OEMéd

Composition

Principe actif: filgrastim (G-CSF). A partir d’une souche d’Escherichia coli obtenue par génie génétique.
G-CSF signifie: facteur de croissance granulocytaire humain méthionylé, recombinant et non glycosylé.
Excipients: tampon acétate de sodium (pH 4,2), sorbitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringues prêtes à l’emploi.
Filgrastim-Mepha 30: 1 seringue prête à l’emploi (0,5 ml de solution injectable) renferme 30 millions d’unités (MU) (soit 300 µg) de filgrastim.
Filgrastim-Mepha 48: 1 seringue prête à l’emploi (0,8 ml de solution injectable) renferme 48 millions d’unités (MU) (soit 480 µg) de filgrastim.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la durée et de la sévérité des neutropénies observées chez les patients (adultes et enfants) traités par une chimiothérapie cytotoxique à effet fortement myélosuppressif pour une affection maligne (exception faite de la leucémie myéloïde chronique et du syndrome myélodysplasique).
Chez l’enfant souffrant de leucémie myéloïde aiguë, il n’a pas été effectué d’étude randomisée, mais il existe des études séquentielles non contrôlées ou non randomisées.
Réduction de la durée des neutropénies observées chez les patients traités par des chimiothérapies cytotoxiques à hautes doses et soumis par la suite à une autogreffe ou à une allogreffe de moelle osseuse.
Utilisation à long terme visant à accroître le nombre de granulocytes neutrophiles et à réduire les infections chez des enfants et des adultes ayant présenté des infections cliniquement significatives au cours des 12 derniers mois ainsi qu’une neutropénie (<0,5× 10 9 nombre absolu de neutrophiles [ANC]/l) documentée à trois reprises, s’inscrivant dans le cadre d’une neutropénie congénitale, d’une neutropénie cyclique ou d’une neutropénie idiopathique sévères.
Filgrastim-Mepha est indiqué pour la mobilisation des cellules précurseurs du sang périphérique (PBPC).
Filgrastim-Mepha est également indiqué pour le traitement d’une neutropénie persistante (ANC ≤1,0× 10 9 /l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé; il permet de réduire le risque d’infection bactérienne lorsque d’autres alternatives ne sont pas indiquées pour traiter la neutropénie.

Posologie/Mode d’emploi

Après chimiothérapie pour une affection maligne
La dose recommandée de Filgrastim-Mepha est de 0,5 MU (5 µg)/kg de poids corporel (soit 8,3 µl pour les seringues prêtes à l’emploi à 30 mios et 48 mios d’U) une fois par jour. Le contenu de la seringue prête à l’emploi de Filgrastim-Mepha 30 correspond ainsi à la dose journalière nécessaire pour un patient pesant 60 kg.
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques sont identiques à celles valant pour les adultes qui reçoivent une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
Après chimiothérapie à hautes doses et autogreffe ou allogreffe de moelle osseuse
La dose initiale recommandée de Filgrastim-Mepha est de 1,0 MU (10 µg)/kg de poids corporel/jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou de 1,0 mio d’U (10 µg)/kg de poids corporel par jour en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. Filgrastim-Mepha doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Instructions pour la dilution» dans le chapitre «Remarques particulières»).
Le traitement par Filgrastim-Mepha doit être instauré au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique, mais dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.
Une fois passé le plus faible niveau de neutrophiles (nadir), la dose quotidienne de Filgrastim-Mepha doit être adaptée selon le schéma suivant, en fonction de la réponse des neutrophiles:

Nombre de neutrophiles   Adaptation de la dose de   
                         filgrastim/Filgrastim-Mepha
>1,0 Md/l pendant        Réduire à 0,5 MU           
3 jours consécutifs      (5 µg)/kg/jour             
Si ANC >1,0 Md/l         Arrêter le traitement par  
pendant 3 jours consé-   Filgrastim-Mepha           
cutifs supplémentaires                              
----------------------------------------------------
Si l’ANC redevient inférieur à 1,0 Md/l en cours    
de traitement, la dose de Filgrastim-Mepha doit     
être alors augmentée en conséquence.                

ANC = nombre absolu de granulocytes neutrophiles.
Des doses allant jusqu’à 7,0 MU (70 µg)/kg de poids corporel se sont révélées efficaces et bien tolérées dans ce champ d’application.
Instructions spéciales pour la posologie
Etant donné que l’expérience acquise chez les patients âgés est encore peu importante, il n’est actuellement pas possible d’émettre des recommandations spéciales à l’intention de ce groupe de malades.
Patients présentant une neutropénie chronique sévère
Posologie initiale
Neutropénie congénitale: 1,2 mios d’U (12 µg)/kg de poids corporel/jour en une ou plusieurs fois.
Neutropénie idiopathique ou cyclique: 0,5 mio d’U (5 µg)/kg de poids corporel par jour en une ou plusieurs fois.
Adaptation de la dose
Chez chaque patient, la dose doit être fixée individuellement, de manière qu’une valeur minimale du nombre absolu de neutrophiles de 1,5× 10 9 /l soit maintenue.
L’administration quotidienne au long cours est indiquée pour que le nombre de neutrophiles demeure à un niveau suffisant. La dose doit être doublée si, après 1–2 semaines, la valeur cible de 1,5× 10 9 ANC/l n’a pas été atteinte, et la dose doit être réduite de moitié si le nombre de neutrophiles dépasse 10× 10 9 /l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 mios d’U (145 µg)/kg de poids corporel/jour sont sûres et ont été bien tolérées.
Mode et durée d’utilisation
Après chimiothérapie pour une affection maligne
Filgrastim-Mepha peut être administré en injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse brève de 30 minutes (après dilution dans une solution de glucose à 5% pour injection; voir «Instructions pour la dilution» dans le chapitre «Remarques particulières»).
Dans la plupart des cas, l’administration sous-cutanée est préférable. Les résultats d’une étude portant sur l’administration de doses uniques donnent à penser qu’une administration par voie intraveineuse peut réduire la durée d’action. La signification clinique de cette observation par rapport à l’administration de plusieurs doses n’est pas établie. Le choix du mode d’administration dépend des conditions cliniques individuelles.
Le traitement par Filgrastim-Mepha doit être instauré au plus tôt 24 heures après l’administration de la chimiothérapie cytotoxique.
Le traitement par Filgrastim-Mepha doit être poursuivi jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit remonté à 1,0× 10 9 /l après le nadir attendu, puis le traitement doit être arrêté. Après une chimiothérapie standard validée pour tumeur solide, il faut compter jusqu’à 14 jours de traitement. Après un traitement d’induction et de consolidation pour leucémie aiguë myéloïde, la durée du traitement peut être beaucoup plus longue (jusqu’à 38 jours), en fonction de la nature, de la dose et du schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.
Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles est habituellement observée après 1 à 2 jours de traitement. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il convient de ne pas arrêter Filgrastim-Mepha avant la survenue du nadir – auquel il faut s’attendre après une chimiothérapie – ni avant que le nombre de neutrophiles soit redevenu normal. Il n’est pas conseillé de mettre fin au traitement prématurément, c’est-à-dire avant la survenue du nadir. Lorsque le nombre de neutrophiles a atteint 1,0× 10 9 /l après la survenue du nadir, le traitement doit être arrêté.
Après chimiothérapie à hautes doses et autogreffe ou allogreffe de moelle osseuse
Filgrastim-Mepha est administré en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir sous «Instructions pour la dilution de Filgrastim-Mepha avant perfusion» et sous «Posologie/Mode d’emploi»). Le premier traitement par Filgrastim-Mepha doit être instauré au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie, mais dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse. L’efficacité et l’innocuité de Filgrastim-Mepha administré pendant plus de 28 jours dans cette indication n’ont pas été établies.
Mobilisation de PBPC chez des patients soumis à un traitement myélosuppressif assorti d’une transfusion de PBPC autologues, avec ou sans greffe de moelle osseuse, ou chez des patients soumis à un traitement aplasiant avec perfusion subséquente de PBPC
La dose de Filgrastim-Mepha recommandée en monothérapie pour la mobilisation des PBPC est de 1,0 mio d’U (10 µg)/kg de poids corporel/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou sous forme de doses unitaires injectées par voie sous-cutanée pendant six jours consécutifs. Avant d’être perfusé, Filgrastim-Mepha doit être dilué dans 20 ml d’une solution de glucose à 5% (pour les instructions concernant la dilution voir chapitre «Remarques particulières»). Calendrier de la leucaphérèse: il est recommandé de procéder en tout à trois prélèvements consécutifs, les 5 e , 6 e et 7 e jours.
Mobilisation de PBPC après chimiothérapie myélosuppressive
La posologie est de 0,5 mio d’U (5 µg)/kg de poids corporel/jour en injection sous-cutanée à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit redevenu normal après le nadir attendu. La leucaphérèse doit avoir lieu au cours de la période pendant laquelle le nombre absolu de neutrophiles (ANC) passe de <0,5× 10 9 /l à >5,0× 10 9 /l. Chez les patients n’ayant pas été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive, une seule leucaphérèse est souvent déjà suffisante. Dans les autres cas, des leucaphérèses complémentaires sont recommandées.
Chez les patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie très intensive et auxquels Filgrastim-Mepha est administré au titre de la mobilisation des PBPC, il se peut que le nombre de PBPC soit insuffisant pour que le gain minimal recommandé soit garanti (gain minimal global à partir des prélèvements de leucaphérèse: ≥10 à 30× 10 4 GM-CFC/kg ou ≥1 à 2,5× 10 6 cellules CD34+/kg) ou pour parvenir à la régénération des thrombocytes nécessaire à l’obtention des valeurs enregistrées chez des patients non traités antérieurement ou traités de manière moins intensive.
Mobilisation des PBPC chez les donneurs sains pour la transplantation allogénique
Dans une étude randomisée chez des donneurs sains de PBPC, l’administration sous-cutanée d’une dose de 10 µg/kg/jour durant 4 à 5 jours a permis de récolter ≥4× 10 6 cellules CD 34+/kg; à noter que cette valeur a été atteinte après 2 leucaphérèses ou moins chez la plupart des donneurs.
La sécurité et l’efficacité de Filgrastim-Mepha chez des donneurs sains <16 ans ou >60 ans n’ont pas été étudiées.
Patients infectés par le VIH
Pour corriger la neutropénie
La dose initiale recommandée de Filgrastim-Mepha est de 1 à 4 µg/kg/jour, administrés quotidiennement par injection sous-cutanée, jusqu’à ce que le nombre des neutrophiles se soit normalisé et puisse se maintenir à ce niveau (ANC >2,0× 10 9 /l). Au cours des études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ce dosage et leur neutropénie s’est normalisée en 2 jours (médiane).
Chez un faible nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu’à 10 µg/kg/jour se sont avérées nécessaires pour corriger la neutropénie.
Pour maintenir un taux de neutrophiles normal
Dès que la neutropénie est corrigée, la dose efficace minimale permettant de maintenir un nombre de neutrophiles normal doit être déterminée. On recommande un premier ajustement posologique avec une administration sous-cutanée de 300 µg/jour tous les deux jours. En fonction de l’ANC du patient, une adaptation posologique supplémentaire peut se révéler nécessaire pour que le nombre des neutrophiles reste supérieur à 2,0× 10 9 /l. Au cours des études cliniques, il a été nécessaire d’administrer 300 µg/jour durant 1 à 7 jours par semaine pour maintenir l’ANC supérieur à 2,0× 10 9 /l; la durée médiane d’administration de cette dose était de 3 jours par semaine.
Un traitement à long terme peut s’avérer nécessaire pour maintenir un ANC de 2,0× 10 9 /l.

Contre-indications

Filgrastim-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients conformément à la composition.
Filgrastim-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une neutropénie congénitale grave (maladie de Kostman) avec anomalies cytogénétiques.

Mises en garde et précautions

Croissance de cellules malignes: les facteurs de croissance granulocytaire peuvent promouvoir in vitro la croissance non seulement de cellules myéloïdes, mais aussi de cellules non myéloïdes. Etant donné que des cellules de tumeurs non myéloïdes peuvent également exprimer des récepteurs de G-CSF, l’arrêt du traitement par le G-CSF doit être envisagé chez les patients présentant une réponse insuffisante à la chimiothérapie.
L’innocuité et l’efficacité de Filgrastim-Mepha chez les patients présentant un syndrome myélodysplasique ou une leucémie myéloïde chronique n’ont pas été déterminées. L’emploi de Filgrastim-Mepha n’est pas indiqué dans ces maladies. Il convient de faire preuve d’une prudence toute particulière lorsqu’il s’agit d’établir la distinction diagnostique entre la transformation aiguë d’une leucémie myéloïde chronique et une leucémie aiguë myéloblastique.
En outre, les données relatives à l’efficacité du filgrastim en cas de chimiothérapie induisant une myélosuppression retardée – par des nitroso-urées ou de la mitomycine C, par exemple – ou impliquant l’administration de doses myélosuppressives d’antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosine-arabinoside sont encore insuffisantes.
Leucocytose: une leucocytose de 100× 10 9 /l ou plus a été observé occasionnellement chez des patients recevant Filgrastim-Mepha à des doses supérieures à 0,3 mio d’U (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement imputable à ce degré de leucocytose n’a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une hyperleucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalle régulier. Si le nombre de leucocytes dépasse 10× 10 9 /l après le nadir attendu, Filgrastim-Mepha doit être arrêté immédiatement. Par ailleurs, si le nombre de leucocytes dépasse 100× 10 9 /l pendant l’administration de Filgrastim-Mepha au titre de la mobilisation des PBPC, l’arrêt de Filgrastim-Mepha est indiqué.
Le traitement par Filgrastim-Mepha n’exclut pas la thrombopénie et/ou l’anémie dues à une chimiothérapie. La probabilité existe qu’un patient développe une thrombopénie ou une anémie.
Un contrôle régulier du nombre de thrombocytes et de l’hématocrite est donc recommandé. Des précautions particulières doivent être prises lorsque sont administrées, seules ou en association, des chimiothérapies connues pour occasionner des thrombopénies sévères.
Il a été prouvé que le recours à des PBPC mobilisés par filgrastim réduit l’ampleur et la durée de la thrombopénie observée après chimiothérapie myélosuppressive ou aplasiante.
Autres précautions particulières
Un contrôle de la densité des os est indiqué chez les patients présentant un terrain ostéoporotique connu et traités par du filgrastim pendant plus de six mois en continu, car des cas d’ostéoporose ont été observés lors de traitements au long cours.
Une augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats de scintigraphie osseuse transitoirement positifs. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.
De rares cas (fréquence >0,01% et <0,1%) d’effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle après administration de G-CSF ont été rapportés. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie.
L’expérience chez les patients souffrant de troubles sévères des fonctions hépatique et/ou rénale est limitée (voir le paragraphe «Pharmacocinétique»).
Les effets de Filgrastim-Mepha chez les patients présentant une baisse significative du nombre des cellules souches myéloïdes n’ont pas encore été étudiés. Etant donné que le filgrastim agit principalement sur la maturation des précurseurs des polynucléaires neutrophiles, et accroît ainsi le nombre des neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant un faible nombre de précurseurs (ceux traités précédemment par radiothérapie étendue ou chimiothérapie prolongée, par exemple).
Le problème de l’efficacité de Filgrastim-Mepha sur les réactions de rejet (Graft versus Host Disease, GvHD) n’est pas élucidé. Ce type de réactions (GvHD) se produit plus fréquemment chez les receveurs de PBPC que chez les receveurs de transplantation de moelle osseuse.
Précautions particulières chez les donneurs sains qui se soumettent à une mobilisation des PBPC
La mobilisation des cellules souches ne doit être entreprise que sous la surveillance de centres expérimentés dans la récolte de cellules souches chez des donneurs sains.
La mobilisation des PBPC ne doit être envisagée que chez des donneurs qui remplissent les critères de sélection pour un don de cellules souches, à savoir les paramètres de laboratoire normaux, en tenant compte tout spécialement des valeurs hématologiques.
Une leucocytose transitoire (numération leucocytaire >50× 10 9 /l) a été observée chez 41% des donneurs sains examinés. On a relevé des valeurs de numération leucocytaire >75× 10 9 /l chez 2% des donneurs sains.
Des thrombopénies transitoires (nombre de plaquettes <100× 10 9 /l) ont été observées après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs sains examinés. Parmi ceux-ci, on a rapporté 2 cas imputables à l’aphérèse où les valeurs étaient <50× 10 9 /l.
S’il est nécessaire de pratiquer plus d’une leucaphérèse, une attention particulière doit être accordée avant l’aphérèse aux donneurs dont le nombre de plaquettes est <100× 10 9 /l.
Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs sains après administration de G-CSF. Les conséquences cliniques de ces anomalies ne sont pas précisées et d’autres études sont en cours.
Après administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) à des donneurs sains (et à des patients), on a décrit de fréquentes splénomégalies qui évoluent toutefois généralement de façon asymptomatique ainsi que de très rares cas de ruptures de la rate. Dans quelques cas, la rupture de la rate a eu une évolution mortelle. C’est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée cliniquement par examen échographique. Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l’épaule gauche.
On dispose de données limitées sur le suivi à long terme des donneurs sains.
Patients présentant une neutropénie chronique sévère
Le nombre des thrombocytes doit être contrôlé, et ce tout particulièrement pendant les premières semaines du traitement par Filgrastim-Mepha.
En cas de thrombopénie (nombre de thrombocytes <100× 10 9 /l), l’administration de Filgrastim-Mepha doit être temporairement arrêtée ou la dose réduite. Anémie et augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d’autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance.
Lors de suivi à long terme (>5 ans) de patients présentant une neutropénie chronique sévère, des anomalies cytogénétiques ainsi que des cas de leucémie et d’ostéoporose (9,1%) ont été signalés. On ignore s’il existe une relation entre ces maladies et le traitement.
Transformation en leucémie ou préleucémie
Une attention particulière doit être accordée au diagnostic de neutropénie chronique sévère afin de la distinguer d’autres troubles hématologiques tels que l’anémie aplastique, les syndromes myélodysplasiques et la leucémie myéloïde.
Des formules sanguines complètes avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu’une évaluation de la morphologie et du caryotype de la moelle osseuse doivent être effectuées avant le traitement.
Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les syndromes myélodysplasiques et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie, et leur relation avec le traitement par Filgrastim-Mepha est incertaine. Chez un sous-groupe composé d’environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l’évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, notamment une monosomie 7. Dans les cas de leucémie ou de préleucémie (augmentation des leucoblastes dans le sang périphérique), le traitement par Filgrastim-Mepha doit être arrêté. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant un trouble de la cytogenèse favorise la survenue d’anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d’une transformation leucémique. Il est recommandé d’effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
Emploi chez des patients pédiatriques souffrant de neutropénie chronique sévère ou d’affections malignes
65% des patients traités dans le cadre d’études cliniques pour neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. L’efficacité de Filgrastim-Mepha dans ce groupe d’âge, qui comprenait le plus souvent des patients souffrant de neutropénie congénitale, a été établie. En ce qui concerne les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, aucune différence n’a été constatée dans le profil de tolérance par rapport aux adultes.
Des données provenant d’études cliniques portant sur des patients pédiatriques montrent que l’efficacité et l’innocuité de Filgrastim-Mepha sont comparables chez des adultes et des enfants qui avaient été soumis à une chimiothérapie myélosuppressive.
Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH
Formule sanguine
Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé – particulièrement au cours des premières semaines de traitement par Filgrastim-Mepha. Selon les circonstances, certains patients réagissent très rapidement aux premières administrations de Filgrastim-Mepha par une élévation considérable du nombre des neutrophiles. Il est recommandé de mesurer quotidiennement l’ANC au cours des premiers jours où Filgrastim-Mepha est administré. Pendant les deux premières semaines, il est recommandé de mesurer l’ANC au moins deux fois par semaine, puis une fois par semaine ou une fois toutes les deux semaines pendant le traitement d’entretien. Durant l’administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, le nombre de neutrophiles des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l’ANC d’un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour cette mesure immédiatement avant une administration planifiée de Filgrastim-Mepha.
Risques liés à l’administration à hautes doses de médicaments myélosuppresseurs
Le traitement par Filgrastim-Mepha seul n’empêche pas l’apparition d’une thrombopénie ni d’une anémie sous médicaments myélosuppresseurs. Comme au cours du traitement par Filgrastim-Mepha de tels médicaments peuvent par principe être administrés à hautes doses ou en grande quantité au patient, éventuellement le risque de thrombopénie et d’anémie peut également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine (voir ci-dessus).
Infections susceptibles d’entraîner une myélosuppression
L’origine d’une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients souffrant d’une infection infiltrant la moelle osseuse ou d’un cancer, un traitement adapté de la pathologie de base doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par Filgrastim-Mepha. Le mode d’action de Filgrastim-Mepha sur la neutropénie en rapport avec les tableaux cliniques mentionnés n’est pas suffisamment connu.
Autres précautions particulières
La splénomégalie est une conséquence directe du traitement par Filgrastim-Mepha. Aussi les dimensions de la rate doivent-elles être contrôlées régulièrement par palpation. Hématurie et protéinurie ont été observées chez un petit nombre de patients. Il convient donc de faire procéder régulièrement à des analyses d’urine. L’efficacité et l’innocuité de Filgrastim-Mepha n’ont pas été établies chez le nouveau-né ni chez les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
D’après les publications, un nombre élevé de leucocytes est défavorable chez les patients souffrant d’une anémie falciforme. Pour cette raison, le médecin ne devrait utiliser Filgrastim-Mepha qu’avec prudence chez ces patients et surveiller étroitement les valeurs de laboratoire correspondantes. Il doit prendre en considération le rapport éventuel avec une splénomégalie et des crises vaso-occlusives.
Des crises de drépanocytose, dans certains cas à évolution mortelle, ont été rapportées chez des patients traités par Filgrastim-Mepha et ayant une drépanocytose. En conséquence, le traitement de ces patients par Filgrastim-Mepha aura lieu uniquement avec prudence et après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risques.
Immunogénicité
Il existe des données sur l’immunogénicité potentielle chez 677 patients dans les études sur l’efficacité et la sécurité de Filgrastim-Mepha. Après élimination des tests positifs pour les anticorps dans l’analyse, seuls de rares anticorps liants ont été identifiés.

Interactions

L’efficacité et l’innocuité d’une dose de Filgrastim-Mepha administrée le même jour qu’un traitement chimiothérapique cytotoxique à effet myélosuppressif n’ont pas été établies de manière explicite. En raison de la sensibilité à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive des cellules myéloïdes se multipliant rapidement, Filgrastim-Mepha ne doit pas être administré au cours des 24 heures précédant ou suivant la chimiothérapie. Il existe des indices permettant de penser que l’administration concomitante de Filgrastim-Mepha et de 5-fluorouracil peut parfois entraîner une aggravation aiguë de la neutropénie.
D’éventuelles interactions avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et d’autres cytokines n’ont jusqu’à présent pas été évaluées au cours des études cliniques (voir «Incompatibilités» dans le chapitre «Remarques particulières»).
Bléomycine (voir sous «Effets indésirables»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
L’innocuité de Filgrastim-Mepha n’a pas été établie chez la femme enceinte. Il existe dans la littérature des observations montrant que le filgrastim traverse la barrière placentaire chez les femmes enceintes.
Chez l’animal (rat, lapin), le filgrastim n’a pas eu d’effet tératogène. Une augmentation de l’incidence des pertes d’embryon a toutefois été observée chez le lapin, mais aucune malformation n’a été constatée. Filgrastim-Mepha ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Etant donné que l’on ignore dans quelle mesure Filgrastim-Mepha passe dans le lait maternel, ce médicament ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude au trafic routier et l’utilisation de machines n’ont pas été étudiés.

Effets indésirables

Patients présentant une neutropénie chronique sévère
Les effets indésirables cliniques les plus fréquents sont des douleurs osseuses ainsi que des douleurs musculaires ou osseuses généralisées. Leur fréquence tend à diminuer au fil du traitement.
Autres effets indésirables: la splénomégalie, qui n’est généralement pas évolutive, et la thrombopénie. Chez moins de 10% des patients, des cas de céphalées et de diarrhée ont été signalés, surtout au début du traitement. C’est seulement lors de traitement à long terme qu’anémie et épistaxis ont été signalées avec une fréquence similaire.
Des élévations réversibles de l’acide urique sérique, de la lactate-déshydrogénase et des phosphatases alcalines, dénuées de symptômes cliniques, ont été enregistrées. Une diminution transitoire légère de la glycémie a également été rapportée.
Autres effets indésirables en relation possible avec Filgrastim-Mepha, observés chez moins de 2% des patients souffrant de neutropénie chronique sévère: réactions au point d’injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgies, alopécie et éruption cutanée.
Chez 2% des patients présentant une neutropénie chronique sévère, il a été fait état d’angéites cutanées sous traitement au long cours. De même, quelques rares cas de protéinurie et d’hématurie ont été signalés.
Système sanguin et lymphatique
Très fréquent: anémie, splénomégalie.
Fréquent: thrombopénie.
Occasionnel: affection de la rate.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très fréquent: diminution de la glycémie, élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la LDH, hyperuricémie.
Système nerveux
Fréquent: céphalée.
Organes respiratoires
Très fréquent: épistaxis.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: diarrhée.
Foie et bile
Fréquent: hépatomégalie.
Peau
Fréquents: alopécie, vasculite cutanée, douleur au niveau du site d’injection, éruption cutanée.
Système musculosquelettique
Très fréquent: douleurs de l’appareil locomoteur (54,2% pendant la phase de traitement aiguë ou 24,3% pendant la phase du traitement d’entretien).
Fréquent: ostéoporose.
Reins et voies urinaires
Occasionnel: hématurie, protéinurie.
Patients sous chimiothérapie
Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents imputables au filgrastim aux doses recommandées ont été des douleurs légères à modérées de l’appareil locomoteur chez 10% des patients, respectivement de fortes douleurs de l’appareil locomoteur chez 3% des patients. L’administration d’analgésiques standard a généralement pu soulager ces douleurs. Des effets indésirables moins fréquents ont été des troubles de la miction; il s’agissait alors principalement de dysurie légère à modérée.
Selon les résultats d’études cliniques contrôlées, le filgrastim n’augmente pas l’incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie. Les effets indésirables observés lors de chimiothérapie, avec ou sans traitement associé par filgrastim, sont notamment les suivants: nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie, inflammation des muqueuses, céphalées, toux, exanthème, douleurs thoraciques, sensation de faiblesse générale, mal de gorge, constipation et douleur non spécifique.
Des augmentations réversibles, dose-dépendantes et généralement légères à modérées des taux de lactate-déshydrogénase, de phosphatases alcalines, de l’uricémie ainsi que de la γ-glutamyl-transpeptidase sont apparues chez environ 60%, 50%, 30% ou 10% des patients traités à la posologie recommandée de filgrastim.
Une chute de tension transitoire n’ayant pas nécessité de traitement clinique a été rapportée.
Des maladies vasculaires (syndrome veino-occlusif, perturbations liquidiennes, par exemple) ont occasionnellement été observées après une chimiothérapie à haute dose suivie d’une autogreffe de moelle osseuse. Aucune association avec le filgrastim n’a pu être établie.
Des symptômes identiques à ceux observés lors de réactions allergiques ont été enregistrés dans de rares cas; dans environ la moitié d’entre eux, ces symptômes sont apparus dès l’administration de la première dose. Globalement, ils ont été rapportés plus fréquemment après administration i.v. chez quelques patients. Une nouvelle administration du produit a entraîné la réapparition des symptômes.
Des réactions allergiques, y compris une anaphylaxie, une éruption cutanée, une urticaire, un angioedème, une dyspnée et une hypotension ont été rapportés chez les patients sous filgrastim pendant le traitement de première ligne et le traitement ultérieur. Dans quelques cas, les symptômes se sont répétés lors d’une réexposition, ce qui laisse supposer un rapport de causalité. Filgrastim-Mepha doit être interrompu définitivement lorsqu’une réaction allergique grave apparaît.
Il a été fait état de très rares cas d’angéite cutanée lors de traitements à long terme. Protéinurie et hématurie ont été signalées dans un petit nombre de cas. Un tiers environ des patients sous traitement au long cours ont présenté une splénomégalie, le plus souvent infraclinique.
Occasionnellement, un syndrome de Sweet (dermatose neutrophile aiguë fébrile) a été rapporté. Aucun lien de causalité n’a pu être prouvé; en effet, la plupart des patients atteints souffraient d’une leucémie et le syndrome de Sweet est connu comme signe d’accompagnement de cette hémopathie.
Dans des cas isolés, l’aggravation d’une arthrite rhumatoïde a été observée.
De rares cas de pneumonie interstitielle, à issue parfois fatale, ont été décrits lors d’emploi de filgrastim après chimiothérapie – en particulier dans des protocoles incluant de la bléomycine – sans qu’une relation de cause à effet ait été établie avec certitude (voir information professionnelle de la bléomycine).
De rares cas d’effets indésirables pulmonaires comme pneumonie interstitielle, oedème pulmonaire, infiltrats pulmonaires et fibrose pulmonaire ont été signalés. Certains des cas rapportés ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA) pouvant avoir une évolution mortelle.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Très fréquents: élévation de la phosphatase alcaline (50%), élévation de la lactate-déshydrogénase (60%), hyperuricémie (30%).
Système nerveux
Fréquent: céphalée.
Vaisseaux
Rares: troubles de la fonction vasculaire.
Organes respiratoires
Fréquents: toux, maux de gorge.
Très rare: infiltrat pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: nausée (14%), vomissements (9%).
Fréquents: constipation, perte d’appétit, diarrhée, inflammation de la muqueuse.
Foie et bile
Très fréquent: élévation de la γ-glutamyl-transpeptidase (10%).
Peau
Fréquents: alopécie, éruption cutanée.
Très rares: syndrome de Sweet, vasculite cutanée.
Système musculosquelettique
Fréquents: douleurs thoraciques, douleurs de l’appareil locomoteur.
Très rare: aggravation d’une arthrite rhumatoïde.
Reins et voies urinaires
Très rares: anomalies urinaires.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue, asthénie.
Occasionnels: douleurs imprécises.
Très rare: réaction allergique.
Mobilisation des PBPC chez des donneurs sains
On dispose de données limitées sur le suivi à long terme des donneurs sains.
L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était habituellement une douleur osseuse et musculaire temporaire d’intensité légère à modérément forte.
Dans des cas isolés, ces douleurs peuvent devenir très fortes.
On a observé une leucocytose (numération leucocytaire >50× 10 9 /l) chez 41% des donneurs et une thrombocytopénie transitoire (nombre de plaquettes <100× 10 9 /l) après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs. Une faible augmentation transitoire de la phosphatase alcaline, de la LDH, de l’ASAT et de l’acide urique après administration de filgrastim à des donneurs sains a été observée, généralement sans aucune conséquence clinique.
Occasionnellement, une aggravation des symptômes de type arthritique a été observée.
Des cas isolés de crises aiguës de goutte peuvent se produire. Quelques cas isolés de modifications de l’hémostase ont été observés. Rarement, des occlusions vasculaires se sont produites après la mobilisation des PBPC. On ignore si celles-ci ont un rapport direct avec le médicament.
Après administration de facteurs stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) à des donneurs sains et à des patients, on a décrit de fréquentes splénomégalies qui évoluent toutefois généralement de façon asymptomatique, ainsi que de très rares cas de ruptures de la rate (voir «Mises en garde et précautions»). Dans quelques cas, la rupture de la rate a eu une évolution mortelle.
Occasionnellement, des réactions allergiques graves ont été rapportées.
On a observé quelques cas d’infiltrats pulmonaires, pouvant être suivis d’un arrêt respiratoire ou d’un SDRA (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte) parfois sévère.
Des céphalées probablement provoquées par le filgrastim ont été rapportées pendant des études avec donneurs de cellules souches périphériques.
Système sanguin et lymphatique
Très fréquents: leucocytose (41%), thrombopénie (35%).
Occasionnel: affection de la rate.
Troubles métaboliques et nutritionnels
Fréquents: élévation de la phosphatase alcaline, élévation de la lactate-déshydrogénase.
Occasionnels: élévation de l’ASAT, hyperuricémie.
Système nerveux
Très fréquent: céphalée (13%).
Système musculosquelettique
Très fréquents: douleurs de l’appareil locomoteur (26%).
Occasionnel: aggravation d’une arthrite rhumatoïde.
Troubles généraux
Occasionnels: réactions allergiques graves.
Patients infectés par le VIH
Les seuls effets indésirables pour lesquels, dans des études cliniques une causalité avec l’administration de filgrastim a été présumée sans exception, sont des douleurs de l’appareil locomoteur, en majorité des douleurs osseuses légères à modérées ainsi que des douleurs musculaires. Ces effets indésirables apparaissaient à une fréquence semblable à celle notée chez des patients cancéreux.
Une corrélation entre le traitement par filgrastim et une splénomégalie a été rapportée chez moins de 3% des patients. Dans tous les cas où l’examen physique a été pratiqué, la splénomégalie a été jugée comme d’intensité légère ou modérée et non significative dans l’évolution clinique; aucun patient n’a présenté d’hypersplénisme et aucun patient non plus n’a dû subir une splénectomie. Une corrélation avec le traitement par filgrastim n’est pas établie étant donné qu’une splénomégalie est fréquente chez les patients infectés par le VIH et présente des degrés de gravité variables chez la plupart des patients sidéens.
Système sanguin et lymphatique
Fréquent: affection de la rate.
Système musculosquelettique
Très fréquents: douleurs de l’appareil locomoteur (25%).
Filgrastim-Mepha a été administré à 541 patients cancéreux et 188 volontaires sains dans des études cliniques. Les profils de sécurité de Filgrastim-Mepha et du médicament de référence utilisé dans ces études ont été identiques.

Surdosage

Les conséquences d’un surdosage de filgrastim ne sont pas encore établies. Des patients atteints de neutropénie chronique sévère et ayant reçu des doses supérieures à 14,5 mios d’U (145 µg)/kg de poids corporel/jour) n’ont présenté aucun symptôme pathologique. En cas de surdosage, l’arrêt du traitement par filgrastim est habituellement suivi d’une chute de 50% du nombre de neutrophiles en 1 à 2 jours et d’une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AA02
Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de souches d’Escherichia coli modifiée génétiquement par l’adjonction d’un gène du facteur de croissance granulocytaire humain.
Mécanisme d’action
Le facteur de croissance granulocytaire humain est une glycoprotéine réglant la production et la libération de granulocytes neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse.
Pharmacodynamie
Le G-CSF contenu dans Filgrastim-Mepha entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des neutrophiles circulant dans le sang, qui s’accompagne d’une augmentation mineure du nombre de monocytes. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également accroître faiblement – dans les limites de la normale – le nombre d’éosinophiles et de basophiles circulants. Cette éosinophilie ou cette basophilie existent parfois chez certains patients avant même l’instauration du traitement. Aux posologies recommandées, l’augmentation du nombre de neutrophiles dans le sang est en fonction de la dose administrée.
Différentes études ont montré que les neutrophiles produits par le corps humain en réponse au filgrastim présentent une phagocytose et une production de superoxydes normales ou accrues.
L’utilisation du filgrastim, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de précurseurs hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules précurseurs du sang périphérique (PBPC) peuvent être prélevées, puis reperfusées après un traitement cytotoxique aplasiant – soit à la place, soit en plus d’une greffe de moelle osseuse. En outre, des PBPC peuvent être administrés à titre de soutien après une chimiothérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la régénération hématologique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
Au terme du traitement par du filgrastim, le nombre de neutrophiles dans le sang décroît d’environ 50% en 1 à 2 jours, et retrouve une valeur normale en 1 à 7 jours. Le traitement par du filgrastim entraîne une réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés fréquemment observés après un traitement par des cytostatiques ou après une chimiothérapie aplasiante suivie d’une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie traités également par du filgrastim doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, les antibiotiques qui leur sont administrés doivent l’être moins fréquemment qu’aux patients ayant été soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
Le traitement par filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l’antibiothérapie et de l’hospitalisation consécutive à une chimiothérapie d’induction chez des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë. La fréquence de la fièvre et des infections documentées n’a pas été réduite dans de telles conditions. L’efficacité du G-CSF n’a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d’une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà une leucopénie avant l’instauration du traitement (par exemple chez ceux traités par radiothérapie étendue et/ou chimiothérapie prolongée). Chez ces malades, le traitement par le G-CSF ne peut pas encore remplacer l’adaptation des doses de chimiothérapie.
Le traitement par filgrastim chez l’enfant ou l’adulte atteint de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale, cyclique ou idiopathique sévère) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu’une diminution des infections et de leurs conséquences.
L’utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d’administrer des médicaments antiviraux et/ou d’autres préparations myélosuppressives à leur dose habituelle. Rien n’indique que la réplication du VIH est plus importante chez les patients infectés par le virus et traités par filgrastim.
L’efficacité et la sécurité de Filgrastim-Mepha ont été confirmées dans des études de phase III randomisées et contrôlées, dans le cancer du sein, le cancer du poumon et le lymphome non hodgkinien.
Dans l’étude pivot chez 348 patientes ayant un cancer du sein, la durée de la neutropénie sévère pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a été examinée comme principal paramètre d’efficacité par rapport au médicament témoin et au placebo. Alors que la durée de la neutropénie sévère a été en moyenne de 1,1 jour dans les deux groupes traitement actif, elle a été significativement plus longue dans le groupe placebo avec 3,8 jours en moyenne.
Au cours du 1 er cycle de chimiothérapie, le nombre de neutrophiles (ANC) a chuté sous placebo après le 2 e jour pour atteindre son nadir au jour 11.
Dans le groupe Filgrastim-Mepha et le groupe témoin, le nombre d’ANC a augmenté jusqu’à un maximum au jour 3, atteint son nadir au jour 7 pour remonter à un second maximum au jour 11.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie le nadir moyen des ANC dans groupe placebo, à 0,16× 10 9 /l, a été plus bas que dans deux groupes traitement actif (0,66× 10 9 /l).
Le délai avant rétablissement de l’ANC lors du 1 er cycle de chimiothérapie a été comparable pour Filgrastim-Mepha et le médicament de référence, avec env. 8 jours, alors qu’il n’a été retrouvé qu’après 14 jours dans le groupe placebo.
Dans une autre étude chez 240 patients ayant un carcinome du poumon, la sécurité et la tolérance de Filgrastim-Mepha ont été comparées au médicament de référence pendant 6 cycles de chimiothérapie au moins. A partir du 2 e cycle les patients du groupe témoin ont passé à Filgrastim-Mepha.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, la durée moyenne de la neutropénie sévère (DSN) a été de 0,5 jours dans le groupe Filgrastim-Mepha et de 0,3 jours dans le groupe témoin. Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, l’ANC a atteint un premier maximum après 5 jours, et ceci aussi bien sous Filgrastim-Mepha que sous le médicament de référence. Le nadir a été atteint après 11 jours sous Filgrastim-Mepha et 12 jours sous médicament de référence.
Dans une troisième étude chez 90 patients ayant un lymphome non hodgkinien, l’efficacité et la tolérance de Filgrastim-Mepha ont été comparées à celles du médicament de référence pendant 6 cycles de chimiothérapie au maximum. A partir du 2 e cycle les patients du groupe témoin ont passé à Filgrastim-Mepha.
La durée moyenne de la neutropénie sévère pendant le 1 er  cycle de chimiothérapie a été de 0,5 jours dans le groupe Filgrastim-Mepha et de 0,9 jours dans le groupe témoin.
L’ANC pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a atteint un premier maximum après 4 jours, aussi bien sous Filgrastim-Mepha que sous le médicament de référence, et un second après 11 jours. Le nadir a été atteint après 9 jours dans les deux groupes de traitement.
L’ANC moyen pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a été de 1,7× 10 9 /l dans le groupe Filgrastim-Mepha et de 1,1× 10 9 /l dans le groupe témoin.
En moyenne, l’ANC a retrouvé ses valeur normales après 6 jours (Filgrastim-Mepha) et 6,7 jours (référence) lors du 1 er cycle de chimiothérapie.

Pharmacocinétique

Résorption
Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim, qu’il soit administré par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. Des concentrations sériques maximales de filgrastim comprises entre 5 et 1840 ng/ml ont été mises en évidence après administration de doses uniques allant de 1,7 à 69,0 µg/kg (perfusion i.v. brève de 30 minutes). Après l’administration sous-cutanée des doses recommandées, il a été mesuré des concentrations sériques atteignant au maximum 118 ng/ml, concentrations qui sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est approximativement de 150 ml/kg.
La clairance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration tant sous-cutanée qu’intraveineuse. La clairance totale est de 0,6 ml/min/kg. La demi-vie moyenne d’élimination est de 3,5 heures environ.
Deux études randomisées, single-dose et crossover chez 196 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Filgrastim-Mepha est comparable à celui du médicament de référence, après injection aussi bien sous-cutanée qu’intraveineuse. Après injection i.v. d’une dose unique de 5 et 10 µg/kg de poids corporel, les pics de concentration moyens ont été de 130 et 231 ng/ml (médicament de référence: 126 et 222 ng/ml). Après injection s.c. de 5 et 10 µg/kg de poids corporel, les pics de concentration sériques moyens ont été mesurés à 18 et 46 ng/ml (médicament de référence: 18 et 43 ng/ml). Les concentrations sériques sont restées en dessus de 10 ng/ml pendant quelque 8–16 heures (médicament de référence: 8–16 heures). La demi-vie d’élimination moyenne a été d’env. 3,5 heures.
Lors de perfusions continues de Filgrastim effectuées pendant une durée maximale de 28 jours chez des patients ayant subi une autogreffe de moelle osseuse, il n’a été constaté aucun signe d’accumulation du produit, la demi-vie étant demeurée comparable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients en insuffisance rénale
Une augmentation de la C max et de l’AUC, ainsi qu’une diminution du volume de distribution et de la clairance ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale en comparaison à des volontaires sains et à des patients atteints d’insuffisance rénale modérée.
Deux études randomisées, single-dose et crossover chez 196 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de Filgrastim-Mepha est comparable à celui du médicament de référence, après injection aussi bien sous-cutanée qu’intraveineuse. Même chez les patients cancéreux, le profil pharmacocinétique de Filgrastim-Mepha a été comparable à celui du médicament de référence, après injections sous-cutanées uniques et multiples.

Données précliniques

L’expression des récepteurs du G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) a été mise en évidence dans certaines cellules malignes. On ne peut exclure la possibilité que le filgrastim agisse comme facteur de croissance dans certains types de tumeurs.
Le potentiel cancérigène du filgrastim n’a pas été étudié. Le filgrastim n’a pas induit de mutations génétiques dans les bactéries, ni en présence, ni en l’absence d’un système enzymatique du métabolisme des médicaments. Aucun effet sur la fertilité du rat mâle ou femelle ou sur le temps de gestation des femelles n’a été observé avec le filgrastim à une dose allant jusqu’à 500 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Filgrastim-Mepha ne doit pas être dilué dans des solutions salines. Pour la compatibilité de Filgrastim-Mepha avec des matériaux plastiques après dilution pour perfusion, voir «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Les seringues prêtes à l’emploi de Filgrastim-Mepha sont à usage unique seulement. Jeter la solution non utilisée.
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
La solution injectable doit être conservée au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C. L’exposition accidentelle de Filgrastim-Mepha à des températures inférieures au point de congélation n’aurait aucune répercussion néfaste sur la stabilité du produit.
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Les solutions diluées de Filgrastim-Mepha ne doivent pas être préparées plus de 24 heures avant l’administration et doivent être conservées au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
Remarques concernant la manipulation
Instructions pour la dilution de Filgrastim-Mepha avant perfusion
Si besoin est, Filgrastim-Mepha peut être dilué dans une solution de glucose à 5% pour perfusion. Le filgrastim dilué peut être adsorbé sur le verre et les matières plastiques. Cependant, si la dilution est correctement effectuée, la solution pour perfusion est compatible avec le verre et avec des plastiques tels que le PVC, le polypropylène et la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène). Si, après dilution, la concentration de filgrastim est inférieure à 1,5 mios d’U (15 µg) par ml de solution pour perfusion, de l’albumine sérique humaine doit être ajoutée jusqu’à ce que l’on obtienne une concentration finale de 2 mg d’albumine par ml de solution pour perfusion.
Exemple de dilution: dans un volume injectable final de 20 ml, les doses totales de Filgrastim-Mepha inférieures à 30 mios d’U (300 µg) doivent être administrées additionnées de 0,2 ml de solution d’albumine humaine à 20%.
Filgrastim-Mepha ne doit en aucun cas être dilué à une concentration inférieure à 0,2 mio d’U (2 µg) par ml de solution pour perfusion.

Numéro d’autorisation

58662 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma SA, 4147 Aesch/BL.

Mise à jour de l’information

Décembre 2008.