de l'eau et non pas dans du jus d'orange ou du lait);
boire le liquide immédiatement;
rincer le verre à plusieurs reprises avec de l'eau, du jus d'orange ou du lait et boire à chaque fois tout le liquide pour être certain d'avoir pris toute la dose.
Ne pas utiliser d'eau chaude (>40 °C) ou de boisson gazeuse pour prendre les comprimés d'Intelence.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir "Composition" ).
L'administration simultanée d'Intelence et d'elbasvir/grazoprévir est contre-indiquée.

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH
Il convient d'informer les patients que le traitement antirétroviral actuel ne guérit pas l'infection par le VIH. Les résultats des études d’observation ont montré qu’il n’y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n’est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n’a pas été atteinte et maintenue. C'est pourquoi il convient de continuer à prendre des mesures de précaution suffisantes pour prévenir le risque de transmission du VIH.
Des essais cliniques sont actuellement en cours chez des enfants de moins de 6 ans infectés par le VIH-1.
Réactions cutanées ou réactions d'hypersensibilité sévères
Lors du traitement par Intelence, des éruptions cutanées sévères potentiellement létales et mortelles ont été signalées. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (rares, <0,1%) et de nécrolyse épidermique toxique (très rares, <0,01%) ont été signalés dans le cadre d'essais cliniques chez l'adulte. Le syndrome de Stevens-Johnson a été signalé dans une étude pharmacoépidémiologique post-commercialisation avec une incidence plus élevée (fréquent, 1%) chez les enfants et les adolescents.
Des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été également signalées, elles se caractérisaient par des éruptions cutanées, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels des organes, insuffisance hépatique comprise (voir "Effets indésirables" ).
Veuillez arrêter immédiatement le traitement par Intelence en cas d'apparition de signes ou de symptômes d'une réaction cutanée ou d'hypersensibilité grave (pouvant comprendre, mais ne se limitant pas à, des éruptions cutanées graves ou accompagnées de fièvre, de malaise général, d'épuisement, de douleurs musculaires et articulaires, d'ampoules, de lésions buccales, de conjonctivite, d'hépatite, d'éosinophilie). L'état clinique, y compris les transaminases hépatiques, doit être contrôlé et un traitement approprié doit être initié. Un retard dans l'arrêt du traitement par Intelence après l'apparition d'une éruption cutanée grave peut mettre en jeu le pronostic vital.
Éruption cutanée
Des éruptions cutanées ont été rapportées au cours de la prise d'Intelence. En général, elles étaient d'intensité légère à modérée et se manifestaient pendant la deuxième semaine de traitement, rarement après la quatrième semaine. La plupart d'entre elles étaient autolimitées et disparaissaient à la poursuite du traitement, en général en l'espace de 1 à 2 semaines. La fréquence des éruptions cutanées était supérieure chez les femmes (voir "Effets indésirables" ).
Redistribution des graisses corporelles
Les traitements antirétroviraux combinés (Combination antiretroviral therapy – CART) peuvent provoquer, chez les patients infectés par le VIH, une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de la lipodystrophie ne sont pas connues à ce jour et les connaissances actuelles sur son mécanisme sont lacunaires. L'hypothèse d'une relation entre la lipomatose viscérale et les inhibiteurs de la protéase (IP) ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels comme un âge avancé et par des facteurs liés aux médicaments comme la durée du traitement antirétroviral et les troubles du métabolisme qui l'accompagnent. Lors de l'examen clinique, il convient de rechercher les signes de redistribution des graisses corporelles (voir "Effets indésirables" ).
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodépression sévère au début du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire, provoquée par des agents pathogènes résiduels asymptomatiques ou opportunistes, peut survenir et entraîner une pathologie clinique sévère ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont généralement été observées pendant les premières semaines ou mois du traitement antirétroviral combiné. Il s'agit par exemple de la rétinite à cytomégalovirus, d'infections mycobactériennes généralisées et/ou focales et de pneumonie à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué dans cette optique et, le cas échéant, il convient de commencer un traitement correspondant. Des maladies auto-immunes comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune ont aussi été rapportées dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire. Le moment de l'apparition est variable, la maladie peut apparaître plusieurs mois après le début du traitement (voir "Effets indésirables" ).
Co-infection par le VHB ou le VHC
Les données disponibles étant actuellement limitées, la prudence est de rigueur chez les patients co-infectés par les virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C. Une possible augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques ne peut être exclue (voir "Pharmacocinétique" ).
Interactions médicamenteuses
Pour toute information concernant les interactions médicamenteuses (voir "Interactions" ).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement "sans sodium" .

Interactions

Tableau des interactions
Les interactions entre l'étravirine et les autres médicaments administrés simultanément sont présentées dans le tableau ci-dessous. Effet sur la concentration du principe actif: augmentation: "+" , baisse: "–" , pas de modification, "=" , non effectué: "ND" (calculé selon le principe du Least-square [principe des moindres carrés]). La liste n'est pas exhaustive.
Tableau 1
Interactions entre l'étravirine et d'autres antirétroviraux administrés simultanément

Médicamentadministré  Dose du médicament    Médicament évalué     AUC                   Cmin
simultanément         administré simultané                                              
                      ment (mg)                                                         
Inhibiteurs non
inverse nucléosidiqu
es de la transcripta
se inverse du VIH
(INNTI)
Éfavirenz,névirapine  L'association de
                      deux INNTI ne s'est
                      pas révélée avantage
                      use. L'association
                      d'Intelence et
                      d'éfavirenz ou de
                      névirapine peut
                      provoquer une
                      baisse significative
                       de la concentration
                       plasmatique de
                      l'étravirine et la
                      disparition des
                      effets thérapeutique
                      s d'Intelence. Il
                      ne faut pas administ
                      rer simultanément
                      Intelence et d'autre
                      s INNTI.
Delavirdine           L'association de
                      deux INNTI ne s'est
                      pas révélée avantage
                      use. Il ne faut pas
                      administrer simultan
                      ément Intelence et
                      la delavirdine. La
                      concentration
                      plasmatique de
                      l'étravirine augment
                      e lors de cette
                      association.
Rilpivirine           L'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce et d'autres
                      INNTI n'est pas
                      recommandée.
Inhibiteurs de la
protéase du VIH
(IP) – "non boostés"
 (sans administratio
n simultanée de
ritonavir ou de
cobicistat faiblemen
t dosé)
Atazanavir, "non      400 mg 1× jour        Atazanavir            –17%                  –47%
boosté"                                                                                 
Étravirine            +50%                  +58%
L'association
d'atazanavir "non
boosté" et d'Intelen
ce n'est pas recomma
ndée.
Ritonavir             L'association
                      d'Intelence et de
                      ritonavir à dose
                      pleine (600 mg 2×
                      jour) peut provoquer
                       une chute significa
                      tive des concentrati
                      ons plasmatiques de
                      l'étravirine. Cela
                      peut conduire à une
                      baisse de l'effet
                      thérapeutique
                      d'Intelence. L'assoc
                      iation de ritonavir
                      à dose pleine (600
                      mg 2× jour) et
                      d'Intelence n'est
                      pas recommandée.
Nelfinavir            L'association
                      d'Intelence et de
                      nelfinavir peut
                      provoquer une
                      augmentation des
                      concentrations
                      plasmatiques du
                      nelfinavir. La
                      prise simultanée
                      d'Intelence et de
                      nelfinavir n'est
                      pas recommandée.
Autresinhibiteurs     L'association
dela protéase "non    d'Intelence et
boostés"              d'autres inhibiteurs
                       de la protéase
                      "non boostés" (y
                      compris l'indinavir
                      et le saquinavir)
                      n'est pas recommandé
                      e.
Inhibiteurs de la
protéase (IP) –
"boostés" (avec
administration
simultanée de
ritonavir faiblement
 dosé)
Tipranavir/ritonavir  500/200 mg 2× jour    Tipranavir            +18%                  +24%
Étravirine            –76%                  –82%
L'association de
tipranavir/ritonavir
 et d'Intelence
peut provoquer une
baisse significative
 des concentrations
plasmatiques d'étrav
irine et une baisse
de l'effet thérapeut
ique d'Intelence.
Il ne faut pas
administrer simultan
ément Intelence et
le tipranavir/ritona
vir.
Fosamprénavir/ritona  700/100 mg 2× jour    Amprénavir            +69%                  +77%
vir                                                                                     
Étravirine            =                     =
Le dosage correct
d'Intelence lors
d'une association
avec le fosamprénavi
r/ritonavir n'a pas
été déterminé.
Intelence et le
fosamprénavir/ritona
vir ne doivent pas
être administrés en
association.
Atazanavir/ritonavir  300/100 mg 1× jour    Atazanavir            –14%                  –38%
Étravirine            +30%                  +26%
L'association
d'Intelence et
d'atazanavir/ritonav
ir peut se faire
sans adaptation de
la dose.
Darunavir/ritonavir   600/100 mg 2× jour    Darunavir             =                     =
Étravirine            –37%                  –49%
L'association
d'Intelence et de
darunavir/ritonavir
peut se faire sans
adaptation de la
dose.
Lopinavir/ritonavir(  400/100 mg 2× jour    Lopinavir             =                     –20%
comprimé pelliculé)                                                                     
Étravirine            –35%                  –45%
L'association
d'Intelence et de
lopinavir/ritonavir
(comprimés pelliculé
s) peut se faire
sans adaptation de
la dose.
Saquinavir/ritonavir  1000/100 mg 2× jour   Saquinavir            =                     –20%
(capsule molle)                                                                         
Étravirine            –33%                  –29%
L'association
d'Intelence et de
saquinavir/ritonavir
 peut se faire sans
adaptation de la
dose.
Inhibiteurs de la
protéase du VIH -
"boostés" (avec le
cobicistat)
Atazanavir/cobicista  L'administration
t, darunavir/cobicis  simultanée d'Intelen
tat                   ce et d'atazanavir/c
                      obicistat ou de
                      darunavir/cobicistat
                       peut entraîner une
                      diminution des
                      concentrations
                      plasmatiques de
                      l'inhibiteur de la
                      protéase et/ou du
                      cobicistat, ce qui
                      peut avoir pour
                      conséquence une
                      perte de l'effet
                      thérapeutique et
                      favoriser le dévelop
                      pement de résistance
                      s. L'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce et d'atazanavir/c
                      obicistat ou de
                      darunavir/cobicistat
                       n'est pas recommand
                      ée.
Inhibiteurs de
protéase doublement
"boostés"
Lopinavir/saquinavir  400/800–1000/100 mg   Lopinavir             –18%                  –24%
/ritonavir            2× jour                                                           
Saquinavir            –13%                  –13%
Étravirine            =                     =
L'association
d'Intelence et de
lopinavir/saquinavir
/ritonavir peut se
faire sans adaptatio
n de la dose.
Antagonistes du CCR5
Maraviroc             300 mg 2× jour        Maraviroc             –53%                  –39%
Étravirine            =                     =
L'administration
simultanée d'Intelen
ce et de maraviroc
peut entraîner une
diminution significa
tive de la concentra
tion plasmatique de
maraviroc. Lorsqu'In
telence est associé
au maraviroc en
l'absence d'un
inhibiteur puissant
du CYP3A (p.ex. un
inhibiteur de la
protéase "boosté"
), la dose recommand
ée de maraviroc est
de 600 mg 2 fois
par jour. Aucun
ajustement de la
dose d'Intelence
n'est nécessaire.
Maraviroc/darunavir/  150/600/100 mg 2×     Maraviroc             + d'un facteur 3,1*   + d'un facteur 5,3*
ritonavir             jour                                                              
Étravirine            =                     =
Lorsqu'Intelence
est administré en
association avec le
maraviroc et un
inhibiteur de la
protéase "boosté" ,
la dose de maraviroc
 doit être réduite
à 150 mg 2 fois par
jour, sauf en cas
d'association avec
le fosamprénavir/rit
onavir où la dose
de maraviroc doit
être de 300 mg 2
fois par jour.
Aucun ajustement de
la dose d'Intelence
n'est nécessaire.*
Par rapport à 150
mg de maraviroc 2
fois par jour.
Inhibiteurs de la
fusion
Enfuvirtide           90 mg 2× jour         Enfuvirtide           ND                    ND
Étravirine*           =                     =
En cas d'association
 d'Intelence et
d'enfuvirtide,
aucune interaction
entre les deux
médicaments n'est
attendue.* Conformém
ent aux analyses
pharmacocinétiques
de population
Inhibiteurs de
l'intégrase
Dolutégravir          50 mg 1× jour         Dolutégravir          -71%                  -88%
Étravirine*           =                     =
Dolutégravir/darunav  50 mg 1× jour +       Dolutégravir          -25%                  -37%
ir/ritonavir          600/100 mg 2× jour                                                
Étravirine*           =                     =
Dolutégravir/lopinav  50 mg 1× jour         Dolutégravir          =                     +28%
ir/ritonavir          +400/100 mg 2× jour                                               
Étravirine*           =                     =
L'étravirine a
entraîné une réducti
on significative
des concentrations
plasmatiques de
dolutégravir. Des
comparaisons couvran
t plusieurs études,
avec des données
pharmacocinétiques
historiques pour
l'étravirine ne
montrent pas d'influ
ence du dolutégravir
 sur la pharmacociné
tique de l'étravirin
e. L'administration
concomitante de
darunavir/ritonavir
ou de lopinavir/rito
navir a diminué
l'action de l'étravi
rine sur les concent
rations plasmatiques
 de dolutégravir.
L'association
atazanavir/ritonavir
 devrait également
diminuer l'action
de l'étravirine sur
les concentrations
plasmatiques de
dolutégravir. Le
dolutégravir ne
doit être utilisé
en même temps
qu'Intelence qu'en
cas d'administration
 concomitante
d'atazanavir/ritonav
ir, de darunavir/rit
onavir ou de lopinav
ir/ritonavir.
Elvitégravir/ritonav  150/100 1× jour       Elvitégravir          =                     ND
ir                                                                                      
Ritonavir             =                     ND
Étravirine            =                     ND
L'association
d'Intelence et
d'elvitégravir/riton
avir peut se faire
sans adaptation de
la dose.
Raltégravir           400 mg 2× jour        Raltégravir           –10%                  –34%
Étravirine            =                     =
L'association
d'Intelence et de
raltégravir peut se
faire sans adaptatio
n de la dose.

 
Interactions entre l'étravirine et d'autres médicaments non antirétroviraux administrés simultanément

Médicamentadministré  Dose du médicament    Médicament évalué     AUC                   Cmin
simultanément         administré simultané                                              
                      ment (mg)                                                         
Antiarythmiques
Digoxine              Dose unique de0,5 mg  Digoxine              +18%                  ND
Étravirine            =                     =
L'association
d'Intelence et de
digoxine peut se
faire sans adaptatio
n de la dose. Il
est recommandé de
contrôler le taux
de digoxine lors de
l'association de
digoxine avec
Intelence.
AmiodaroneFlécaïnide  La concentration
Lidocaïne(systémique  plasmatique de ces
)Propafénone          antiarythmiques
                      peut diminuer lors
                      de l'association
                      avec Intelence.
                      C'est pourquoi la
                      prudence est recomma
                      ndée lors de l'admin
                      istration d'antiaryt
                      hmiques en associati
                      on avec Intelence
                      et, lorsque cela
                      est possible, une
                      surveillance des
                      concentrations
                      thérapeutiques est
                      recommandée.
Anticonvulsivants
CarbamazépinePhénoba  La carbamazépine,
rbitalPhénytoïne      le phénobarbital et
                      la phénytoïne sont
                      des inducteurs des
                      enzymes du CYP450.
                      Intelence ne doit
                      pas être associé à
                      la carbamazépine,
                      au phénobarbital ou
                      à la phénytoïne,
                      car cela peut
                      provoquer une chute
                      significative des
                      concentrations
                      plasmatiques d'étrav
                      irine. Ce phénomène
                      peut avoir pour
                      conséquence une
                      diminution de
                      l'effet thérapeutiqu
                      e d'Intelence.
Antimycosiques
Fluconazole           200 mg 1× le matin    Fluconazole           =                     =
Étravirine            +86%                  +109%
La fréquence des
effets secondaires
était semblable
chez les patients
qui avaient reçu le
fluconazole et
Intelence ou le
placebo dans une
étude de phase III.
L'association
Intelence et flucona
zole peut se faire
sans adaptation de
la dose.
Voriconazole          200 mg 2× par jour    Voriconazole          +14%                  +23%
Étravirine            +36%                  +52%
L'association
d'Intelence et de
voriconazole peut
se faire sans
adaptation de la
dose.
ItraconazoleKétocona  Le posaconazole est
zolePosaconazole      un inhibiteur
                      puissant du CYP3A
                      et peut provoquer
                      une augmentation de
                      la concentration
                      plasmatique d'étravi
                      rine. L'itraconazole
                       et le kétoconazole
                      sont des inhibiteurs
                       puissants ainsi
                      que des substrats
                      du CYP3A. L'utilisat
                      ion systémique
                      simultanée d'itracon
                      azole ou de kétocona
                      zole et d'Intelence
                      peut entraîner une
                      élévation de la
                      concentration
                      plasmatique d'étravi
                      rine. L'association
                      d'Intelence et de
                      ces antimycosiques
                      peut se faire sans
                      adaptation de la
                      dose.
Anti-infectieux
Clarithromycine       500 mg 2× jour        Clarithromycine       –39%                  –53%
14-hydroxyclarithrom  +21%                  =
ycine                                       
Étravirine            +42%                  +46%
L'exposition à la
clarithromycine a
été diminuée par
l'étravirine, alors
que la concentration
 du métabolite
actif, la 14-hydroxy
clarithromycine, a
augmenté. La 14-hydr
oxyclarithromycine
ayant une activité
plus faible contre
le complexe Mycobact
erium avium (MAC),
l'activité globale
contre ce germe
peut en être modifié
e. C'est pourquoi
il convient d'envisa
ger des alternatives
 à la clarithromycin
e, comme l'azithromy
cine, pour le
traitement du MAC.
Artéméther/luméfantr  80/480 mg, 6 doses    Artéméther            –38%                  –18%
ine                   aux heures à 0, 8,                                                
                      24, 36, 48 et 60                                                  
Dihydroartémisine     –15%                  –17%
Luméfantrine          –13%                  =
Étravirine            =                     =
Aucun ajustement de
la dose d'Intelence
n'est nécessaire.
La prudence est
recommandée en cas
d'administration
concomitante d'artém
éther/luméfantrine,
car on ignore si
une diminution de
l'exposition à
l'artéméther ou à
son métabolite
actif, la dihydroart
émisine, peut
réduire l'effet
antipaludéen.
Principes actifs
antimycobactériens
Rifampicine           La rifampicine est
                      un inducteur puissan
                      t des enzymes du
                      CYP450. Intelence
                      ne doit pas être
                      associé à la rifampi
                      cine car cela peut
                      provoquer une chute
                      significative des
                      concentrations
                      plasmatiques de
                      l'étravirine Ce
                      phénomène peut
                      avoir pour conséquen
                      ce une diminution
                      de l'effet thérapeut
                      ique d'Intelence.
                      En outre, la rifampi
                      cine est contre-indi
                      quée en association
                      avec des IP boostés.
Rifabutine            300 mg 1× jour        Rifabutine            –17%                  –24%
25-O-désacétylrifabu  –17%                  –22%
tine                                        
Étravirine            –37%                  –35%
Dans le cas où
Intelence n'est pas
donné avec un
inhibiteur de la
protéase "boosté" ,
Intelence et la
rifabutine peuvent
être utilisés
ensemble sans
adaptation de la
dose. Si Intelence
est employé avec un
produit "boosté"
comme le darunavir,
le lopinavir ou le
saquinavir, l'associ
ation avec la
rifabutine doit
être utilisée avec
prudence en raison
du risque de réducti
on significative de
l'exposition à
l'étravirine. Si
Intelence est donné
en association avec
la rifabutine et un
inhibiteur de la
protéase "boosté" ,
il faut consulter
l'information
professionnelle de
l'inhibiteur de la
protéase "boosté"
pour connaître la
posologie recommandé
e de la rifabutine.
Benzodiazépines
Diazépam              L'utilisation
                      simultanée d'Intelen
                      ce et de diazépam
                      peut provoquer une
                      augmentation des
                      concentrations
                      plasmatiques du
                      diazépam.
Corticostéroïdes
Dexaméthasone(systém  La dexaméthasone
ique)                 administrée par
                      voie systémique
                      induit le CYP3A4 et
                      peut conduire à une
                      baisse de la concent
                      ration plasmatique
                      de l'étravirine. Ce
                      phénomène peut
                      avoir pour conséquen
                      ce une diminution
                      de l'effet thérapeut
                      ique d'Intelence.
                      C'est pourquoi la
                      prudence est recomma
                      ndée, en cas d'admin
                      istration systémique
                       de dexaméthasone,
                      ou des alternatives
                      doivent être envisag
                      ées, surtout en cas
                      d'utilisation à
                      long terme.
Contraceptifs à
base d'œstrogènes
ÉthinylestradiolNoré  0,035 mg 1× jour      Éthinylestradiol      +22%                  =
thindrone                                                                               
1 mg 1× jour          Noréthindrone         =                     –22%
                      Étravirine            =                     =
L'association de
contraceptifs à
base d'œstrogènes
et/ou de progestéron
e et d'Intelence
peut s'effectuer
sans adaptation de
la dose.
Substances antiviral
es agissant directem
ent sur le virus de
l'hépatite C (VHC)
Daclatasvir           L'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce et de daclatasvir
                       peut entraîner une
                      diminution des
                      concentrations
                      plasmatiques du
                      daclatasvir. En
                      raison de l'insuffis
                      ance des données de
                      la littérature,
                      l'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce et de daclatasvir
                       n'est pas recommand
                      ée.
Elbasvir/grazoprévir  L'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce et d'elbasvir/gra
                      zoprévir peut
                      entraîner une
                      diminution des
                      concentrations
                      plasmatiques d'elbas
                      vir et du grazoprévi
                      r, ce qui peut
                      avoir pour conséquen
                      ce une réduction de
                      l'effet thérapeutiqu
                      e d'elbasvir/grazopr
                      évir. L'administrati
                      on simultanée
                      d'Intelence et
                      d'elbasvir/grazoprév
                      ir est contre-indiqu
                      ée.
Siméprévir            L'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce et de siméprévir
                      peut entraîner une
                      diminution des
                      concentrations
                      plasmatiques du
                      siméprévir. L'admini
                      stration simultanée
                      d'Intelence et du
                      siméprévir n'est
                      pas recommandée.
Bocéprévir            800 mg 3× jour        Bocéprévir            +10%                  -12%
Étravirine            -23%                  -29%
L'association
d'Intelence et de
bocéprévir peut se
faire sans adaptatio
n de la dose. La
prudence est recomma
ndée lorsqu'Intelenc
e est administré
avec le bocéprévir
et un autre médicame
nt pouvant diminuer
la concentration
plasmatique d'étravi
rine. Une surveillan
ce étroite de la
réponse virologique
est recommandée en
ce qui concerne le
VIH et le VHC.
Tenir compte des
informations profess
ionnelles des
médicaments associés
.
Ribavirine            La ribavirine étant
                      éliminée par voie
                      rénale, aucune
                      interaction entre
                      la ribavirine et
                      Intelence n'est
                      attendue.
Médicaments phytothé
rapeutiques
Millepertuis(Hyperic  Intelence ne doit
umperforatum)         pas être associé
                      aux médicaments
                      contenant du millepe
                      rtuis, car cela
                      peut provoquer une
                      chute significative
                      des concentrations
                      plasmatiques de
                      l'étravirine. Ce
                      phénomène peut
                      avoir pour conséquen
                      ce une diminution
                      de l'effet thérapeut
                      ique d'Intelence.
Inhibiteurs de
l'HMG-CoA-réductase
Atorvastatine         40 mg 1× jour         Atorvastatine         –37%                  ND
2-hydroxy-atorvastat  +27%                  ND
ine                                         
Étravirine            =                     =
En cas d'association
 à Intelence, des
adaptations de la
dose d'atorvastatine
 sont éventuellement
 nécessaires pour
ajuster la réponse
clinique.
FluvastatineRosuvast  La rosuvastatine et
atineSimvastatine     la simvastatine
                      sont des substrats
                      du CYP3A4 et leur
                      association à
                      Intelence peut
                      provoquer une chute
                      des concentrations
                      plasmatiques des
                      inhibiteurs de
                      l'HMG-CoA-réductase.
                       La fluvastatine et
                      la rosuvastatine
                      sont métabolisées
                      par le CYP2C9 et
                      leur association à
                      Intelence peut
                      entraîner une
                      élévation des
                      concentrations
                      plasmatiques des
                      inhibiteurs de
                      l'HMG-CoA-réductase.
                       Pour ces inhibiteur
                      s de l'HMB-CoA-réduc
                      tase, des adaptation
                      s de la dose peuvent
                       donc être nécessair
                      es.
Pravastatine          Il n'y a pas lieu
                      de s'attendre à des
                      interactions entre
                      la pravastatine et
                      Intelence.
Antagonistes des
récepteurs H2
Ranitidine            150 mg 2× jour        Étravirine            –14%                  ND
L'association
d'Intelence et
d'antagonistes des
récepteurs H2 peut
se faire sans
adaptation de la
dose.
Immunosuppresseurs
CyclosporineSirolimu  L'administration
sTacrolimus           systémique d'immunos
                      uppresseurs en
                      association à
                      Intelence doit se
                      faire avec prudence,
                       car la concentratio
                      n plasmatique de la
                      cyclosporine, du
                      sirolimus ou du
                      tacrolimus peut
                      être influencée par
                      l'administration
                      simultanée d'Intelen
                      ce.
Analgésiques narcoti
ques
Méthadone             Dosesindividuellesen  R (–) Méthadone       =                     =
                      tre 60 et130 mg/j                                                 
S (+) Méthadone       =                     =
Étravirine            =                     =
Pendant ou après
l'administration
simultanée d'Intelen
ce, aucune modificat
ion de la dose de
méthadone n'a été
nécessaire sur la
base des observation
s cliniques.
Inhibiteurs de la
phosphodiestérase
de type 5 (PDE-5)
SildénafilVardénafil  Doseunique de50 mg    Sildénafil            –57%                  ND
Tadalafil                                                                               
N-desméthylsildénafi  –41%                  ND
l                                           
En cas d'association
 d'Intelence et
d'inhibiteurs de la
PDE-5, une adaptatio
n de la dose de
l'inhibiteur de la
PDE-5 est éventuelle
ment nécessaire
afin d'atteindre
les effets cliniques
 attendus.
Inhibiteurs de
l'agrégation plaquet
taire
Clopidogrel           La transformation
                      du clopidogrel en
                      son métabolite
                      actif peut être
                      diminuée par l'admin
                      istration concomitan
                      te d'Intelence. Des
                      alternatives au
                      clopidogrel devraien
                      t être envisagées.
Inhibiteurs de la
pompe à protons
Oméprazole            40 mg 1× jour         Étravirine            +41%                  ND
L'association
d'Intelence et
d'inhibiteurs de la
pompe à protons
peut se faire sans
adaptation de la
dose.
Inhibiteurs sélectif
s de la recapture
de la sérotonine
(ISRS)
Paroxétine            20 mg 1× jour         Paroxétine            =                     –13%
Étravirine            =                     =
L'association
d'Intelence et de
paroxétine peut se
faire sans adaptatio
n de la dose.

 
En plus des médicaments figurant dans le tableau 1, les interactions d'Intelence avec les principes actifs suivants ont été étudiées dans des essais cliniques et une adaptation de la dose ne s'est avérée nécessaire pour aucun de ces principes actifs: didanosine et fumarate de ténofovir disoproxil. Étant donné l'élimination rénale primaire de l'azithromycine, de la ribavirine et des INTI (abacavir, emtricitabine, lamivudine, stavudine et zidovudine), aucune interaction entre ces médicaments et Intelence n'est à prévoir.
Effet d'Intelence sur d'autres médicaments
L'étravirine est un inducteur faible du CYP3A. L'administration simultanée d'Intelence et de médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut provoquer une baisse de la concentration plasmatique de ces médicaments, ce qui peut diminuer ou raccourcir leur effet thérapeutique. L'étravirine est un inhibiteur faible du CYP2C9 et du CYP2C19.
En outre, l'étravirine est aussi un faible inhibiteur de la glycoprotéine P, mais n'est pas elle-même un substrat. L'administration simultanée avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 ou le CYP2C19 ou transportés par la glycoprotéine P peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ou leur profil d'effets secondaires.
Les interactions connues et théoriques auxquelles on peut s'attendre avec certains médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont présentées dans le tableau ci-dessus. La liste n'est pas exhaustive.
Effet d'autres médicaments sur Intelence
L'étravirine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP) CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19. Les métabolites sont ensuite glucuroconjugués par l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UDPGT). Les médicaments inducteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19 peuvent augmenter la clairance de l'étravirine, ce qui provoque une diminution de la concentration plasmatique de l'étravirine. L'administration simultanée d'Intelence et de médicaments inhibiteurs du CYP3A, du CYP2C9 ou du CYP2C19, peut diminuer la clairance de l'étravirine et ainsi, entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'étravirine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas d'études suffisantes et bien contrôlées concernant l'emploi de l'étravirine chez la femme enceinte (voir "Données précliniques" ).
Intelence ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
La pharmacocinétique d'Intelence (200 mg 2× par jour) en association avec d'autres principes actifs antirétroviraux a été évaluée dans le cadre d'une étude réalisée chez 15 femmes enceintes pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse et après l'accouchement (voir "Pharmacocinétique" ).
Allaitement
L'étravirine est excrétée dans le lait maternel humain. En raison de la transmission possible du VIH et du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient d'informer les mères qu'elles ne doivent pas allaiter lorsqu'elles prennent Intelence.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Rien n'indique qu'Intelence ait une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines des patients. Toutefois, il convient de tenir compte du profil d'effets indésirables d'Intelence (voir "Effets indésirables" ).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont indiqués de manière continue dans cette rubrique. Les effets indésirables sont des effets secondaires pour lesquels l'évaluation globale des données disponibles sur les effets secondaires a permis d'établir l'existence d'un lien entre ceux-ci et l'utilisation de l'étravirine. Dans des cas isolés, le lien de causalité avec l'étravirine ne peut pas être établi de manière fiable. De plus, les études cliniques étant menées dans des conditions très variables, les fréquences des effets secondaires observées lors des études cliniques avec un principe actif donné ne peuvent pas être comparées directement avec les fréquences observées dans les études cliniques portant sur un autre principe actif et, selon les circonstances, ces fréquences ne reflètent pas celles observées dans la pratique clinique.
Effets indésirables signalés dans les études cliniques menées avec des patients adultes
L'évaluation de la sécurité repose sur l'ensemble des données des 1203 patients ayant participé aux essais de phase III contrôlés contre placebo, DUET-1 et DUET-2, effectués chez des adultes infectés par le VIH-1 et préalablement traités par des antirétroviraux, dont 599 ont reçu Intelence (200 mg, 2 fois par jour) (voir "Propriétés/Effets" ). Dans ces études regroupées, les valeurs moyennes de l'exposition pour les patients du groupe Intelence et placebo ont été respectivement de 52,3 et 51,0 semaines.
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (≥5%) d'un degré de sévérité d'au moins 2 ont été: éruption cutanée (10% dans le groupe Intelence et 3,5% dans le groupe placebo), diarrhée (7% dans le groupe Intelence et 11,3% dans le groupe placebo), hypertriglycéridémie (6,3% dans le groupe Intelence et 4,3% dans le groupe placebo) et nausées (5,2% dans le groupe Intelence et 4,8% dans le groupe placebo) (voir tableau suivant).
La grande majorité des effets indésirables observés au cours du traitement par Intelence avaient un degré de sévérité 1 à 2. Des effets indésirables de degré 3 ou 4 ont été observés respectivement chez 22,2% et 17,2% des patients traités par Intelence et placebo. Les effets indésirables de degré 3 ou 4 les plus fréquents ont été l'hypertriglycéridémie (4,2% dans le groupe Intelence et 2,3% dans le groupe placebo) et l'hypercholestérolémie (2,2% dans le groupe Intelence et 2,3% dans le groupe placebo), l'insuffisance rénale (2,0% dans le groupe Intelence et 1,2% dans le groupe placebo) et l'anémie (1,7% dans le groupe Intelence et 1,3% dans le groupe placebo). Les anomalies biologiques survenues au cours du traitement (degré 3 ou 4) chez ≥2% des patients sous Intelence sont énumérées dans le tableau "Anomalies biologiques survenues au cours du traitement" . Tous les autres effets indésirables de degré 3 et/ou 4 ont été observés chez moins de 1,5% des patients traités par Intelence. 5,2% des patients du groupe Intelence ont interrompu le traitement en raison d'effets indésirables, contre 2,6% des patients dans le groupe placebo. L'effet indésirable le plus fréquent ayant provoqué l'interruption de l'étude était l'éruption cutanée (2,2% dans le groupe Intelence contre 0% dans le groupe placebo).
L'éruption cutanée a été généralement de type maculeuse à maculo-papuleuse ou érythémateux et principalement d'intensité légère à modérée. Elle est survenue le plus souvent au cours de la deuxième semaine de traitement et rarement après la quatrième semaine. L'éruption cutanée était le plus souvent autolimitée et a disparu avec la poursuite du traitement, en général en 1 à 2 semaines (voir "Mises en garde et précautions" ). Dans le groupe Intelence des études DUET, l'incidence de l'éruption cutanée a été plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 9 femmes sur 60 [15,0%] contre 51 hommes sur 539 [9,5%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 3 femmes sur 60 [5,0%] contre 10 hommes sur 539 [1.9%]) (voir "Mises en garde et précautions" ). Le risque de développement d'une éruption cutanée provoquée par Intelence n'était pas plus élevé chez les patients ayant des antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI que chez ceux sans antécédents d'éruption cutanée provoquée par un INNTI.
Les effets secondaires de sévérité moyenne à élevée (≥ degré 2), observés chez ≥1% des patients traités par Intelence, sont résumés dans le tableau ci-dessous (tableau 2). Ils sont classés en fonction des classes d'organes et de leur fréquence. Les anomalies biologiques considérées comme des effets indésirables du médicament sont indiqués plus bas dans un tableau (voir tableau "Anomalies biologiques de degré 3 à 4 survenus au cours du traitement chez ≥2% des patients" ).
Tableau 2
Effets indésirables de sévérité modérée ou élevée (≥ degré 2), observés chez ≥1% des patients traités par Intelence
Études DUET-1 et DUET-2

Classes d'organesEffets indésirables                     Intelence+ BRn= 599  Placebo+ BRn= 604
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie                                                   4,0%                 3,8%
Thrombocytopénie                                         1,3%                 1,5%
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Hypertriglycéridémie                                     6,3%                 4,3%
Hypercholestérolémie                                     4,3%                 3,6%
Hyperlipidémie                                           2,5%                 1,3%
Hyperglycémie                                            1,5%                 0,7%
Diabète sucré                                            1,3%                 0,2%
Affections psychiatriques
Troubles du sommeil                                      2,7%                 2,8%
Anxiété                                                  1,7%                 2,6%
Affections du système nerveux
Neuropathie périphérique                                 3,8%                 2,0%
Céphalées                                                3,0%                 4,5%
Affections cardiaques
Infarctus du myocarde                                    1,3%                 0,3%
Affections vasculaires
Hypertension                                             3,2%                 2,5%
Affections gastro-intestinales
Diarrhée                                                 7,0%                 11,3%
Nausées                                                  5,2%                 4,8%
Douleurs abdominales                                     3,5%                 3,1%
Vomissements                                             2,8%                 2,8%
Reflux gastro-œsophagien                                 1,8%                 1,0%
Flatulences                                              1,5%                 1,0%
Gastrite                                                 1,5%                 1,0%
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée                                         10,0%                3,5%
Lipohypertrophie                                         1,0%                 0,3%
Sueurs nocturnes                                         1,0%                 1,0%
Affections du rein et des voies urinaires
Défaillance rénale                                       2,7%                 2,0%
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Épuisement                                               3,5%                 4,6%

 
BR = background regimen (traitement de fond).
Les effets indésirables de sévérité moyenne à élevée (≥ degré 2) survenus au cours du traitement chez moins de 1% des patients traités par Intelence ont été:
Affections du système immunitaire: Hypersensibilité au médicament, syndrome de reconstitution immunitaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: Anorexie, dyslipidémie.
Affections psychiatriques: Troubles du sommeil, rêves anormaux, confusion, désorientation, nervosité, cauchemars.
Affections du système nerveux: Paresthésie, somnolence, crampes, hypoesthésie, amnésie, syncope, troubles de l'attention, hypersomnie, tremblement.
Affections oculaires: Vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe: Vertiges.
Affections cardiaques: Angine de poitrine, fibrillation auriculaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Dyspnée d'effort, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales: Météorisme abdominal, pancréatite, constipation, sécheresse buccale, hématémèse, nausées, stomatites.
Affections hépatobiliaires: Hépatomégalie, hépatite cytolytique, hépatite stéatosique, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Prurigo, hyperhidrose, peau sèche, gonflement du visage.
Affections des organes de reproduction et du sein: Gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Léthargie.
En outre, les effets indésirables de sévérité au moins modérée observés dans d'autres études ont été: lipodystrophie acquise, œdème angioneurotique, érythème multiforme et accident vasculaire cérébral hémorragique; ces effets indésirables sont survenus chez moins de 0,5% des patients. Un syndrome de Stevens-Johnson (rare, <1%) et une nécrolyse épidermique toxique (très rare, <0,01%) ont été signalés dans le cadre du développement clinique d'Intelence.
Investigations
Les anomalies biologiques survenues au cours du traitement chez ≥2% des patients traités par Intelence (degrés 3 et 4) et considérées comme des effets indésirables, sont présentées dans le tableau ci-dessous (Tableau 3).
Tableau 3
Anomalies biologiques de degré 3–4 survenus au cours du traitement chez ≥2% des patients

                                                   Études de groupeDUET-1 et
                                                   DUET-2regroupées
Paramètre de laboratoireTer  Fourchette de         Intelence + BRn= 599         Placebo+ BRn= 604
me préférentiel,n (%)        toxicité DAIDS                                     
BIOCHIMIE GÉNÉRALE
Amylase pancréatique                               53 (8,9)                     57 (9,4)
Grade 3                      >2–5× ULN             44 (7,4)                     51 (8,4)
Grade 4                      >5× ULN               9 (1,5)                      6 (1,0)
Créatinine                                         12 (2,0)                     10 (1,7)
Grade 3                      >1,9–3,4× ULN         12 (2,0)                     9 (1,5)
Grade 4                      >3,4× ULN             0 (0)                        1 (0,2)
Lipase                                             20 (3,4)                     16 (2,6)
Grade 3                      >3–5× ULN             12 (2,0)                     13 (2,2)
Grade 4                      >5× ULN               8 (1,3)                      3 (0,5)
Hématologie générale
Numération leucocytaire                            12 (2,0)                     26 (4,3)
Grade 3                      1,0–1,499 × Giga/l                                 
                             1'000–1'499/mm³       6 (1,0)                      22 (3,6)
Grade 4                      <1,0 × Giga/l                                      
                             <1'000/mm³            6 (1,0)                      4 (0,7)
HÉMOGRAMME DIFFÉRENTIEL
Neutrophiles                                       30 (5,1)                     45 (7,5)
Grade 3                      0,5–0,749 Giga/l                                   
                             500–749/mm³           21 (3,5)                     26 (4,3)
Grade 4                      <0,5 Giga/l                                        
                             <500/mm³              9 (1,5)                      19 (3,1)
LIPIDES ET GLUCOSE
Cholestérol total                                  48 (8,1)                     32 (5,3)
Grade 3                      >7,77 mmol/l                                       
                             >300 mg/dl            48 (8,1)                     32 (5,3)
Lipoprotéine de faible                             42 (7,2)                     39 (6,6)
densité                                                                         
Grade 3                      >4,9 mmol/l                                        
                             >190 mg/dl            42 (7,2)                     39 (6,6)
Triglycérides                                      55 (9,2)                     35 (5,8)
Grade 3                      8,49–13,56 mmol/l                                  
                             751–1200 mg/dl        34 (5,7)                     24 (4,0)
Grade 4                      >13,56 mmol/l                                      
                             >1200 mg/dl           21 (3,5)                     11 (1,8)
Hyperglycémie                                      21 (3,5)                     14 (2,3)
Grade 3                      13,89–27,75 mmol/l                                 
                             251–500 mg/dl         21 (3,5)                     13 (2,2)
Grade 4                      >27,75 mmol/l                                      
                             >500 mg/dl            0 (0)                        1 (0,2)
PARAMÈTRES HÉPATIQUES
Alanine aminotransférase                           22 (3,7)                     12 (2,0)
Grade 3                      5,1–10× ULN           16 (2,7)                     10 (1,7)
Grade 4                      >10× ULN              6 (1,0)                      2 (0,3)
Aspartate aminotransférase                         19 (3,2)                     12 (2,0)
Grade 3                      5,1–10× ULN           16 (2,7)                     10 (1,7)
Grade 4                      >10× ULN              3 (0,5)                      2 (0,3)

 
ULN = Upper Limit of Normal (limite supérieure normale), BR = background regimen, DAIDS = Division of AIDS.
Lipodystrophie
Les traitements antirétroviraux combinés peuvent provoquer, chez les patients infectés par le VIH, une redistribution des graisses corporelles (lipodystrophie). Il se produit alors une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire ainsi qu'une accumulation de graisse dans le cou (bosse de bison) (voir "Mises en garde et précautions" ).
Syndrome de reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH présentant une importante déficience immunitaire au début du traitement par antirétroviraux combinés, une réaction inflammatoire peut se produire en raison de la présence d'infections asymptomatiques ou opportunistes latentes (syndrome de reconstitution immunitaire). Des maladies auto-immunes comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune ont aussi été rapportées dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire (voir "Mises en garde et précautions" ).
Informations complémentaires pour certains groupes de patients
Patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Parmi les patients co-infectés (n = 139) inclus dans l'analyse compilée des études DUET-1 et DUET-2, une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'AST s'est produite chez 9,7% des 72 patients du groupe Intelence, contre 6,0% des 67 patients du groupe placebo. Une élévation de grade 3 ou 4 du taux d'ALT s'est produite chez 11,1% des patients du groupe Intelence, contre 7,5% des patients du groupe placebo. Dans le groupe des patients co-infectés, 1,4% des patients traités par Intelence et 3,0% des patients du groupe placebo sont sortis de l'étude en raison de troubles hépatobiliaires. La surveillance clinique standard des patients présentant une hépatite chronique est considérée comme suffisante.
Effets indésirables signalés dans les études cliniques menées avec des patients pédiatriques (âgés de 6 à 18 ans)
L'évaluation de la sécurité chez l'enfant et l'adolescent repose sur une analyse à 48 semaines dans le cadre de l'étude de phase II à un bras PIANO, au cours de laquelle 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH et prétraités par des médicaments antirétroviraux, ont reçu Intelence en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir "Propriétés/Effets" ). La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les patients pédiatriques étaient comparables à ceux observés chez les adultes. La fréquence des éruptions cutanées était plus élevée chez les femmes que chez les hommes (une éruption cutanée ≥ grade 2 a été rapportée chez 13 femmes sur 64 [20,3%] contre 2 hommes sur 37 [5,4%]; des interruptions de traitement motivées par l'éruption cutanée ont été signalées chez 4 femmes sur 64 [6,3%] contre 0 homme sur 37 [0%]) (voir "Mises en garde et précautions" ). L'éruption cutanée était en général d'intensité légère à modérée, maculeuse/papuleuse et se manifestait au cours de la deuxième semaine de traitement. La plupart du temps autolimitée, l'éruption cutanée disparaissait à la poursuite du traitement, en général en l'espace d'une semaine.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
En plus des effets indésirables décrits dans les études cliniques et mentionnés ci-dessus, les effets indésirables suivants sont survenus avec cette préparation dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante:
Très fréquents: ≥1/10 (≥10%)
Fréquents: ≥1/100 et <1/10 (≥1% et <10%)
Occasionnels: ≥1/1000 et <1/100 (≥0,1% et <1%)
Rares: ≥1/10 000 et <1/1000 (≥0,01% et <0,1%)
Très rares: <1/10 000, y compris les rapports de cas isolés (<0,01%)
Fréquence inconnue: non évaluable sur la base des données disponibles
Affections du système immunitaire:
Fréquence inconnue: des réactions d'hypersensibilité, y c. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été rapportées. Celles-ci se caractérisaient par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels et dans quelques cas des troubles fonctionnels organiques, insuffisance hépatique comprise (voir "Mises en garde et précautions" ).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Fréquence inconnue: rhabdomyolyse.
Une étude pharmacoépidémiologique post-commercialisation visant à déterminer le profil de sécurité à long terme de l'étravirine chez des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1 et ayant reçu de l'étravirine en même temps que d'autres médicaments rétroviraux anti-VIH-1 (N = 177) a révélé une incidence plus élevée de syndrome de Stevens-Johnson que dans les essais cliniques effectués chez les adultes (1% vs <0,1%).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique pour le traitement d'un surdosage d'Intelence. L'expérience d'un surdosage d'Intelence chez l'être humain est limitée. Le traitement d'un surdosage d'Intelence comprend les mesures de soutien générales, dont la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient. L'étravirine étant fortement liée aux protéines, il est peu probable que la dialyse permette une élimination significative de la substance active.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG04
Classe pharmacothérapeutique: INNTI (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse).
Mécanisme d'action
L'étravirine est un INNTI du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Elle se lie directement à la transcriptase inverse (TI) et bloque l'activité de l'ADN polymérase, ARN et ADN dépendante, en provoquant une inhibition des sites de liaison catalytique active de l'enzyme. L'étravirine n'inhibe pas les ADN polymérases humaines α, β et γ.
Activité antivirale in vitro
L'étravirine est active contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques du VIH-1 de type sauvage sur les lignées cellulaires T ayant une infection aiguë, les cellules mononucléaires humaines du sang périphérique et les monocytes/macrophages humains, avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,9 et 5,5 nM (soit 0,4–2,4 ng/ml).
In vitro, l'étravirine possède une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de la CE50 de 0,7 à 21,7 nM. Ces valeurs de la CE50 se situent nettement en dessous de la fourchette de concentrations cellulaires toxiques de 50% (15 à >100 µM).
La valeur de la CE50 de l'étravirine pour le VIH-1 est multipliée par un facteur (moyen) de 5,8 en présence de sérum humain.
Aucun antagonisme entre l'étravirine et l'un des antirétroviraux étudiés n'a pu être mis en évidence. L'étravirine a montré une activité antirétrovirale supplémentaire dans les études réalisées en association avec les inhibiteurs de la protéase comme l'amprénavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le tipranavir et le saquinavir, avec les IN[t]TI zalcitabine, la didanosine, la stavudine, l'abacavir et le ténofovir, avec les INNTI éfavirenz, delavirdine et névirapine, avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide, ainsi qu'avec l'inhibiteur de l'intégrase (inhibiteur de transfert de brin) raltégravir et l'antagoniste du CCR5 maraviroc. L'étravirine montre une activité antivirale additive à synergique lorsqu'elle est associée aux INTI emtricitabine, lamivudine et zidovudine.
Résistance
Sur un panel de 65 souches du VIH-1 ne comprenant qu'une seule substitution d'acide aminé aux positions de la TI associées à une résistance aux INNTI (parmi lesquelles les mutations les plus fréquemment observées sont K103N et Y181C), l'étravirine a montré une forte activité antivirale contre 56 de ces souches. Les substitutions d'acides aminés qui ont conduit à la plus importante résistance à l'étravirine en culture cellulaire, ont été Y181I (modification de la valeur de la CE50 par un facteur 13) et Y181V (modification de la valeur de la CE50 par un facteur 17). L'activité antivirale de l'étravirine en culture cellulaire contre 24 souches du VIH-1 comprenant de multiples substitutions d'acides aminés associées à la résistance aux IN[t]TI et/ou aux IP, est comparable à celle observée contre le VIH-1 de type sauvage.
La sélection in vitro de souches résistantes à l'étravirine, dérivées soit du VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents soit de VIH-1 résistants aux INNTI, a été réalisée avec un inoculum viral faible et élevé. Avec un inoculum élevé, l'apparition de souches résistantes dérivées du VIH-1 de type sauvage a été retardée ou empêchée à une concentration de 40 nM ou 200 nM. Le même phénomène a été observé avec les souches résistantes présentant les mutations individuelles K103N et Y181C associées à une résistance aux INNTI. Indépendamment du protocole de l'étude et de la souche originelle de VIH-1, plusieurs mutations de la TI étaient généralement nécessaires au développement d'une résistance à l'étravirine. Les mutations les plus fréquentes étaient les suivantes: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C et M230I.
Dans les études de phase III DUET-1 et DUET-2, les mutations les plus fréquemment observées chez les patients en échec virologique au traitement pat Intelence ont été V179F, V179I et Y181C. Celles-ci sont généralement apparues dans un contexte de nombreuses autres mutations associées à une résistance aux INNTI (RAM). Dans l'ensemble des études menées avec Intelence chez des patients infectés par le VIH-1, les mutations émergentes les plus fréquemment retrouvées ont été: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C et H221Y.
Résistance croisée
Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz a été observée in vitro, sur 3 des 65 souches de VIH-1 contenant, par mutagenèse dirigée, une mutation associée aux INNTI. Pour les autres souches, les positions d'acides aminés associées à une diminution de la sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. La valeur de la CE50 de l'étravirine est <10 nM contre 83% de 6171 isolats cliniques résistants à la delavirdine, l'éfavirenz et/ou la névirapine. Le traitement des patients par la delavirdine, l'éfavirenz ou la névirapine après un échec virologique d'un traitement contenant de l'étravirine n'est pas recommandé.
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Patients prétraités
La démonstration de l'efficacité d'Intelence repose sur l'analyse des données sur 48 semaines des deux études de phase III actuellement en cours, randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo, DUET-1 et DUET-2. Ces essais cliniques avaient un protocole identique et l'efficacité d'Intelence s'est avérée semblable dans les deux études. Les résultats présentés ci-dessous sont les données compilées de ces deux essais.
Des patients infectés par le VIH-1, prétraités et présentant >5000 copies/ml d'ARN du VIH-1 dans le plasma et au moins une mutation associée à une résistance aux INNTI lors du screening ou au vu d'analyses génotypiques antérieures (résistance archivée) ont été inclus. Ces patients présentaient également au moins trois des mutations primaires aux IP lors du screening: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M et ils étaient traités depuis au moins huit semaines par le même traitement antirétroviral. La randomisation a été stratifiée en fonction de la prise (intented use) de l'enfuvirtide (ENF) dans le cadre du traitement de fond (background regimen – BR), de l'utilisation antérieure de darunavir/ritonavir et de la charge virale au moment du screening. Cette analyse a inclus 612 patients dans l'étude DUET-1 et 591 patients dans l'étude DUET-2, qui avaient terminé les 48 semaines de traitement ou qui avaient interrompu leur participation à l'étude de façon prématurée.
Au bout de 48 semaines, le taux de réponse virologique (response rate) des patients ayant reçu Intelence (200 mg 2 fois par jour) en complément de leur traitement de fond a été évalué et comparé à celui des patients ayant reçu un placebo en complément du traitement de fond. Le traitement de fond était composé de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2 fois par jour et d'au moins deux autres substances antirétrovirales sélectionnées par l'investigateur (IN[t]TI avec ou sans ENF). 45,6% des patients du groupe Intelence et 46,9% des patients du groupe placebo ont reçu de l'ENF dans le cadre du traitement de fond antirétroviral. 25,5% des patients du groupe Intelence ont reçu de l'ENF pour la première fois (de novo) comparé à 26,5% des patients du groupe placebo. 20,0% des patients du groupe Intelence ont reçu à nouveau, c'est à dire non de novo, de l'ENF contre 20,4% des patients du groupe placebo. La réponse virologique a été définie par l'obtention d'une charge virale indétectable confirmée (<50 copies/ml d'ARN du VIH-1).
Le tableau ci-dessous (tableau 4) présente les résultats d'efficacité au cours de la semaine 48 chez les patients du groupe Intelence et du groupe placebo des études regroupées DUET-1 et DUET-2.
Tableau 4

                                    Données compilées
                                    de DUET-1 et DUET-2
Repères initiaux
ARN du VIH-1 plasmatique médiane    4,8 log10             copies/ml             
Taux de CD4, médiane                99× 1 million         cellules/l            
Résultats                           Intelence + BRn= 599  Placebo + BRn= 604    Différence de
                                                                                traitement (IC 95%)
Charge virale indétectable          363 (60,6%)           240 (39,7%)           20,9% (15,3%;
confirmée (<50 copies d'ARN du                                                  26,4%)*
VIH-1/ml)¹ n (%)                                                                
<400 copies d'ARN du VIH-1/ml¹ n    428 (71,5%)           286 (47,4%)           24,1% (18,7%;
(%)                                                                             29,5%)*
Baisse de l'ARN du VIH-1 log10      –2,25                 –1,49                 –0,64 (–0,82;
par rapport à la valeur initiale,                                               –0,46)³
moyenne (log10 copies/ml)²                                                      
Augmentation du taux de CD4 par     98,2                  72,9                  24,4(10,4; 38,5)³
rapport à la valeur initiale (× 1                                               
million/l), moyenne²                                                            
Maladie définissant SIDA et/ou      35 (5,8%)             59 (9,8%)             3,9% (6,9; 0,9)**
décès n (%)                                                                     

 
BR = background regimen, IC = intervalle de confiance, ENF = enfuviritide, TLOV = délai de perte de la réponse virologique.
1 million = 106.
¹ Imputation selon l'algorithme TLOVR.
² Les patients "Non-Completer" (NC) sont considérés comme des échecs (failure) (F) (NC = F): Pour les patients quittant l'étude prématurément, une modification = 0 a été définie pour toutes les dates postérieures à leur départ.
³ Les différences de traitement reposent sur la méthode des moindres carrés d'un modèle ANCOVA en tenant compte des facteurs de stratification. p <0,0001 pour la baisse moyenne de l'ARN du VIH-1; p = 0,0006 pour la modification moyenne du taux de CD4.
* L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p <0,0001 issu d'un modèle de régression logistique en tenant compte des facteurs de stratification.
** L'intervalle de confiance de la différence observée entre les taux de réponse; p = 0,0408.
Comme il existait une relation significative entre le traitement et l'ENF, l'analyse primaire a été effectuée pour deux sous-groupes d'ENF (patients recevant à nouveau un traitement par ENF (non de novo) ou non traités par ENF par rapport aux patients recevant de novo un traitement par ENF). Les données à 48 semaines de l'analyse compilée de DUET-1 et DUET-2 ont montré une supériorité du groupe Intelence sur le groupe placebo, que l'ENF ait été réutilisé ou utilisé de novo. Dans la population de patients réutilisant l'ENF ou ne prenant pas d'ENF, la proportion de patients ayant présenté <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 a été de 57,0% dans le groupe Intelence et de 33,0% dans le groupe placebo (une différence de 24,0%, p <0,0001). Dans le groupe de patients ayant reçu l'ENF de novo, 71,2% des patients du groupe Intelence ont obtenu <50 copies/ml d'ARN du VIH-1 contre 58,5% des patients du groupe placebo (une différence de 12,7%, p = 0,0199).
Dans la semaine 48, un nombre significativement moins important de patients du groupe Intelence (35 patients, 5,8%) que de patients du groupe placebo (59 patients, 9,8%) (p = 0,0408) ont obtenu le critère d'évaluation clinique [maladie liée au SIDA ou décès]).
Résultats rapportés par les patients
Dans les études regroupées DUET, les patients du groupe Intelence ont présenté une amélioration statistiquement significative après 48 semaines par rapport aux valeurs initiales, sur la sous-échelle de "bien-être physique" des questionnaires FAHI (Functional Assessment of Human Immunodeficiency Virus Infection) remplis par les patients. Cette amélioration était significativement plus marquée chez les patients du groupe Intelence que chez les patients du groupe placebo. Aucune différence statistique n'a été retrouvée dans la sous-échelle "bien-être fonctionnel et général" .
Génotype phénotype initial et analyse de la réponse virologique
Dans les études DUET-1 et DUET-2, la présence initiale d'au moins trois des mutations V901, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A et G190S (RAM-Intelence, RAM = mutations associées à une résistance) a été associée à une diminution de la réponse virologique à Intelence (voir tableau suivant, tableau 5). Ces mutations individuelles sont survenues dans le contexte d'autres RAM aux INNTI. V179F n'était jamais présent sans Y181C.
Tableau 5
Proportion de patients présentant <50 copies d'ARN du VIH-1/ml dans la semaine 48 en fonction du nombre initial de mutations associées à une résistance (RAM) à Intelence dans la population (à l'exclusion des patients non VF, VF = échec virologique) des études DUET regroupées

                       Patients ayant réutilisé ou n'ayant pas utilisé
                       l'enfuvirtide
Nombre deRAM à         Intelence + BR %;(n/N)                                   Placebo + BR %;(n/N)
Intelence                                                                       
0                      74,1% (117/158)                                          42,7% (61/143)
1                      61,3% (73/119)                                           38,6% (59/153)
2                      64,1% (41/64)                                            26,2% (16/61)
≥3                     38,3% (23/60)                                            28,2% (11/39)

 
n = nombre de patients avec observations.
N = nombre total de patients.
La population analysée était composée de tous les patients, à l'exception de ceux ayant interrompu leur participation pour des raisons autres qu'un échec virologique (non VF exclus).
La mutation aux INNTI ayant la prévalence la plus élevée dans les études DUET-1 et DUET-2 à l'inclusion, K103N, n'a pas été définie comme une mutation associée à une résistance à Intelence. La présence de cette mutation n'a eu aucune influence sur la réponse dans le groupe Intelence.
Le phénotype de l'étravirine à l'inclusion (réduction de la sensibilité par rapport à la référence) s'est avéré être un facteur prédictif de la réponse virologique. Les taux de réponse évalués d'après le phénotype initial de l'étravirine sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ces groupes de phénotype initial reposent sur la population de patients sélectionnée dans les études DUET-1 et DUET-2 et ne peuvent être considérés comme représentant des seuils définitifs de sensibilité clinique pour Intelence. Les données sont fournies pour donner aux cliniciens des informations sur la probabilité d'un succès virologique en fonction de la sensibilité à l'étravirine avant le début du traitement chez des patients prétraités.
Tableau 6
Réponse à Intelence en fonction du phénotype initial de l'étravirine: Population (non VF exclus) des études DUET regroupées – patients réutilisant (non de novo) ENF ou ne prenant pas d'ENF

Phénotype initial de             Modification moyenne (SE) de la charge
l'étravirine( "foldchange"       virale par rapport à la valeur initiale dans
-domaine)                        la semaine 48
                                 Intelence + BRN = 400                          Placebo + BRN = 391
Tous les domaines                –2,37 (1,31)                                   –1,38 (1,49)
0–≤3                             –2,58 (1,16)                                   –1,47 (1,46)
>3–≤13                           –2,20 (1,39)                                   –1,33 (1,57)
>13                              –1,64 (1,51)                                   –1,04 (1,46)

Phénotype initial de l'étravirine(    Proportion des patients ayant <50
"foldchange" -domaine)                copies/ml dans la semaine 48%; (n/N)
                                      Intelence + BRN= 400%; n/N                Placebo + BRN=
                                                                                391%; n/N
Tous les domaines                     63% (253/400)                             37% (145/391)
0–≤3                                  70% (188/267)                             43% (112/262)
>3–≤13                                53% (39/74)                               29% (22/77)
>13                                   44% (26/59)                               21% (11/52)

 
n = nombre de patients avec observations.
N = nombre total de patients.
La population analysée était composée de tous les patients, à l'exception de ceux ayant interrompu leur participation pour des raisons autres qu'un échec virologique (non VF exclus).
Étude TMC125-C227
L'étude TMC125-C227 était une étude exploratoire, randomisée, contrôlée contre traitement actif, ouverte, de phase 2b. Dans l'étude TMC125-C227, Intelence (n = 59) a été utilisé avec deux INTI (c'est-à-dire sans IP boosté par le ritonavir) sélectionnés par le médecin de l'étude, puis comparé à l'association d'un IP et de 2 INTI (N = 57) sélectionnés par le médecin de l'étude. La population de l'étude comprenait des patients naïfs d'IP et des patients prétraités par des INNTI avec une résistance avérée aux INNTI. Les tests de résistance du début ont montré chez la majorité des participants à l'étude, un degré de résistance élevé aux INNTI associé à une réduction de la sensibilité aux INTI.
Dans la semaine 12, la réponse virologique était supérieure dans le groupe contrôle IP (–2,2 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 53) par rapport au groupe Intelence (–1,4 log10 copies/ml par rapport à l'inclusion; n = 40). Cette différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative. La réponse virologique des participants à l'étude traités par le TMC125 a été largement influencée par la sensibilité réduite au TMC125 et par le traitement de base par INTI.
Ces résultats signifient que Intelence ne doit pas être utilisé seul en association aux IN[t]TI après un antécédent d'échec virologique sous INNTI ou IN[t]TI.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Patients pédiatriques prétraités (de 6 à 18 ans)
PIANO est une étude de phase II à un bras ayant évalué la pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité d'Intelence chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités par des médicaments antirétroviraux. Les participants à cette étude suivaient un schéma thérapeutique antirétroviral stable mais en voie d'échec virologique avec une charge virale plasmatique confirmée de ≥500 copies/ml d'ARN du VIH-1. La sensibilité du virus à Intelence était un critère requis au moment de la sélection.
La médiane initiale du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 était de 3,9 log10 copies/ml, et la numération médiane initiale de cellules CD4 était de 385× 106 cellules/litre.
Le taux de réponse virologique a été évalué chez les patients pédiatriques recevant Intelence en association avec d'autres agents antirétroviraux (voir "Posologie/Mode d'emploi" pour connaître les recommandations posologiques en fonction du poids corporel). La réponse virologique était définie par la confirmation d'une charge virale <50 copies/ml d'ARN du VIH-1.
À 48 semaines, la charge virale chez 53,5% de tous les patients pédiatriques était inférieure au seuil de détection (taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml). La proportion de patients pédiatriques présentant un taux d'ARN du VIH-1<400 copies/ml était de 63,4%. La variation moyenne du taux plasmatique d'ARN du VIH-1 entre le début de l'étude et la semaine 48 s'élevait à –1,53 log10 copies/ml et l'augmentation moyenne de la numération de cellules CD4 par rapport au départ était de 156× 106 cellules/litre.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'étravirine ont été évaluées chez des adultes sains ainsi que chez des patients adultes et pédiatriques infectés par le VIH-1 et prétraités. L'exposition à l'étravirine était plus faible (35–50%) chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Estimations de pharmacocinétique de population de l'étravirine à 200 mg deux
fois par jour chez des sujets adultes infectéspar le VIH-1 (données intégrées
des études de phase III dans la 48e semaine)*
Paramètres                                                                      Étravirine 200 mg
                                                                                deux fois par jourN
                                                                                = 575
AUC12h (ng•h/ml)
Moyenne géométrique ± écart type                                                4522 ± 4710
Médiane (fourchette)                                                            4380 (458–59084)
C0h (ng/ml)
Moyenne géométrique ± écart type                                                297 ± 391
Médiane (fourchette)                                                            298 (2–4852)

 
*Tous les sujets infectés par le VIH-1 inclus dans les études cliniques de phase III ont reçu un traitement de fond comprenant du darunavir/ritonavir à raison de 600/100 mg deux fois par jour. Par conséquent, les estimations des paramètres pharmacocinétiques figurant dans le tableau tiennent compte des réductions dans les paramètres pharmacocinétiques de l'étaravirine attribuables à l'administration concomitante d'Intelence et de darunavir/ritonavir.
Attention: La valeur médiane de la CE50 pour les cellules MT4 infectées par VIH-1/IIIB, corrigée en fonction de la liaison aux protéines, est de 4 ng/ml in vitro.
Absorption
Une forme intraveineuse d'étravirine n'étant pas disponible, la biodisponibilité absolue d'Intelence est inconnue. Après une prise orale avec de la nourriture, la concentration plasmatique maximale de l'étravirine est atteinte en général en quatre heures. Chez les personnes saines, l'absorption de l'étravirine n'a pas été influencée par la prise simultanée de ranitidine ou d'oméprazole, substances connues pour augmenter le pH gastrique.
Influence des aliments sur l'absorption
L'exposition à l'étravirine est sensiblement identique après l'absorption d'un repas standard normocalorique (561 kcal) ou d'un repas riche en calories et en graisses (1160 kcal). Par rapport à la prise après un repas standard normocalorique, l'exposition a baissé lorsque l'étravirine a été pris avant un repas standard normocalorique (17%), après un croissant (20%) ou à jeun (51%). C'est pour cette raison qu'Intelence doit toujours être pris après le repas, afin de parvenir à une exposition optimale.
Distribution
L'étravirine est liée in vitro à environ 99,9% aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine (99,6%) et à l'α1-glycoprotéine acide (97,66%–99,02%). La distribution de l'étravirine dans d'autres compartiments que le plasma (p.ex. liquide céphalo-rachidien, sécrétions génitales) n'a pas été contrôlée chez l'être humain.
Métabolisme
Les expérimentations in vitro avec les microsomes hépatiques humains (MHH) montrent que l'étravirine est principalement métabolisée par oxydation par le système du cytochrome hépatique P450 (CYP3A) et, dans une faible mesure, par la famille des CYP2C, puis subit une glucuronoconjugaison.
Élimination
Après administration d'une dose de 14C-étravirine radiomarquée, 93,7% de la dose de 14C-étravirine ont été retrouvés dans les selles et 1,2% dans les urines. L'étravirine non modifiée dans les selles représente environ 81,2% à 86,4% de la dose administrée. L'étravirine non modifiée n'a pas pu être mise en évidence dans les urines. La demi-vie d'élimination terminale de l'étravirine a été d'environ 30–40 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'étravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude à doses répétées dans laquelle d'une part huit patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ont été comparés à huit témoins comparables, et d'autre part huit patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe Child-Pugh B) ont été comparés à huit témoins comparables, les paramètres pharmacocinétiques de l'étravirine n'ont pas été modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Intelence n'a pas été contrôlé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'étravirine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les résultats d'une étude de bilan massique avec de la 14C-étravirine radiomarquée ont montré que <1,2% de la dose d'étravirine administrée est éliminée dans les urines. La substance active non modifiée n'ayant pas été retrouvée dans les urines, on peut donc admettre que l'insuffisance rénale n'influence que de façon minime l'élimination de l'étravirine. L'étravirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'elle soit éliminée de façon significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir "Indications spéciales pour le dosage" et "Mises en garde et précautions" ).
Patients âgés
Patients âgés, sexe, origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population chez les patients infectés par le VIH ont montré que l'âge, le sexe et l'origine ethnique du patient n'avaient aucune influence décelable sur l'exposition à l'étravirine. Seul un nombre limité de patients de sexe féminin et/ou âgés a été inclus dans les études cliniques.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents (de 6 à 18 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez 101 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et pesant au moins 16 kg, infectés par le VIH-1 et prétraités, a révélé que l'administration de doses proportionnelles au poids a entraîné une exposition à l'étravirine comparable à celle observée chez les adultes recevant Intelence à raison de 200 mg deux fois par jour (voir "Instructions spéciales pour le dosage" et "Pharmacocinétique" ) lorsque la dose administrée correspondait à 5,2 mg/kg deux fois par jour. Les estimations pharmacocinétiques de population d'AUC12h et de C0h d'étravirine sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Estimations de la pharmacocinétique de population de l'étravirine (toutes
doses confondues) chez des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans infectés
par le VIH-1 et prétraités (PIANO 48 semaines analyse)
Paramètres                                                                      ÉtravirineN= 101
AUC12h (ng•h/ml)
Moyenne géométrique ± écart type                                                3729 ± 4305
Médiane (fourchette)                                                            4560 (62–28865)
C0h (ng/ml)
Moyenne géométrique ± écart type                                                205 ± 342
Médiane (fourchette)                                                            287 (2–2276)

 
Enfants (de moins de 6 ans)
La pharmacocinétique de l'étravirine chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans fait actuellement l'objet d'études. Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander une posologie chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans (voir "Indications spéciales pour le dosage" ).
Co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C
Les analyses de pharmacocinétique de population des études DUET-1 et DUET-2 ont montré une réduction de la clairance d'Intelence chez les patients infectés par le VIH-1 et co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C. Conformément au profil de sécurité (voir "Effets indésirables" ), aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une co-infection par le virus de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C.
Grossesse et période post-partum
L'exposition à l'étravirine totale après la prise de 200 mg d'Intelence 2× par jour dans le cadre d'un traitement antirétroviral était généralement plus élevée pendant la grossesse que pendant la période post-partum (6 à 12 semaines après l'accouchement) (voir tableau ci-dessous). Les différences étaient moins prononcées pour l'exposition à l'étravirine non liée.
Chez les femmes ayant reçu 200 mg d'Intelence 2× par jour, des valeurs moyennes plus élevées de la Cmax, de l'AUC12h et de la Cmin ont été constatées pendant la grossesse que pendant la période post-partum. Pendant le 2e et le 3e trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes de ces paramètres étaient comparables.

Résultats pharmacocinétiques de
l'étravirine totale après
administration de 200 mg
d'étravirine 2× par jour dans le
cadre d'un traitement
antirétroviral pendant le 2e
trimestre de la grossesse, le 3e
trimestre de la grossesse et la
période post-partum.
Pharmacocinétique de l'étravirine   200 mg d'étravirine   200 mg d'étravirine   200 mg d'étravirine
(valeur moyenne ± ET, médiane)      2× par jour,post-par  2× par jour,2e        2× par jour,3e
                                    tum                   trimestre             trimestre
N                                   10                    13                    10a
Cmin, ng/ml                         269 ± 182284          383 ± 210346          349 ± 103371
Cmax, ng/ml                         569 ± 261528          774 ± 300828          785 ± 238694
AUC12h, h•ng/ml                     5004 ± 25215246       6617 ± 27666836       6846 ± 14826028

 
a n = 9 pour l'AUC12h
Chaque patiente était son propre témoin, et, dans la comparaison intra-individuelle, les valeurs de la Cmin, de la Cmax et de l'AUC12h de l'étravirine totale étaient respectivement 1,2, 1,4 et 1,4 fois plus élevées pendant le 2e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum et étaient respectivement 1,1, 1,4 et 1,2 fois plus élevées pendant le 3e trimestre de la grossesse que pendant la période post-partum. L'exposition à l'étravirine mesurée pendant la période post-partum était généralement dans le même intervalle que l'exposition chez les femmes non enceintes infectées par le VIH.

Données précliniques

L'étravirine a été étudiée dans des systèmes de test in vitro et in vivo appropriés et a été classée comme non génotoxique. La carcinogénicité de l'étravirine a été étudiée chez le rat et la souris sur une période allant jusqu'à 104 semaines au moyen d'une alimentation orale par sonde. Les doses quotidiennes administrées ont été de 50, 200 et 400 mg/kg chez la souris et de 70, 200 et 600 mg/kg chez le rat. L'étravirine ne s'est pas révélée carcinogène chez le rat et la souris mâle. Une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires a été observée chez la souris femelle. L'administration d'étravirine n'a provoqué, ni chez la souris ni chez le rat, d'augmentation statistiquement significative de l'incidence d'autres tumeurs bénignes ou malignes. Les manifestations hépatocellulaires observées chez la souris femelle sont généralement considérées comme spécifiques aux rongeurs et associées à une induction enzymatique hépatique, et d'une pertinence limitée pour l'être humain. Aux doses testées les plus élevées, les expositions systémiques (basées sur l'AUC) à l'étravirine ont été 0,6 fois (chez la souris) et entre 0,2 et 0,7 fois (chez le rat) celles observées chez l'être humain à la dose thérapeutique recommandée (200 mg deux fois par jour).
Dans une étude chez le rat, l'étravirine n'a entraîné aucun effet sur l'accouplement et la fertilité jusqu'à une dose de 500 mg/kg/jour.
Un passage transplacentaire a été observé chez la rate gravide.
Aux doses d'étravirine allant jusqu'à 500 mg/kg, aucune embryotoxicité n'a été observée chez le rat.
Après administration de 1000 mg/kg d'étravirine, on a toutefois observé chez les fœtus une augmentation de l'incidence des anomalies vertébrales (47 vs 33% dans le groupe témoin) et costales (23 vs 10% dans le groupe témoin).
Après administration d'une dose de 525 mg/kg à des lapines gestantes, on a pu constater une augmentation de l'incidence des pertes pré- et post-implantation.
Dans une étude sur le développement pré- et postnatal des rats, l'étravirine, administré à une dose pouvant atteindre 500 mg/kg, n'a montré aucune influence sur le développement de la progéniture pendant la phase d'allaitement ou après le sevrage (correspond à l'exposition systémique après administration de la dose quotidienne recommandée pour l'être humain de 400 mg).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention "EXP" sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine.
Conserver le récipient fermé, pour le protéger de l'humidité. Ne pas retirer le sachet déshydratant.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

58483 (Swissmedic).

Présentation

Intelence comprimés à 200 mg:
1 flacon en plastique de 60 comprimés et 3 sachets d'agent dessiccant. (A)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Mise à jour de l’information

Janvier 2024.