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Composition

Principe actif: Filgrastim (G-CSF). Fabriqué par biotechnologie à partir de bactéries E. coli.
G-CSF signifie: facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain, recombinant, non glycosylé, à radical méthionine.
Excipients: Tampon d’acétate de sodium de pH = 4,2, sorbitol, polysorbate 80, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable dans des seringues pré-remplies.
TevaGrastim 30: 1 seringue pré-remplie (0,5 ml de solution injectable) contient 30 millions d’unités (correspondant à 300 µg) de filgrastim.
TevaGrastim 48: 1 seringue pré-remplie (0,8 ml de solution injectable) contient 48 millions d’unités (correspondant à 480 µg) de filgrastim.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la durée et de la sévérité des neutropénies observées chez les patients (adultes et enfants) traités par une chimiothérapie cytotoxique fortement myélosuppressive pour une affection maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et du syndrome myélodysplasique).
Aucune étude randomisée n’a été effectuée chez l’enfant atteint de leucémie myéloïde aiguë, mais il existe des études séquentielles non contrôlées et non randomisées.
Réduction de la durée des neutropénies observées en cas de chimiothérapie cytotoxique à fortes doses suivie d’une autogreffe ou d’une allogreffe de moelle osseuse.
Utilisation à long terme pour augmenter le nombre de granulocytes neutrophiles et pour réduire les infections chez l’enfant et l’adulte ayant présenté des infections cliniquement significatives durant les 12 mois précédents ainsi qu’une neutropénie <0,5× 10 9 ANC/l documentée à trois reprises, s’inscrivant dans le cadre d’une neutropénie congénitale, d’une neutropénie cyclique ou d’une neutropénie idiopathique sévères.
TevaGrastim est indiqué pour la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPC).
TevaGrastim est également indiqué pour le traitement d’une neutropénie persistante (ANC ≤1,0× 10 9 /l) chez les patients présentant une infection à VIH avancée, pour réduire le risque d’une infection bactérienne lorsque d’autres alternatives ne sont pas indiquées pour traiter la neutropénie.

Posologie/Mode d’emploi

Après chimiothérapie d’affections malignes
La dose recommandée de TevaGrastim est de 0,5 MU (5 µg) par kg de poids corporel (soit 8,3 µl pour les seringues pré-remplies de 30 MU et de 48 MU) une fois par jour. Le contenu d’une seringue pré-remplie de TevaGrastim 30 correspond ainsi à la dose quotidienne nécessaire pour un patient pesant 60 kg.
Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques sont identiques à celles pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
Après chimiothérapie à fortes doses et autogreffe ou allogreffe de moelle osseuse
La dose initiale recommandée de TevaGrastim est de 1,0 MU (10 µg) par kg de poids corporel et par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou de 1,0 MU (10 µg) par kg de poids corporel et par jour en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures. TevaGrastim doit être dilué avec 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Remarque concernant la dilution» au chapitre «Remarques particulières»).
La première dose de TevaGrastim doit être donnée au plus tôt 24 heures après l’administration de la chimiothérapie cytotoxique et dans les 24 heures suivant une greffe de moelle osseuse.
Après avoir observé la diminution la plus importante (nadir) des granulocytes neutrophiles, la dose quotidienne de filgrastim doit être adaptée aux modifications de la formule sanguine selon le schéma suivant:

Nombre de granulocytes      Adaptation de la dose de
neutrophiles                filgrastim/TevaGrastim  
>1,0 Md/l pendant           Réduire la dose à 0,5 MU
3 jours consécutifs         (5 µg)/kg par jour      
Si ANC >1,0 Md/l pendant    Arrêter TevaGrastim     
3 jours supplémentaires                             
----------------------------------------------------
Si l’ANC chute en-dessous de 1,0 Md/l au cours du   
traitement, la dose de TevaGrastim doit à nouveau   
être augmentée selon les étapes susmentionnées.     

ANC = nombre absolu de granulocytes neutrophiles.
Des doses allant jusqu’à 7,0 MU (70 µg) par kg de poids corporel se sont avérées efficaces et bien tolérées dans cette indication.
Autre remarque
Etant donné que l’expérience acquise chez les patients âgés est encore peu importante, il n’est actuellement pas possible d’émettre des recommandations spéciales à l’intention de ce groupe de malades.
Patients atteints de neutropénie chronique sévère
Posologie initiale
Neutropénie congénitale: 1,2 MU (12 µg) par kg de poids corporel/jour répartis en une ou plusieurs prises.
Neutropénie idiopathique ou cyclique: 0,5 MU (5 µg) par kg de poids corporel/jour réparti en une ou plusieurs prises.
Ajustement de la dose
La dose, choisie individuellement pour chaque patient, doit permettre de maintenir un ANC minimal de 1,5× 10 9 /l.
Une administration quotidienne à long terme est indiquée pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. La dose doit être doublée si après 1 à 2 semaines, l’ANC cible de 1,5× 10 9 /l n’a pas été atteint et la dose doit être réduite de moitié si le nombre de granulocytes dépasse >10,0× 10 9 /l. Une augmentation plus rapide de la dose est indiquée chez les patients présentant des infections graves. Des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg par kg de poids corporel/jour) sont sûres et ont été bien tolérées.
Mode et durée de l’administration
Après chimiothérapie d’affections malignes
TevaGrastim peut être administré en injection sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse brève de 30 minutes (après dilution dans une solution de glucose à 5% pour injection, voir «Remarques concernant la dilution» au chapitre «Remarques particulières»).
Dans la plupart des cas, l’administration sous-cutanée est préférée. Les résultats d’une étude portant sur l’administration de doses uniques donnent à penser qu’une administration par voie intraveineuse peut réduire la durée d’action. La signification clinique de cette observation quant à l’administration de plusieurs doses n’est pas établie. Le mode d’administration doit être choisi en fonction des conditions cliniques individuelles.
Le traitement par TevaGrastim doit être instauré au plus tôt 24 heures après l’administration de la chimiothérapie cytotoxique.
Le traitement par TevaGrastim doit être poursuivi jusqu’à ce que le nombre de granulocytes soit remonté à 1,0× 10 9 /l après la diminution la plus importante (nadir), puis il doit être arrêté. Après une chimiothérapie standard éprouvée pour tumeur solide, il faut compter jusqu’à 14 jours de traitement. Après une thérapie d’induction et de consolidation d’une leucémie myéloïde aiguë, la durée du traitement peut être beaucoup plus longue (jusqu’à 38 jours), en fonction de la nature, de la dose et du schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.
Une augmentation transitoire du nombre de granulocytes neutrophiles est habituellement observée après 1 à 2 jours de traitement. Cependant, pour obtenir un succès thérapeutique durable, il convient de ne pas arrêter TevaGrastim avant la survenue de la baisse la plus importante des neutrophiles attendue (nadir) après une chimiothérapie, ni avant que le nombre de granulocytes neutrophiles soit à nouveau dans les limites de la normale. Il n’est pas recommandé d’arrêter prématurément le traitement par TevaGrastim, c.-à-d. avant la survenue du nadir. Lorsque le nombre de granulocytes neutrophiles a atteint 1,0× 10 9 /l après la survenue du nadir, le traitement doit être arrêté.
Après chimiothérapie à fortes doses et autogreffe ou allogreffe de moelle osseuse
TevaGrastim est administré en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse dans 20 ml de solution de glucose à 5% (voir «Remarques concernant la dilution» au chapitre «Remarques particulières» et «Posologie/Mode d’emploi»). Le premier traitement par TevaGrastim doit être donné au plus tôt 24 heures après l’administration de la chimiothérapie et dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse. L’efficacité et l’innocuité de TevaGrastim ne sont pas démontrées pour une utilisation de plus de 28 jours dans cette indication.
Mobilisation de PBPC chez des patients se soumettant à un traitement myélosuppressif succédant à une transfusion autologue de PBPC avec ou sans greffe de moelle osseuse ou chez les patients se soumettant à un traitement aplasiant suivi d’une perfusion de PBPC
La posologie recommandée de TevaGrastim en monothérapie pour la mobilisation de PBPC est de: 1,0 MU (10 µg)/kg/jour en perfusion continue sous-cutanée de 24 heures ou en doses unitaires administrées par injection sous-cutanée pendant six jours successifs. Pour la perfusion, TevaGrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5% (pour les instructions sur les dilutions voir «Remarques particulières»). Calendrier de la leucaphérèse: Trois prélèvements successifs, les 5 e , 6 e et 7 e jours, sont en tout recommandés.
Mobilisation de PBPC après chimiothérapie myélosuppressive
0,5 MU (5 µg)/kg/jour en injection sous-cutanée à partir du 1 er jour après la fin de la chimiothérapie jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit redevenu normal après la survenue du nombre de neutrophiles le plus bas attendu. La leucaphérèse doit avoir lieu au cours de la période pendant laquelle le nombre absolu de neutrophiles (ANC) passe de <0,5× 10 9 /l à >5,0× 10 9 /l. Pour les patients n’ayant pas été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive, une seule leucaphérèse est souvent déjà suffisante. Dans les autres cas, des leucaphérèses supplémentaires sont recommandées.
Les patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie myélosuppressive très intensive et auxquels TevaGrastim est administré pour mobiliser les PBPC, peuvent présenter des PBPC insuffisantes pour obtenir le gain minimal recommandé (gain minimal global à partir des prélèvements de leucaphérèse: de ≥10 à 30× 10 4 GM-CFC/kg ou de ≥1 à 2,5× 10 6 cellules CD34+/kg) ou pour parvenir à la régénération des thrombocytes nécessaire à l’obtention des valeurs enregistrées chez des patients non traités antérieurement ou traités de manière moins intensive.
Mobilisation de PBPC chez des donneurs sains pour la transplantation allogénique
Dans une étude randomisée chez des donneurs de PBPC sains, l’administration sous-cutanée d’une dose de 10 µg/kg/jour durant 4 à 5 jours a permis de récolter ≥4× 10 6 cellules CD 34+ par kg de poids corporel, cette valeur ayant été atteinte chez la majorité des donneurs après 2 leucaphérèses ou moins.
La sécurité et l’efficacité de TevaGrastim n’ont pas été étudiées chez des donneurs <16 ans ou >60 ans.
Patients présentant une infection à VIH
Pour corriger la neutropénie
La dose initiale recommandée de TevaGrastim est de 1 µg/kg/jour à 4 µg/kg/jour, administrés quotidiennement en injection sous-cutanée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles se soit normalisé et puisse se maintenir à ce niveau (ANC >2,0× 10 9 /l). Au cours des études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ce dosage et leur neutropénie s’est normalisée en 2 jours (médiane).
Chez un faible nombre de patients (<10%), des doses allant jusqu’à 10 µg/kg/jour se sont avérées nécessaires pour corriger la neutropénie.
Pour maintenir un nombre de neutrophiles normal
Dès que la neutropénie est corrigée, la dose efficace minimale permettant de maintenir un nombre de neutrophiles normal doit être déterminée. On recommande un premier ajustement posologique consistant en une administration sous-cutanée de 300 µg/jour un jour sur deux. En fonction de l’ANC du patient, une adaptation posologique supplémentaire peut s’avérer nécessaire pour que le nombre de neutrophiles reste >2,0× 10 9 /l. Au cours des études cliniques, il a été nécessaire d’administrer 300 µg/jour durant 1 à 7 jours par semaine pour maintenir un ANC >2,0× 10 9 /­l; la fréquence d’administration a été en moyenne de 3 jours par semaine.
Un traitement à long terme peut s’avérer nécessaire pour maintenir un ANC de 2,0× 10 9 /l.

Contre-indications

TevaGrastim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif ou à l’un des excipients (cf. «Composition»).
TevaGrastim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une neutropénie congénitale grave (maladie de Kostman) avec cytogénétique anormale.

Mises en garde et précautions

Croissance de cellules malignes: Les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes peuvent favoriser in vitro non seulement la croissance de cellules myéloïdes, mais aussi de la même façon celle de cellules non myéloïdes. Etant donné que les cellules des tumeurs non myéloïdes peuvent également exprimer des récepteurs du G-CSF, l’arrêt du traitement par le G-CSF doit être envisagé chez les patients présentant une réponse insuffisante à la chimiothérapie.
La sécurité et l’efficacité de l’administration de TevaGrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints d’un syndrome myélodysplasique ou d’une leucémie myéloïde chronique. L’emploi de TevaGrastim n’est pas indiqué dans ces affections. Une prudence particulière s’impose lors du diagnostic différentiel entre la transformation blastique d’une leucémie myéloïde chronique et une leucémie myéloïde aiguë.
L’efficacité du filgrastim n’est pas encore suffisamment documentée lors d’une chimiothérapie avec myélosuppression retardée, p.ex. par nitroso-urées ou mitomycine C ou des doses myélosuppressives d’antimétabolites tels que le 5-FU ou le cytosine-arabinoside.
Leucocytose: Des leucocytoses supérieures ou égales à 100× 10 9 /l ont occasionnellement été observées lors du traitement par le filgrastim à des doses supérieures à 0,3 MU (3 µg) par kg et par jour. Aucun effet indésirable directement imputable à un tel degré de leucocytose n’a été signalé. Toutefois, en raison des risques que fait courir une leucocytose, des contrôles réguliers de la formule leucocytaire doivent être réalisés à intervalles réguliers. TevaGrastim doit être immédiatement arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 10× 10 9 /l après la survenue du nombre de leucocytes le plus bas attendu (nadir). Si le nombre de leucocytes dépasse 100× 10 9 /l pendant l’administration de TevaGrastim pour la mobilisation des PBPC, l’arrêt de TevaGrastim est indiqué.
Le traitement par TevaGrastim ne permet pas de prévenir la survenue d’une thrombopénie et/ou d’une anémie liées à la chimiothérapie. La probabilité existe qu’un patient développe une thrombopénie ou une anémie.
Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est donc recommandée. Une prudence particulière est de mise lors de l’administration de chimiothérapies (seules ou en association) connues pour provoquer des thrombopénies sévères.
Il a été prouvé que l’utilisation de PBPC mobilisées par le filgrastim réduit l’ampleur et la durée de la thrombopénie après une chimiothérapie myélosuppressive ou aplasiante.
Autres précautions particulières
Une surveillance de la densité osseuse est recommandée chez les patients atteints d’une ostéoporose préexistante lorsque le traitement par le filgrastim est poursuivi en continu plus de six mois, car des cas d’ostéoporose ont été observés sous traitement à long terme.
Une activité hématopoïétique accrue de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été mise en rapport avec des résultats de scintigraphie osseuse temporairement positifs. Ceci doit être pris en considération lors de l’interprétation des résultats de scintigraphie osseuse.
De rares cas (>0,01% et <0,1%) d’effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle après administration de GCSF, ont été rapportés. Le risque peut être accru chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.
L’expérience est limitée chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique et/ou rénale (voir «Pharmacocinétique»).
L’action de TevaGrastim chez les patients présentant une baisse importante du nombre des cellules souches myéloïdes n’a pas encore été étudiée. Le filgrastim agissant essentiellement sur la maturation des précurseurs des neutrophiles et accroissant en conséquence le nombre de neutrophiles dans le sang, son effet peut être réduit chez les patients ayant une faible quantité de précurseurs (de la même manière qu’après une radiothérapie ou une chimiothérapie extensive).
La question de l’efficacité de TevaGrastim sur les réactions de rejet (Graft versus Host Disease, GvHD) n’est pas élucidée. Un GvHD est plus fréquent chez les receveurs de PBPC que chez les receveurs d’une greffe de moelle osseuse.
Précautions particulières chez les donneurs sains se soumettant à une mobilisation de PBPC
La mobilisation de cellules souches ne doit être entreprise que sous la surveillance de centres expérimentés dans la collecte de cellules souches chez des donneurs sains.
La mobilisation de PBPC ne doit être envisagée que chez des donneurs remplissant les critères de sélection pour un don de cellules souches, à savoir la normalité des paramètres de laboratoire, en particulier des valeurs hématologiques.
Une leucocytose transitoire (taux de globules blancs >50× 10 9 /l) a été observée chez 41% des donneurs sains examinés. On a relevé des taux de globules blancs >75× 10 9 /l chez 2% des donneurs sains.
Une thrombopénie transitoire (nombre de plaquettes <100× 10 9 /l) a été rapportée après administration de filgrastim et leucaphérèse chez 35% des donneurs examinés. Parmi ceux-ci, on a rapporté 2 cas imputables à l’aphérèse où les valeurs étaient <50× 10 9 /l.
S’il est nécessaire de pratiquer plus d’une leucaphérèse, une attention particulière doit être accordée avant l’aphérèse aux donneurs présentant un nombre de plaquettes <100× 10 9 /l.
Chez des donneurs sains, des modifications cytogénétiques ont été observées après l’administration de G-CSF. Les conséquences cliniques de ce résultat sont incertaines et de plus amples investigations sont en cours.
Après l’administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSFs) à des donneurs sains (et des patients), on a décrit de fréquentes augmentations de taille de la rate qui ont toutefois généralement eu une évolution asymptomatique, ainsi que de très rares cas de ruptures de la rate. Dans quelques cas de rupture de la rate, l’évolution a été mortelle. C’est la raison pour laquelle la taille de la rate doit être surveillée cliniquement et par examen échographique. Le diagnostic de rupture de la rate devra être évoqué chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l’épaule gauche.
Les données sur l’évolution à long terme sont limitées chez les donneurs sains.
Patients atteints de neutropénie chronique sévère
Le nombre des thrombocytes doit être contrôlé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par TevaGrastim.
En cas de thrombopénie (nombre de thrombocytes <100× 10 9 /l), TevaGrastim doit être temporairement arrêté ou la dose réduite. Une anémie et une augmentation passagère des cellules souches myéloïdes sont d’autres manifestations hématologiques nécessitant également une étroite surveillance.
Lors du suivi à long terme (>5 ans) de patients présentant une neutropénie chronique sévère, des anomalies cytogénétiques ainsi que la survenue de leucémies et d’ostéoporose (9,1%) ont été signalées. On ignore s’il existe un lien entre ces maladies et le traitement.
Transformation en leucémie ou en préleucémie
Une attention particulière doit être accordée au diagnostic d’une neutropénie chronique sévère afin de la différencier d’autres troubles hématologiques tels qu’une anémie aplasique, un syndrome myélodysplasique et une leucémie myéloïde.
Des formules sanguines complètes avec numérations leucocytaire et plaquettaire ainsi qu’une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être effectuées avant le traitement.
Chez des patients présentant une neutropénie congénitale et traités à long terme par le filgrastim (12,1% pendant 5 ans), des cas de syndrome myélodysplasique ou de leucémie ont été enregistrés. Ces observations ont été faites uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Elles constituent des complications normales de la maladie et leur relation avec le traitement par TevaGrastim est incertaine. Dans un sous-groupe composé d’environ 12% des patients qui ne présentaient aucune anomalie cytogénétique lors de l’évaluation initiale, des contrôles de routine répétés ont mis en évidence des modifications anormales, dont une monosomie 7. Dans les cas de leucémie ou de préleucémie (augmentation des leucoblastes dans le sang périphérique), le traitement par TevaGrastim doit être arrêté. On ne sait pas encore très bien si la poursuite du traitement chez des patients présentant des troubles de la cytogenèse prédispose à la survenue d’anomalies cytogénétiques, de myélodysplasies ou d’une transformation leucémique. Il est recommandé d’effectuer, tous les 12 mois environ, des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse.
Emploi chez les patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère ou d’affections malignes
65% des patients traités dans le cadre d’études cliniques pour une neutropénie chronique sévère avaient moins de 18 ans. L’efficacité dans ce groupe d’âge qui comprenait le plus souvent des patients souffrant de neutropénie congénitale, a été établie. Aucune différence dans le profil de tolérance n’a été constatée chez les patients pédiatriques traités pour une neutropénie chronique sévère, par rapport aux adultes.
Des données issues d’études cliniques portant sur des patients pédiatriques montrent que l’efficacité et l’innocuité du filgrastim sont comparables chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie myélosuppressive.
Précautions particulières chez les patients présentant une infection à VIH
Formule sanguine
Le nombre absolu des neutrophiles (ANC) doit être étroitement surveillé, particulièrement au cours des premières semaines du traitement par TevaGrastim. Certains patients réagissent le cas échéant très rapidement et présentent une élévation considérable du nombre des neutrophiles aux premières administrations de TevaGrastim. Il est recommandé de déterminer quotidiennement l’ANC durant les premiers jours de l’administration de TevaGrastim. Pendant les 2 premières semaines, il est recommandé de mesurer l’ANC au moins deux fois par semaine, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d’entretien. Durant l’administration intermittente de 300 µg/jour de filgrastim, l’ANC des patients peut considérablement varier dans le temps. Pour déterminer la valeur minimale de l’ANC d’un patient, on recommande de prélever les échantillons sanguins prévus pour la mesure de l’ANC immédiatement avant une administration planifiée de TevaGrastim.
Risques liés à de fortes doses de médicaments myélosuppresseurs
Le traitement par TevaGrastim seul n’empêche pas l’apparition d’une thrombopénie et d’une anémie sous médicaments myélosuppresseurs. Comme au cours du traitement par TevaGrastim, de tels médicaments peuvent par principe être administrés à fortes doses ou en grande quantité au patient, le risque de thrombopénie et d’anémie peut éventuellement également augmenter. Il est recommandé de surveiller régulièrement la formule sanguine (voir ci-dessus).
Infections entraînant une myélosuppression
La cause d’une neutropénie peut être une infection opportuniste, par exemple due au complexe Mycobacterium avium qui infiltre la moelle osseuse, ou une atteinte maligne comme un lymphome. Chez les patients que l’on sait atteints d’une infection infiltrant la moelle osseuse ou d’une tumeur maligne, un traitement approprié de la maladie sous-jacente doit être envisagé en plus du traitement de la neutropénie par TevaGrastim. On ne connaît pas suffisamment le mode d’action de TevaGrastim sur la neutropénie, en rapport avec les tableaux cliniques susmentionnés.
Autres précautions particulières
La splénomégalie est une conséquence directe du traitement par le filgrastim. La taille de la rate doit être déterminée régulièrement par la palpation. Une hématurie/protéinurie survient chez quelques patients. Des analyses d’urine régulières sont donc indiquées. L’efficacité et l’innocuité de TevaGrastim n’ont pas été établies chez le nouveau-né et les patients souffrant de neutropénie auto-immune.
D’après les publications, un nombre élevé de leucocytes est défavorable chez les patients souffrant d’une drépanocytose. Par conséquent, le médecin ne devra utiliser TevaGrastim qu’avec prudence chez ces patients et surveiller étroitement les paramètres biologiques correspondants. Il doit tenir compte du lien éventuel entre une splénomégalie et des accidents veino-occlusifs.
Des crises drépanocytaires, dans certains cas d’évolution mortelle, ont été rapportées chez des patients atteints d’une anémie falciforme et traités par filgrastim. Le traitement de ces patients par TevaGrastim ne se fera par conséquent qu’avec la plus grande prudence et après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risques.
Immunogénicité
On dispose de données sur l’immunogénicité potentielle de 677 patients, provenant des études destinées à prouver l’efficacité et l’innocuité de TevaGrastim. Après élimination de l’analyse des anticorps positifs préexistants, seuls des anticorps liants isolés ont encore été identifiés.

Interactions

L’efficacité et l’innocuité de l’administration le même jour de TevaGrastim et de chimiothérapies cytotoxiques myélosuppressives ne sont pas clairement établies. Etant donné la sensibilité des groupes de cellules myéloïdes à division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, TevaGrastim ne doit pas être administré au cours des 24 heures précédant ou suivant une telle chimiothérapie. Il existe des indices permettant de penser que l’administration concomitante de filgrastim et de 5-fluorouracile peut éventuellement entraîner une aggravation aiguë du degré de sévérité de la neutropénie.
Les éventuelles interactions avec d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques et d’autres cytokines n’ont à ce jour pas été évaluées au cours d’études cliniques (voir «Incompatibilités» au chapitre «Remarques particulières»).
Bléomycine (voir «Effets indésirables»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose d’aucune expérience sur la sécurité d’emploi de TevaGrastim pendant la grossesse. Des rapports dans la littérature montrent que le filgrastim traverse la barrière placentaire chez la femme enceinte.
Dans les expérimentations animales (rat, lapin), le filgrastim n’a présenté aucun effet tératogène. Mais un taux élevé d’avortements a été observé chez le lapin, sans apparition toutefois de malformations. TevaGrastim ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
Etant donné que l’on ignore dans quelle mesure TevaGrastim passe dans le lait maternel, TevaGrastim ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Patients atteints d’une neutropénie chronique sévère
Les effets indésirables cliniques les plus fréquents sont des douleurs osseuses et des douleurs musculaires générales. La fréquence de ces effets indésirables a tendance à diminuer avec la durée du traitement.
Les autres effets indésirables sont une splénomégalie en général non progressive et une thrombopénie. Notamment au début du traitement, des céphalées et une diarrhée ont été rapportées chez moins de 10% des patients. Une anémie et une épistaxis ont été signalées avec une fréquence similaire, seulement lors d’un traitement à long terme.
Des élévations temporaires de l’uricémie, de la lactate déshydrogénase et des phosphatases alcalines, non accompagnées de symptômes cliniques, ont été observées. Une légère baisse temporaire de la glycémie a également été rapportée.
Les effets indésirables ayant un rapport éventuel avec le filgrastim et survenus chez moins de 2% des patients souffrant de neutropénie chronique sévère sont: réactions au site d’injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgies, alopécie et exanthème.
Chez 2% des patients présentant une neutropénie chronique sévère, des vascularites cutanées ont été rapportées pendant un traitement à long terme. Quelques rares cas de protéinurie et d’hématurie ont été signalés.
Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: Anémie, splénomégalie.
Fréquents: Thrombopénie.
Occasionnels: Affection de la rate.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: diminution de la glycémie, augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la lactate déshydrogénase, hyperuricémie.
Système nerveux
Fréquents: Céphalées.
Organes respiratoires
Très fréquents: Epistaxis.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: Diarrhée.
Troubles hépatobiliaires
Fréquents: Hépatomégalie.
Peau
Fréquents: Chute des cheveux, vascularite cutanée, douleurs au site d’injection, exanthème.
Troubles musculosquelettiques
Très fréquents: Douleurs de l’appareil locomoteur (54,2% à la phase aiguë du traitement et 24,3% à la phase d’entretien à long terme).
Fréquents: Ostéoporose.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: Hématurie, protéinurie.
Patients après chimiothérapie
Au cours des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents, imputables au filgrastim aux doses recommandées, ont été des douleurs légères à modérées de l’appareil locomoteur chez 10% des patients et de fortes douleurs de l’appareil locomoteur chez 3% des patients. L’administration d’analgésiques standards permet généralement de soulager ces douleurs. Les effets indésirables moins fréquents ont été des troubles mictionnels; il s’agissait alors principalement de dysurie légère à modérée.
Selon les résultats d’études cliniques contrôlées, le filgrastim n’augmente pas l’incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie. Les effets indésirables observés lors d’une chimiothérapie, avec ou sans traitement adjuvant par le filgrastim ont été: nausées, vomissements, chute de cheveux, diarrhée, fatigue, anorexie, inflammation des muqueuses, céphalées, toux, exanthèmes, douleurs thoraciques, sensation de faiblesse générale, mal de gorge, constipation et douleur non spécifique.
Des augmentations réversibles, dose-dépendantes et en général légères à modérées des taux de lactate déshydrogénase, de phosphatases alcalines, d’uricémie et de γ-glutamyl-transpeptidase sont survenues respectivement chez environ 60%, 50%, 30% et 10% des patients ayant été traités par les posologies recommandées de filgrastim.
Une chute passagère de la pression artérielle n’imposant pas de traitement clinique a été rapportée.
Des affections vasculaires (p.ex. syndrome veino-occlusif, déséquilibres liquidiens) ont occasionnellement été observées chez des patients après une chimiothérapie à fortes doses suivie d’une autogreffe de moelle osseuse. Aucun lien avec le traitement par filgrastim n’a pu être établi.
Des symptômes identiques à ceux observés lors de réactions allergiques ont été enregistrés dans de rares cas; dans environ la moitié de ces cas, ces symptômes sont apparus dès l’administration de la première dose. Globalement, ils ont été rapportés plus fréquemment après administration i.v. Chez quelques patients, une nouvelle administration du produit a entraîné la réapparition des symptômes.
Des réactions allergiques, dont une anaphylaxie, une éruption cutanée, une urticaire, un angioedème, une dyspnée et une hypotension ont été rapportés chez les patients sous filgrastim pendant le premier traitement et les traitements ultérieurs. Dans quelques cas, les symptômes se sont répétés lors d’une réexposition, ce qui laisse supposer un rapport de causalité. TevaGrastim doit être interrompu définitivement lorsqu’une réaction allergique grave apparaît.
Il a été fait état de très rares cas de vascularites cutanées lors d’un traitement à long terme. Une protéinurie et une hématurie ont été signalées dans quelques cas. Un tiers environ des patients sous traitement à long terme ont présenté une splénomégalie, le plus souvent subclinique.
La survenue d’un syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) est occasionnellement rapportée. Comme une grande partie des patients atteints souffrent de leucémie – dans laquelle le syndrome de Sweet est une manifestation associée connue – aucun lien de causalité avec le filgrastim n’a pu être déduit.
L’aggravation d’une polyarthrite rhumatoïde existante a été observée dans des cas isolés.
De rares cas de pneumonie interstitielle, en partie d’issue fatale, ont été décrits lors de l’emploi de filgrastim après chimiothérapie, en particulier lors de protocoles incluant la bléomycine, sans qu’une relation de cause à effet n’ait été établie avec certitude (voir également l’information professionnelle de la bléomycine).
De rares cas d’effets indésirables pulmonaires tels que pneumonie interstitielle, oedème pulmonaire, infiltrats pulmonaires et fibrose pulmonaire ont été signalés. Certains des cas rapportés ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrome) qui peuvent avoir une issue mortelle.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: augmentation des phosphatases alcalines (50%), augmentation de la lactate déshydrogénase (60%), hyperuricémie (30%).
Système nerveux
Fréquents: Céphalées.
Vaisseaux
Rares: Troubles vasculaires fonctionnels.
Organes respiratoires
Fréquents: Toux, maux de gorge.
Très rares: Infiltrats pulmonaires.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: Nausées (14%)/vomissements (9%).
Fréquents: Constipation, anorexie, diarrhée, inflammation des muqueuses.
Troubles hépatobiliaires
Très fréquents: Augmentation de la γ-glutamyl-transpeptidase (10%).
Peau
Fréquents: Chute de cheveux, exanthème.
Très rares: Syndrome de Sweet, vascularite cutanée.
Système musculosquelettique
Fréquents: Douleurs thoraciques, douleurs de l’appareil locomoteur.
Très rares: Aggravation d’une polyarthrite rhumatoïde.
Troubles rénaux et urinaires
Très rares: Anomalies urinaires.
Troubles généraux
Fréquents: Fatigue, sensation générale de faiblesse.
Occasionnels: Douleurs non spécifiques.
Très rares: Réaction allergique.
Mobilisation de PBPC chez les donneurs sains
Les données sur l’évolution à long terme sont limitées chez les donneurs sains.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs osseuses et musculaires temporaires, d’intensité légère à modérée.
Dans des cas isolés, ces douleurs peuvent être très intenses.
Une leucocytose (taux de globules blancs >50× 10 9 /l) a été observée chez 41% des donneurs et une thrombopénie transitoire (nombre de plaquettes <100× 10 9 /l) a été signalée chez 35% des donneurs après administration de filgrastim et d’une leucaphérèse. Une faible augmentation transitoire des phosphatases alcalines, de la LDH, de l’ASAT et de l’acide urique a été observée après administration de filgrastim à des donneurs sains; celle-ci n’a généralement entraîné aucune manifestation clinique.
Une aggravation de symptômes arthritiques a occasionnellement été observée.
Des cas isolés de crises de goutte aiguë peuvent se produire. Des modifications du système de la coagulation ont été observées dans des cas isolés. Rarement, des occlusions vasculaires se sont produites après la mobilisation de PBPC. On ignore si celles-ci ont un rapport direct avec le médicament.
Après l’administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSFs) à des donneurs sains et à des patients, on a décrit de fréquentes augmentations de taille de la rate qui ont toutefois généralement eu une évolution asymptomatique, ainsi que de très rares cas de ruptures de la rate (voir «Mises en garde et précautions»). Dans quelques cas de rupture de la rate, l’évolution a été mortelle.
Des réactions allergiques sévères ont occasionnellement été rapportées.
On a observé quelques cas d’infiltrats pulmonaires, qui peuvent être suivis d’un arrêt respiratoire ou d’un ARDS (adult respiratory distress syndrome) qui peut être sévère.
Dans les études menées avec des donneurs de cellules sanguines souches périphériques, des céphalées éventuellement provoquées par le filgrastim ont été signalées.
Circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: Leucocytose (41%), thrombopénie (35%).
Occasionnels: Affection de la rate.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Augmentation des phosphatases alcalines, augmentation de la lactate déshydrogénase.
Occasionnels: Augmentation de l’AST, hyperuricémie.
Système nerveux
Très fréquents: Céphalées (13%).
Système musculosquelettique
Très fréquents: Douleurs de l’appareil locomoteur (26%).
Occasionnels: Aggravation d’une polyarthrite rhumatoïde.
Troubles généraux
Occasionnels: Réactions allergiques sévères.
Patients présentant une infection à VIH
Les seuls effets indésirables pour lesquels un lien de causalité avec l’administration de filgrastim a été présumé sans exception dans des études cliniques, sont des douleurs de l’appareil locomoteur, essentiellement des douleurs osseuses légères à modérées ainsi que des douleurs musculaires. Ces effets indésirables sont apparus à la même fréquence que chez des patients cancéreux.
Une corrélation entre le traitement par filgrastim et une splénomégalie a été rapportée chez moins de 3% des patients. Dans tous les cas, la splénomégalie constatée lors des examens physiques a été jugée comme légère ou modérée et son évolution clinique a été considérée comme insignifiante; un hypersplénisme n’a été diagnostiqué chez aucun des patients et aucun patient n’a dû subir de splénectomie. Etant donné qu’une splénomégalie apparaît fréquemment chez les patients infectés par le VIH et est présente à différents degrés de sévérité chez la plupart des patients sidéens, le lien avec le traitement par filgrastim n’est pas établi.
Circulation sanguine et lymphatique
Fréquents: Affection de la rate.
Système musculosquelettique
Très fréquents: Douleurs de l’appareil locomoteur (25%).
Dans les études cliniques, TevaGrastim a été administré à 541 patients cancéreux et à 188 volontaires sains. Le profil de sécurité de TevaGrastim observé dans ces études a correspondu à celui du médicament de référence employé dans les études.

Surdosage

Les effets d’un surdosage de filgrastim ne sont pas encore connus. Les patients présentant une neutropénie chronique sévère ayant reçu des doses supérieures à 14,5 MU (145 µg/kg de poids corporel/jour) n’ont présenté aucun symptôme pathologique. En cas de surdosage, l’arrêt du filgrastim entraîne généralement une réduction de moitié du nombre de neutrophiles en 1 à 2 jours et une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AA02
Le filgrastim est une protéine non glycosylée, hautement purifiée, composée de 175 acides aminés. Le filgrastim est produit à partir de la bactérie Escherichia coli, génétiquement modifiée par l’adjonction du gène codant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain.
Mécanisme d’action
Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humain est une glycoprotéine régulant la formation de granulocytes neutrophiles fonctionnels et leur libération de la moelle osseuse.
Pharmacodynamie
Le G-CSF contenu dans TevaGrastim entraîne, au cours des 24 heures suivant son administration, une nette augmentation du nombre des granulocytes neutrophiles circulant dans le sang, qui s’accompagne d’une augmentation mineure du nombre de monocytes. Chez quelques patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut également accroître faiblement le nombre de granulocytes éosinophiles et basophiles circulants par rapport à la valeur normale. Cette éosinophilie ou cette basophilie existent parfois chez certains patients avant même l’instauration du traitement. Dans la fourchette posologique recommandée, cette augmentation du taux sanguin de neutrophiles est dose-dépendante.
Les neutrophiles produits par le corps humain en réponse au traitement par le filgrastim entraînent une phagocytose et une production de superoxydes normales ou accrues, comme l’ont montré des tests.
L’utilisation du filgrastim, seul ou après une chimiothérapie, mobilise la libération de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces progéniteurs du sang circulant (Peripheral Blood Progenitor Cells, PBPC) peuvent être prélevés, puis reperfusés après un traitement cytotoxique aplasiant – soit à la place, soit en plus d’une greffe de moelle osseuse. En outre, des PBPC peuvent être administrés en traitement adjuvant après une thérapie cytotoxique (fortement) myélosuppressive. La perfusion de PBPC accélère la régénération hématologique, raccourcit la période de risque de complications hémorragiques et réduit la nécessité de transfuser des thrombocytes.
Au terme du traitement par le filgrastim, le taux de neutrophiles dans le sang décroît environ de moitié en 1 à 2 jours et retrouve une valeur normale en 1 à 7 jours. Le traitement par le filgrastim entraîne une réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée d’une neutropénie ainsi que des épisodes fébriles associés que l’on observe fréquemment après chimiothérapie cytostatique ou après chimiothérapie aplasiante suivie d’une greffe de moelle osseuse. Les patients sous chimiothérapie qui reçoivent également du filgrastim doivent être hospitalisés moins souvent et moins longtemps. De plus, ils nécessitent moins d’antibiotiques comparativement aux patients soumis à une chimiothérapie sans traitement complémentaire.
Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l’antibiothérapie et de l’hospitalisation consécutive à une chimiothérapie d’induction chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde. La fréquence de la fièvre et des infections documentées n’a pas été réduite dans de telles conditions. L’efficacité du G-CSF n’a pas encore été établie chez les patients qui, par suite d’une diminution de leur réserve médullaire, présentent déjà de faibles taux de leucocytes avant l’instauration du traitement (par exemple après une radiothérapie étendue et/ou des cycles répétés de chimiothérapie) Chez ces patients, le traitement par le G-CSF ne peut pas remplacer temporairement l’adaptation habituelle des doses de chimiothérapies.
Le traitement par le filgrastim chez l’enfant ou l’adulte atteint de neutropénie chronique sévère (neutropénies congénitale, cyclique ou idiopathique sévères) induit une augmentation du nombre absolu de neutrophiles dans le sang périphérique ainsi qu’une diminution des infections et de leurs conséquences.
L’utilisation du filgrastim chez les patients présentant une infection à VIH maintient le nombre des neutrophiles dans les limites de la normale, ce qui permet d’administrer des médicaments antiviraux et/ou d’autres produits myélosuppressifs au dosage habituel. Rien n’indique que la prolifération du VIH est plus importante chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.
L’efficacité et l’innocuité de TevaGrastim ont été démontrées dans des études de phase III randomisées, contrôlées, chez des patients atteints de cancer du sein, de cancer du poumon et de lymphome non hodgkinien.
Dans l’étude pivot réalisée chez 348 patients(es) atteints(es) de cancer du sein, la durée de la neutropénie sévère pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a été pris comme critère d’efficacité primaire en comparaison au produit de référence et au placebo. Alors que la durée de la neutropénie sévère a été en moyenne de 1,1 jours dans les deux groupes verum, celle-ci a été significativement prolongée dans le groupe placebo, à savoir en moyenne de 3,8 jours.
Pendant le premier cycle de chimiothérapie, le nombre de neutrophiles (ANC) a diminué sous placebo à partir du 2 e  jour et a atteint le nadir au 11 e jour.
Dans le groupe TevaGrastim et dans le groupe de référence, les valeurs de l’ANC ont augmenté jusqu’à un maximum le 3 e jour, ont atteint le nadir le 7 e jour, puis ont augmenté jusqu’à un deuxième maximum le 11 e jour.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, le nadir moyen de l’ANC a été de 0,16× 10 9 /l dans le groupe placebo, c.-à-d. plus bas que dans les deux groupes verum (0,66× 10 9 /l).
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, la durée jusqu’au rétablissement de l’ANC a été comparable (environ 8 jours) avec TevaGrastim et le produit de référence, tandis que l’ANC ne s’est rétabli qu’au bout de 14 jours dans le groupe placebo.
Dans une autre étude réalisée chez 240 patients atteints d’un cancer du poumon, la sécurité et la tolérance de TevaGrastim ont été évaluées en comparaison au produit de référence pendant au maximum 6 cycles de chimiothérapie. A partir du deuxième cycle, les patients du groupe de référence ont été mis sous TevaGrastim.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, la durée moyenne de la neutropénie sévère (DSN) a été de 0,5 jour dans le groupe TevaGrastim et de 0,3 jour dans le groupe de référence. Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, l’ANC a atteint un premier maximum au bout de 5 jours, aussi bien sous TevaGrastim que sous le produit de référence. Le nadir a été atteint après 11 jours sous TevaGrastim et après 12 jours sous le produit de référence.
Dans une troisième étude menée chez 90 patients atteints de lymphomes non hodgkiniens, l’efficacité et la tolérance de TevaGrastim ont été évaluées par rapport au produit de référence pendant une durée de 6 cycles maximum de chimiothérapie. A partir du deuxième cycle, les patients du groupe de référence ont été mis sous TevaGrastim.
La durée moyenne de la neutropénie sévère pendant le 1 er  cycle de chimiothérapie a été de 0,5 jour dans le groupe TevaGrastim et de 0,9 jour dans le groupe de référence.
Pendant le 1 er cycle de chimiothérapie, l’ANC a atteint un premier maximum au bout de 4 jours aussi bien sous TevaGrastim que sous le produit de référence et un deuxième maximum au bout de 11 jours. Le nadir a été atteint après 9 jours dans les deux groupes thérapeutiques.
L’ANC moyen pendant le 1 er cycle de chimiothérapie a été de 1,7× 10 9 /l dans le groupe TevaGrastim et de 1,1× 10 9 /l dans le groupe de référence.
En moyenne, la valeur de l’ANC s’est rétablie pendant le 1 er cycle de chimiothérapie au bout de 6 jours (TevaGrastim) et de 6,7 jours (référence).

Pharmacocinétique

Absorption
Une corrélation linéaire positive a été établie entre la dose et la concentration sérique du filgrastim aussi bien après administration sous-cutanée qu’après administration intraveineuse de TevaGrastim. Des concentrations sériques maximales de filgrastim comprises entre 5 et 1840 ng/ml ont été mises en évidence après administration de doses uniques allant de 1,7 à 69,0 µg/kg (perfusion i.v. brève de 30 minutes). Après l’administration sous-cutanée de doses recommandées, des concentrations sériques atteignant jusqu’à 118 ng/ml ont été mesurées et ces concentrations sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est approximativement de 150 ml/kg.
La clearance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. Une clairance totale de 0,6 ml/min/kg a été déterminée. La demi-vie moyenne d’élimination a été de 3,5 heures environ.
Deux études randomisées, à dose unique, en crossover, menées chez 196 volontaires sains ont montré que le profil pharmacocinétique de TevaGrastim et du produit de référence sont comparables après administration sous-cutanée et intraveineuse. Après des doses i.v. uniques de 5 et 10 µg/kg de poids corporel, des concentrations sériques maximales moyennes respectivement de 130 et 231 ng/ml ont été atteintes (médicament de référence: 126 et 222 ng/ml). Après l’administration s.c. de doses de 5 et 10 µg/kg de poids corporel, des concentrations sériques maximales moyennes respectivement de 18 et 46 ng/ml (médicament de référence: 18 et 43 ng/ml) ont été mesurées. Les concentrations sériques sont demeurées supérieures à 10 ng/ml pendant environ 8 à 16 heures (médicament de référence: 8 à 16 heures). La demi-vie d’élimination a été en moyenne d’environ 3,5 heures.
Lors d’une perfusion continue de filgrastim effectuée pendant une durée maximale de 28 jours chez des patients ayant subi une autogreffe de moelle osseuse, des demi-vies comparables ont été constatées sans signe d’accumulation.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients insuffisants rénaux: En cas d’insuffisance rénale terminale, une augmentation de la C max et de l’AUC ainsi qu’une diminution du volume de distribution et de la clearance ont été constatées par rapport aux volontaires sains et aux patients atteints d’une insuffisance rénale modérée.

Données précliniques

L’expression de récepteurs pour le G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) a été mise en évidence dans certaines cellules malignes. On ne peut exclure que le filgrastim agisse éventuellement comme un facteur de croissance dans certains types de tumeurs.
Le potentiel carcinogène du filgrastim n’a pas été étudié. Le filgrastim n’a pas induit de mutations géniques dans des bactéries, que ce soit en présence ou en l’absence d’un système enzymatique métabolisant le médicament. Le filgrastim n’a pas eu d’effet perceptible sur la fertilité de rats mâles ou femelles ou sur l’évolution de leur gestation, à des doses allant jusqu’à 500 mcg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
TevaGrastim ne doit pas être dilué dans une solution de chlorure de sodium. Concernant la compatibilité de TevaGrastim avec des matériaux plastiques après la dilution pour perfusion voir «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Les seringues pré-remplies TevaGrastim sont à usage unique. Jeter toute solution restante non utilisée.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver la solution injectable au réfrigérateur (2–8 °C). Conserver dans l’emballage original, à l’abri de la lumière. L’exposition accidentelle de TevaGrastim à des températures inférieures au point de congélation n’a pas d’effets défavorables sur la stabilité du produit.
Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.
Les solutions diluées de TevaGrastim pour la perfusion ne doivent pas être préparées plus de 24 heures avant l’administration et doivent être entre-temps conservées au réfrigérateur entre +2 °C et +8 °C.
Remarques concernant la manipulation
Remarques concernant la dilution de TevaGrastim pour perfusion
Si nécessaire, TevaGrastim peut être dilué dans une solution de glucose à 5% pour injection. Le filgrastim contenu dans la solution diluée peut être adsorbé sur le verre ou les matières plastiques. Cependant, si la dilution est correctement effectuée, la solution pour perfusion est compatible avec le polypropylène. Si, après dilution, la concentration de filgrastim est inférieure à 1,5 MU (15 µg) par ml de solution pour perfusion, de l’albumine humaine doit être ajoutée (concentration finale de 2 mg d’albumine par ml de solution pour perfusion).
Exemple de dilution: Si le volume final de la solution diluée est de 20 ml, mais que la teneur en filgrastim est inférieure à 30 MU (300 µg), il faut ajouter 0,2 ml d’une solution d’albumine humaine à 20%.
TevaGrastim ne doit cependant en aucun cas être dilué à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 µg) par ml de solution pour perfusion.

Numéro d’autorisation

58663 (Swissmedic).

Présentations

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Mise à jour de l’information

Décembre 2008.