Composition

Principe actif: Dinatrii pamidronas anhydricus.
Excipients: Natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à dilution pour perfusion (3 mg/ml)
1 flacon de Pamidronat-Teva de 5 ml contient: 15 mg de pamidronate disodique
1 flacon de Pamidronat-Teva de 10 ml contient: 30 mg de pamidronate disodique
1 flacon de Pamidronat-Teva de 20 ml contient: 60 mg de pamidronate disodique
1 flacon de Pamidronat-Teva de 30 ml contient: 90 mg de pamidronate disodique

Indications/Possibilités d’emploi

Hypercalcémie d'origine tumorale.
Métastases ostéolytiques du cancer du sein et ostéolyse lors de myélomes multiples.
Le pamidronate retarde la progression de l'ostéolyse, ce qui apparaît clairement sur les radiographies, mais n'a aucune influence sur d'autres complications significatives comme les fractures, ni sur la mortalité.

Posologie/Mode d’emploi

Pamidronat-Teva ne doit jamais être administré en bolus (cf. «Mises en garde et précautions»). La solution doit être diluée dans un soluté de perfusion exempt de calcium (p.ex. dans du chlorure de sodium à 0,9% ou du glucose à 5%) et perfusée lentement. Pamidronat-Teva ne soit pas être mélangé avec du calcium ou d'autres solutions contenant des cations divalents. Pamidronat-Teva doit être administré séparément des autres médicaments par un système de perfusion différent.
La vitesse de perfusion ne doit jamais excéder 60 mg/h (1 mg/min) et la concentration de Pamidronat-Teva dans le soluté de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/250 ml. Cette dose de 90 mg doit normalement être perfusée en 2 heures dans 250 ml de soluté de perfusion. Il est recommandé toutefois de ne pas dépasser 90 mg/500 ml en 4 heures chez les patients porteurs de myélomes multiples ou présentant une hypercalcémie d'origine tumorale.
La perfusion doit être posée avec précaution dans une veine assez grande afin de minimiser les réactions au point d'injection.
Patients adultes (y compris les patients âgés)
Hypercalcémie d'origine tumorale
Le patient doit être suffisamment hydraté avant et pendant le traitement par Pamidronat-Teva.
La dose totale de Pamidronat-Teva à utiliser pour un cycle thérapeutique dépend des niveaux initiaux de calcémie du patient. Les indications qui suivent proviennent de données cliniques sur des valeurs de calcium non corrigées. Cependant, les doses situées dans les limites mentionnées sont également applicables à la calcémie corrigée en fonction des protéines sériques ou de l'albuminémie chez des patients réhydratés.

La dose totale de Pamidronat-Teva peut être administrée soit par perfusion unique, soit par perfusions multiples sur 2 à 4 jours consécutifs. La dose maximale par cycle thérapeutique est de 90 mg tant pour le traitement initial que pour les traitements ultérieurs.
Une baisse significative de la calcémie est en général observée 24 à 48 heures après l'administration de Pamidronat-Teva et la normalisation est habituellement obtenue en 3 à 7 jours. Si la normocalcémie n'est pas atteinte dans ce délai, on peut administrer une autre dose. La durée de la réponse peut varier au cas par cas et le traitement peut être répété si l'hypercalcémie récidive. L'expérience clinique à ce jour suggère que Pamidronat-Teva peut devenir moins efficace au fur et à mesure que le nombre de traitements augmente.
Métastases ostéolytiques du cancer du sein et ostéolyse lors de myélomes multiples
La dose de Pamidronat-Teva recommandée est de 90 mg administrés en perfusion unique toutes les 4 semaines pour le traitement des métastases ostéolytiques du cancer du sein et de l'ostéolyse des myélomes multiples.
Les patients porteurs de métastases osseuses dont la chimiothérapie s'effectue à 3 semaines d'intervalle pourront également recevoir les perfusions de 90 mg de Pamidronat-Teva toutes les 3 semaines.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Pamidronat-Teva ne doit pas être administré aux patients avec insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min), sauf dans les cas d'hypercalcémie d'origine tumorale mettant le pronostic vital en danger lorsque les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.
Comme pour d'autres bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, un contrôle de la fonction rénale est recommandé, par ex. en mesurant la créatinine sérique avant chaque administration de Pamidronat-Teva. Chez des patients traités par Pamidronat-Teva présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples et montrant des signes d'aggravation de la fonction rénale, le traitement par Pamidronat-Teva doit être interrompu jusqu'à ce que la fonction rénale soit revenue jusqu'à 10% de la valeur initiale. Cette recommandation se base sur une étude clinique où l'aggravation de la fonction rénale était définie comme suit:
·chez les patients avec valeur initiale de la créatinine normale: élévation de 0,5 mg/dl;
·chez les patients avec valeur initiale de la créatinine anormale: élévation de 1,0 mg/dl.
Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux avec fonction rénale normale ou diminuée a montré qu'une adaptation posologique n'était pas nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 61–90 ml/min) à modérée (clairance de la créatinine 30–60 ml/min). Chez ces patients, la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 90 mg/4 h (environ 20–22 mg/h).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients avec insuffisance hépatique légère à modérée (cf. «Pharmacocinétique»). Pamidronat-Teva n'a pas été évalué chez les patients avec insuffisance hépatique sévère. De ce fait, aucune recommandation posologique ne peut être émise pour ces patients.
Pédiatrie
On ne dispose d'aucune expérience clinique avec Pamidronat-Teva chez l'enfant et l'adolescent. Pamidronat-Teva ne doit donc pas être administré aux enfants et aux adolescents.

Contre-indications

Pamidronat-Teva est contre-indiqué
·chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité au pamidronate ou à d'autres bisphosphonates ainsi qu'à l'un des excipients de Pamidronat-Teva.

Mises en garde et précautions

Généralités
Pamidronat-Teva ne doit jamais être injecté en bolus, mais doit toujours être dilué et administré en perfusion intraveineuse lente (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Il faut s'assurer d'un état d'hydratation suffisant du patient avant de débuter un traitement par Pamidronat-Teva. Ceci est particulièrement important pour les patients sous traitement diurétique.
Un contrôle des paramètres standard de l'hypercalcémie, y compris les concentrations sériques de calcium, phosphate, magnésium et sodium, s'impose après l'instauration d'un traitement par Pamidronat-Teva.
Il existe un risque particulier d'hypocalcémie par hypoparathyroïdie relative chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau de la thyroïde.
Chez les patients présentant une cardiopathie, notamment les personnes âgées, une charge excessive de sel peut entraîner une insuffisance cardiaque (ventriculaire gauche ou congestive). La fièvre (syndrome pseudo-grippal) peut aussi contribuer à provoquer ce type de complication.
Des anémies, leucopénies et/ou thrombopénies ont été rapportées chez les patients ayant reçu du pamidronate. C'est pourquoi l'hémogramme doit être régulièrement contrôlé pendant le traitement par Pamidronat-Teva.
Insuffisance rénale
Les bisphosphonates, y compris le pamidronate, ont été mis en rapport avec une néphrotoxicité se manifestant par une aggravation de la fonction rénale et une éventuelle défaillance rénale. Une péjoration de la fonction rénale, une progression jusqu'à la défaillance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après une dose initiale ou une dose unique de pamidronate. En raison du risque d'une aggravation de la fonction rénale cliniquement manifeste pouvant aller jusqu'à la défaillance rénale, les doses uniques de 90 mg ne doivent pas être dépassées et la durée de perfusion recommandée doit être respectée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Il est recommandé de surveiller la fonction rénale avant chaque administration de Pamidronat-Teva, par la mesure de la créatininémie. Si la fonction rénale s'aggrave chez les patients sous Pamidronat-Teva présentant des métastases ostéolytiques ou une ostéolyse lors de myélomes multiples, il faut renoncer à l'administration suivante de Pamidronat-Teva (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Pamidronat-Teva ne doit pas être administré en même temps que d'autres bisphosphonates, leurs effets combinés n'ayant pas été étudiés.
Les paramètres biologiques et cliniques standard de la fonction rénale seront contrôlés avant chaque administration de Pamidronat-Teva chez les patients recevant des perfusions fréquentes de Pamidronat-Teva sur une période prolongée, en particulier s'ils présentent une pathologie rénale ou un risque élevé d'aggravation de la fonction rénale (p.ex. en cas de myélomes multiples et/ou d'hypercalcémie d'origine tumorale).
Le pamidronate est excrété de manière inchangée principalement par voie rénale (cf. «Pharmacocinétique»). C'est pourquoi le risque d'effets indésirables touchant les reins est vraisemblablement plus élevé chez les patients dont la fonction rénale est altérée.
Une détérioration fonctionnelle, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale, a aussi été observée chez des patients porteurs de myélomes multiples traités au long cours avec pamidronate.
Insuffisance hépatique
Il n'existe aucune donnée clinique pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
Grossesse, allaitement
Pamidronat-Teva ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf si le pronostic vital est menacé par une hypercalcémie.
L'allaitement doit être évité pendant la prise de Pamidronat-Teva (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Suppléments en calcium et vitamine D
Une éventuelle hypocalcémie, hypophosphatémie ou hypomagnésémie doit être traitée efficacement avant de débuter un traitement par Pamidronat-Teva.
Les patients avec des métastases osseuses ostéolytiques ou avec une ostéolyse lors de myélomes multiples doivent recevoir une substitution suffisante en calcium et vitamine D.
Des hémogrammes doivent être effectués à intervalles réguliers en cas d'anémie, de leucopénie ou de thrombocytopénie.
On ne dispose pas d'expérience clinique en pédiatrie, c'est pourquoi Pamidronat-Teva ne sera pas employé chez l'enfant.
Ostéonécrose de la mâchoire
Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés essentiellement chez les patients cancéreux ayant été traités par pamidronate ou d'autres bisphosphonates (cf. «Effets indésirables»). Un grand nombre de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Nombre d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, en particulier d'ostéomyélite.
La fréquence d'ostéonécroses de la mâchoire dépendait du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple) et de l'état des dents (extraction dentaire, maladies de gencive, traumatisme local y compris un dentier mal ajusté).
Il est recommandé aux patients cancéreux de veiller à une bonne hygiène buccale et de subir avant le début du traitement par bisphosphonates un contrôle dentaire dans l'optique de la mise en route des mesures de prévention appropriées.
On renoncera dans la mesure du possible à toute intervention dentaire invasive. Les interventions de chirurgie dentaire sont susceptibles d'aggraver la situation chez les patients développant une ostéonécrose mandibulaire sous bisphosphonates. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, on ne dispose pas de données suggérant que l'interruption du traitement par des bisphosphonates entraînerait une réduction du risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation clinique du médecin traitant devrait déterminer le plan de traitement en tenant compte du rapport bénéfice/risque chez chaque patient.
Fractures atypiques du fémur
Des fractures du fémur atypiques, subtrochantériennes ou diaphysaires, ont été rapportées en relation avec un traitement par bisphosphonates, notamment chez les patients sous traitement de longue durée d'une ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir n'importe où sur le fémur, du petit trochanter jusqu'au-dessus des condyles fémoraux. Les fractures surviennent en l'absence de traumatisme ou après un traumatisme minime. Certains patients présentaient des douleurs de la cuisse ou de la région inguinale des semaines voire des mois avant l'apparition d'une fracture complète du fémur.
Ces fractures sont souvent bilatérales; c'est la raison pour laquelle le fémur controlatéral devrait toujours être examiné chez les patients sous traitement par un bisphosphonate ayant déjà présenté une fracture du col du fémur. Par ailleurs, une mauvaise consolidation de ces fractures a été rapportée.
Les patients traités par Pamidronat-Teva devraient être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de douleurs dans la cuisse, dans la hanche ou dans la région inguinale; tout patient présentant de tels symptômes devrait être examiné à la recherche d'une possible fracture du fémur. Pamidronat-Teva n'est pas admis pour le traitement de l'ostéoporose. Le risque de fracture du fémur n'est cependant pas exclu.
Douleurs musculosquelettiques
Après la mise sur le marché, des cas de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été décrites chez des patients recevant du pamidronate ou d'autres bisphosphonates. Le délai jusqu'à l'apparition des symptômes variait entre un jour et plusieurs mois après le début du traitement. Chez la plupart des patients, les symptômes ont disparu avec l'interruption du traitement. Dans un sous-groupe, les symptômes sont réapparus avec la reprise du traitement par le même médicament ou par un autre bisphosphonate.

Interactions

Suite à l'administration de pamidronate en même temps que les agents anticancéreux les plus utilisés (p.ex. tamoxifène, melphalan), aucune interaction n'a été constatée.
Le pamidronate a été utilisé en association avec la calcitonine chez des patients présentant une hypercalcémie grave, l'effet synergique qui en a résulté a conduit à une chute plus rapide du calcium sérique.
D'autres interactions n'ont pas fait l'objet d'études.
En raison de sa liaison à l'os, Pamidronat-Teva peut interférer avec les scintigraphies osseuses.
La prudence est recommandée lors de l'administration de Pamidronat-Teva avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques.
Chez les patients présentant un myélome multiple, le risque de troubles de la fonction rénale peut être plus élevé lorsque Pamidronat-Teva est administré en association au thalidomide.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
On ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Pamidronat-Teva ne doit pas être administré durant la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent impérativement utiliser un moyen de contraception fiable pendant un traitement par Pamidronat-Teva.
Un risque de lésions fœtales (par ex. anomalies du squelette) peut exister si une femme tombe enceinte après la fin d'un traitement par biphosphonate. L'influence de la période écoulée entre la fin du traitement par biphosphonate et la conception, du type de biphosphonate utilisé, du mode d'administration (intraveineux vs. oral) et de la dose totale sur le risque n'a pas été démontrée (cf. «Données précliniques»). Les études sur les animaux ont mis en évidence des effets embryotoxiques et foetotoxiques. Toutefois, aucun indice d'action tératogène directe n'a été trouvé (cf. «Données précliniques»). L'action pharmacologique du pamidronate sur l'homéostasie du calcium induit cependant un risque pour le fœtus/nouveau-né.
Étant donné que le risque potentiel chez l'humain n'est pas connu, Pamidronat-Teva ne doit être administré aux femmes enceintes que lorsque le pronostic vital est menacé par une hypercalcémie.
Allaitement
Une étude portant sur des rates lactantes a montré que le pamidronate passait dans le lait maternel.
Le pamidronate dispose d'une mauvaise biodisponibilité orale. Il est donc peu probable que le nourrisson allaité absorbe le pamidronate dans sa totalité (cf. «Pharmacocinétique»). Étant donné l'expérience extrêmement limitée et le potentiel élevé d'une altération de la minéralisation osseuse, par le pamidronate, l'allaitement pendant le traitement doit toutefois être évité.
Fertilité
Il n'existe aucune information concernant l'effet de Pamidronat-Teva sur la fertilité humaine. Chez le rat, le pamidronate administré par voie orale n'a pas eu d'effet sur la capacité reproductive générale et la fertilité (cf. «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients doivent être avertis qu'après une perfusion de Pamidronat-Teva, une somnolence et/ou des vertiges peuvent se produire. Les patients ne devront, le cas échéant, ni conduire un véhicule, ni utiliser une machine pouvant présenter un danger, ni entreprendre des activités présentant un risque en cas de baisse de vigilance.

Effets indésirables

L'hypocalcémie asymptomatique et la fièvre (augmentation de la température corporelle de 1–2 °C) sont les effets indésirables les plus fréquents et se manifestent généralement dans les 48 h suivant la perfusion. Le plus souvent la fièvre disparaît spontanément et ne nécessite pas de traitement.
Les effets indésirables des médicaments utilisés dans les études cliniques sont classés par discipline médicale MedDRA. Dans chaque discipline médicale, les effets indésirables sont ordonnés par fréquence, les plus fréquents figurant en premier. À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Par ailleurs, la catégorie de fréquence des effets indésirables repose sur la convention suivante (CIOMS III): «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100) «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000) y compris les cas isolés.
Infections et infestations
Très rare: réactivation d'un herpès simplex ou d'un zona.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie.
Troubles du système immunitaire
Occasionnel: réactions allergiques y compris réactions anaphylactoïdes, bronchospasme/dyspnée, oedème de Quincke (angio-œdème).
Très rare: choc anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hypocalcémie (5-12%), hypophosphatémie (12%).
Fréquent: hypomagnésémie (11%), hypokaliémie (7%).
Très rare: hyperkaliémie, hypernatrémie.
Troubles du système nerveux central
Fréquent: hypocalcémie symptomatique (paresthésies, tétanie), céphalées, insomnies, somnolence.
Occasionnel: convulsion, agitation motrice, vertiges, léthargie.
Très rare: confusion, hallucinations visuelles.
Troubles oculaires
Fréquent: conjonctivite.
Occasionnel: uvéite (iritis, iridocyclite).
Très rare: sclérite, épisclérite, xanthopsie.
Troubles cardiaques
Fréquent: fibrillation auriculaire.
Très rare: insuffisance ventriculaire gauche (dyspnée, oedème pulmonaire), insuffisance cardiaque décompensée (oedème) due à une surcharge hydrique.
Troubles vasculaires
Fréquent: hypertension.
Occasionnel: hypotension.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, douleurs abdominales, diarrhées, constipation, gastrite.
Occasionnel: dyspepsie.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: éruption cutanée.
Occasionnel: prurit.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Fréquent: douleurs osseuses transitoires, arthralgies, myalgies, douleurs généralisées.
Occasionnel: spasmes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnel: insuffisance rénale aiguë.
Rare: glomérulosclérose segmentaire et focale y compris variante avec défaillance rénale, syndrome néphrotique.
Très rare: aggravation d'une atteinte rénale préexistante, hématurie.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Très fréquent: fièvre et maladie pseudo-grippale (env. 9%), parfois accompagnés de malaise, frissons, fatigue et bouffées de chaleur.
Fréquent: réactions au point d'injection: douleur, rougeur, tuméfaction, induration, phlébite, thrombophlébite.
Investigations
Fréquent: élévation de la créatinine dans le sang.
Occasionnel: test de fonction hépatique anormal, élévation de l'urée sanguine.
Expériences post marketing:
Les effets indésirables énoncés ci-après, ont été identifiés sur la base de signalements spontanés après la mise sur le marché de Pamidronat-Teva ou sont issus de la littérature. Comme ces réactions ont été signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'évaluer leur fréquence de façon fiable ou d'établir une association causale avec la prise du médicament.
Les effets indésirables du médicament sont réunis par disciplines médicales MedDRA et, au sein d'une classe, ordonnés par degré décroissant de gravité.
Affections oculaires: inflammation orbitale.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pneumopathies interstitielles.
Affections musculosquelettiques et systémiques: fortes douleurs musculaires, articulaires et osseuses, ostéonécrose de la mâchoire; des cas de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur ont été rapportés sous traitement par bisphosphonates.
Affections congénitales des reins et des voies urinaires: néphropathies tubulaires, néphrites tubulo-interstitielles et glomérulonéphrites.
Des cas occasionnels d'ostéonécrose (surtout de la mâchoire) ont été décrits chez des patients cancéreux ayant été traités par des bisphosphonates, y compris par pamidronate. Beaucoup d'entre eux présentaient des signes d'infection locale, notamment d'ostéomyélite. La plupart des cas rapportés concernent des patients cancéreux ayant subi une extraction ou autre opération dentaire. L'ostéonécrose de la mâchoire comporte plusieurs facteurs de risque bien documentés, dont le diagnostic d'un cancer, un traitement concomitant (p.ex. chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes) et des pathologies secondaires (p.ex. anémie, coagulopathie, infections, pathologies orales préexistantes). Bien qu'aucun lien de causalité ne puisse être établi, une opération dentaire doit être évitée par mesure de précaution pour ne pas prolonger la durée de guérison (cf. «Mises en garde et précautions»). En fonction du type de tumeur (cancer du sein avancé, myélome multiple), les données indiquent une plus grande fréquence de rapports d'ostéonécroses de la mâchoire.

Surdosage

Les patients ayant reçu des doses supérieures à celles qui sont recommandées doivent être étroitement surveillés. En présence d'une hypocalcémie entraînant paresthésies, tétanie et hypotension, la réversibilité peut être obtenue par la perfusion de gluconate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA03
Mécanisme d'action
Le pamidronate disodique, substance active de Pamidronat-Teva, est un puissant inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique. Il se lie fortement aux cristaux d'hydroxyapatite et inhibe la formation et la dissolution de ces cristaux in vitro. In vivo, l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique est, du moins en partie, due à la liaison du médicament au minéral osseux.
Le pamidronate disodique empêche l'accès des précurseurs de l'ostéoclaste à l'os, et donc leur transformation en ostéoclastes matures, capables de résorber l'os.
L'effet antirésorbant local et direct du bisphosphonate lié à l'os semble cependant être le mode d'action prédominant in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Les études expérimentales ont démontré que le pamidronate disodique inhibe l'ostéolyse induite par la tumeur, lorsqu'il est administré avant ou au moment de l'inoculation ou de la transplantation de cellules tumorales. Les modifications biochimiques qui reflètent l'effet inhibiteur de Pamidronat-Teva dans les hypercalcémies d'origine tumorale sont caractérisées par une baisse de la calcémie et de la phosphatémie, et secondairement de la calciurie, de la phosphaturie et de l'hydroxyprolinurie.
L'hypercalcémie peut conduire à une diminution du volume extracellulaire et à une baisse du taux de filtration glomérulaire (TFG). En contrôlant l'hypercalcémie, Pamidronat-Teva améliore le TFG et abaisse les niveaux élevés de créatinine sérique chez la plupart des patients.
Efficacité clinique
Des études cliniques incluant des patients présentant des métastases ostéolytiques lors d'un cancer du sein ou des lésions ostéolytiques lors de myélomes multiples ont montré que le pamidronate prévenait ou retardait certaines complications en relation avec l'os (hypercalcémie, fractures, radiothérapie, chirurgie osseuse) et diminuait les douleurs osseuses. Chez les patientes porteuses d'un cancer du sein, ces effets n'ont pas pu être démontrés clairement sur la base de paramètres déterminants comme le taux de fractures ou la compression médullaire. Utilisé en combinaison avec un traitement anticancéreux standard, le pamidronate a permis de retarder la progression métastatique osseuse. Le traitement par Pamidronat-Teva peut en outre entraîner la stabilisation de la maladie ou la sclérose, visible à l'examen radiographique, de métastases osseuses ostéolytiques réfractaires aux cytotoxiques et à l'hormonothérapie.

Pharmacocinétique

Le pamidronate présente une forte affinité pour les tissus calcifiés et son élimination complète de l'organisme n'a pas été observée dans le temps imparti aux études expérimentales. Les tissus calcifiés sont donc considérés comme étant le site «d'élimination apparente».
Absorption
Le pamidronate disodique est administré en perfusion intraveineuse. L'absorption est, par définition, complète lorsque la perfusion est terminée.
Distribution
Les concentrations plasmatiques de pamidronate augmentent rapidement dès le début de la perfusion et chutent rapidement à l'arrêt de celle-ci. La demi-vie plasmatique apparente est d'environ 0,8 h. Ainsi, l'état stationnaire (steady state) apparent est atteint après une perfusion de plus de 2 à 3 heures environ. Des pics plasmatiques d'environ 10 nmol/ml de pamidronate sont obtenus après perfusion i.v. de 60 mg en une heure.
Le pourcentage de la dose retenu dans l'organisme après l'administration de chaque dose de pamidronate disodique est similaire chez l'animal et chez l'homme. L'accumulation de pamidronate dans l'os n'est donc pas limitée par sa capacité de liaison osseuse et dépend uniquement de la dose totale cumulée administrée. Le pourcentage de pamidronate circulant lié aux protéines plasmatiques est relativement faible (environ 54%); il augmente lorsque les concentrations de calcium atteignent des niveaux pathologiquement élevés.
Élimination
Le pamidronate ne semble pas être éliminé par biotransformation, mais il est presque exclusivement éliminé par voie rénale. Après une perfusion intraveineuse, environ 20–55% de la dose se retrouvent sous forme de pamidronate inchangé dans les urines au bout de 72 h, la fraction restante de la dose étant retenue dans l'organisme dans le temps imparti aux études expérimentales. Le pourcentage de la dose retenu dans l'organisme ne dépend ni de la dose (entre 15 et 180 mg) ni de la vitesse de perfusion (entre 1,25 et 60 mg/h). L'élimination urinaire du pamidronate est biphasique avec des demi-vies apparentes d'environ 1,6 et 27 h. La clairance rénale apparente est d'environ 54 ml/min. Il existe une certaine corrélation entre la clairance rénale du pamidronate et la clairance de la créatinine.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance hépatique et la clairance métabolique du pamidronate sont peu significatives. De ce fait, il y a peu de risques d'interactions médicamenteuses dues au métabolisme ou à la liaison protéique (cf. plus haut).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients mâles porteurs de métastases osseuses et ayant une fonction hépatique normale (n= 6) ou une insuffisance légère à modérée (n= 9). Chaque patient a reçu une dose de 90 mg de pamidronate sous forme de perfusion en 4 h. Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique, l'AUC ainsi que la Cmax étaient en moyenne plus élevées (39,7%, resp. 28,6%). Cependant, le pamidronate a été éliminé rapidement, la substance active n'étant plus décelable dans le sang 12–36 h après la perfusion.
Comme Pamidronat-Teva est administré une fois par mois, une accumulation est peu probable.
Insuffisance rénale
Lors d'une étude pharmacocinétique menée auprès de patients cancéreux, l'AUC du pamidronate plasmatique n'était pas différente entre les patients avec fonction rénale normale et ceux avec insuffisance rénale faible à modérée. Chez les patients avec troubles graves de la fonction rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), l'AUC du pamidronate était environ 3 fois supérieure à celle mesurée chez les patients dont la fonction rénale était normale (clairance de la créatinine >90 ml/min).
Patients âgés (≥65 ans)
La pharmacocinétique du pamidronate n'a pas été spécifiquement évaluée chez les personnes âgées.

Données précliniques

D'après des études conventionnelles sur la génotoxicité, le potentiel cancérogène et les effets sur la fertilité, les données précliniques ne laissent pas percevoir de danger particulier pour l'être humain.
La toxicité du pamidronate est caractérisée par un effet direct (cytotoxique) sur les organes présentant une vascularisation importante, en particulier les reins suite à une administration i.v.
À des doses orales pouvant atteindre 150 mg/kg/jour, le pamidronate n'a pas eu d'effets indésirables sur la capacité reproductive des rats mâles et femelles, bien qu'on ait observé un allongement et un déroulement anormal de l'accouchement. Des études ont montré que l'administration en bolus i.v. de pamidronate à des rates et des lapines provoque des effets maternotoxiques et embryo-foetotoxiques si elle est effectuée durant l'organogenèse à une dose 0,6 à 8,3 fois supérieure à la dose i.v. unique maximale recommandée chez l'être humain.
Il a été démontré que le pamidronate peut traverser la barrière placentaire chez la rate et que l'administration orale et intraveineuse provoque des effets importants sur la mère et non tératogènes sur l'embryon/le foetus chez la rate et la lapine, par exemple un allongement de l'accouchement qui entraîne une dystocie ou des anomalies squelettiques chez le fœtus. Les effets indésirables maternels pourraient avoir été provoqués par une hypocalcémie induite par le médicament. Des effets tératogènes directs n'ont pas été observés.
Les bisphosphonates sont incorporés à la matrice osseuse, d'où ils sont libérés lentement pendant des semaines, voire des années.
L'importance de l'absorption des bisphosphonates dans l'os adulte, et par conséquent la quantité disponible pour une libération consécutive dans la circulation systémique, est en lien direct avec la dose totale et la durée d'administration d'un traitement par des bisphosphonates. Les données concernant un risque pour le foetus chez l'être humain sont très limitées. En revanche, des résultats d'études chez l'animal montrent que les bisphosphonates sont la cause de lésions foetales et que leur absorption dans les os foetaux est plus importante que dans l'os maternel.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité avec le pamidronate n'a été mise en évidence ni dans les études utilisant les flacons en verre ni dans celles utilisant les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle et en polyéthylène (pré-remplies avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%).
Afin d'éviter d'éventuelles incompatibilités, le concentré de Pamidronat-Teva sera dilué uniquement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.
Le concentré de Pamidronat-Teva ne doit pas être mélangée à des solutions contenant du calcium ou d'autres cations divalents, comme p.ex. une solution de Ringer.
Remarques concernant le stockage
Conserver Pamidronat-Teva à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage original.
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Conserver les médicaments hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Le pH de Pamidronat-Teva se situe entre 7,0 et 8,0. Le concentré doit être dilué avant l'emploi dans un soluté de perfusion exempt de calcium (0,9% de chlorure de sodium ou 5% de glucose).
Les solutions diluées avec du chlorure de sodium 0,9% ou du glucose 5% sont physiquement et chimiquement stables à température ambiante pendant 7 jours (NaCl 0,9%) et 96 heures (glucose 5%) respectivement. La solution diluée n'est pas conservée. Pour des raisons de contamination microbiologique, la solution une fois diluée doit être utilisée immédiatement.
En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité du personnel soignant. La solution est destinée à l'usage unique. Jeter les restes de solution après l'utilisation.

Numéro d’autorisation

58855 (Swissmedic).

Présentation

Pamidronat-Teva 5 ml (15 mg): emballage de 1 flacon (B)
Pamidronat-Teva 10 ml (30 mg): emballage de 1 flacon (B)
Pamidronat-Teva 20 ml (60 mg): emballage de 1 flacon (B)
Pamidronat-Teva 30 ml (90 mg): emballage de 1 flacon (B)

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Septembre 2015.
Interne Versionsnummer: 4.2